© Borgis - Nowa Medycyna 2/2009, s. 104-108
*Maria Kozioł-Montewka
Powikłania pogrypowe – immunologiczne zaburzenia i predyspozycje do wtórnych infekcji bakteryjnych. Addytywne efekty szczepionek
The post influenza complications – immunological disturbances and predisposition to the development of secondary bacterial infections. The additive effect of the vaccines
Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Kierownik Katedry i Zakładu: prof. dr hab. n. med. Maria Kozioł-Montewka
Streszczenie
The post-influenza complications may lead to the extension of the illness period, intensification of clinical symptoms, and additional hospitalization episodes; sometimes they can even be the cause of death. The range of the post-influenza complications is very wide. It includes both virus co-infections with pneumonia and bronchitis bacterial inflammation and also bacterial secondary infections. The symptoms are such as bacterial pneumonia caused by Straphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae.As the complications with the children bronchiolitis, otitis media are observed– which can cause total hearing loss. As the post-influenza complications one can notice the asthma aggravation but the special attention is paid to heavy complications with children such encephalopathy. The subject of the present review is presentation of the most frequently encountered complications, bacterial etiologic agents of secondary infections, patient risk groups, and the predisposing factors as well as the elucidation of the major mechanisms contributing to the predisposing action of viral infections to the development of severe secondary bacterial infections. Another aspect of the presented article is determination of the prophylactic approaches and evaluation of their efficiency in proportion to the post-influenza complications. The additive effect of the two vaccines in the elderly and high-risk people has been described.
Wstęp
Powikłania pogrypowe prowadzą do wydłużenia okresu choroby, nasilenia objawów klinicznych, dodatkowych hospitalizacji, a nierzadko też są przyczyną zgonu. Zakres powikłań pogrypowych jest bardzo szeroki. Obejmuje zarówno towarzyszące grypie ko-infekcje wirusowe w postaci wirusowych zapaleń płuc i oskrzeli, jak i bakteryjne infekcje wtórne, objawiające się jako zapalenie płuc wywołane przez Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus i Haemophilus influenzae. Powikłania w postaci bakteryjnych zapaleń płuc rozważane są w aspekcie mechanizmów synergistycznego działania miedzy wirusami grypy a Streptococcus pneumoniae, modulacji mechanizmów immunologicznych oraz addytywnych efektów szczepień przeciw grypie i Streptococcus pneumoniae.
Grypa może występować jako pojedyncze zachorowanie w danej populacji lub w postaci epidemii, a nawet pandemii obejmującej kontynenty. Nasilenie objawów klinicznych jest zróżnicowane: od typowego obrazu – gorączka powyżej 38°C, ból mięśni i/lub głowy, kaszel – który kończy się wyzdrowieniem, do postaci przebiegających bardzo ciężko, z powikłaniami, a nierzadko prowadzących do śmierci.
W Polsce w okresie od 1959 do 2003 roku największą liczbę zgonów zanotowano w latach 1969-1971 oraz w 1975 i wynosiła ona odpowiednio: 1316 – w 1969 roku oraz 5940 – w 1975 roku. W 2003 roku zarejestrowano1 216 295 przypadków zachorowań, hospitalizowano3 128 osób a liczba zgonów wyniosła 141 (1). Uważa się, że zakażenie wirusem podtypu H3N2 jest związane z wyższą śmiertelnością i częstszą hospitalizacją, w porównaniu do zakażeń podtypem H1N1 lub wirusem grypy typu B (2). Wirulencja, a tym samym ciężkość choroby wywołanej podtypami zakażającymi między falami epidemii, jest niższa w stosunku do powodujących epidemie. Częstość i ciężkość powikłań pogrypowych w okresach między epidemiami jest również niższa.
W genomie wirusów wywołujących epidemie grypy dochodzi do punktowych mutacji (typu drift), prowadzących do zmiany sekwencji niektórych aminokwasów, co zwiększa zachorowalność populacji. Niemniej jednak, wirus może być rozpoznawany przez układ odpornościowy osób, które w ostatnim czasie przechodziły zakażenie spowodowane wirusem grypy podobnym do krążącego, powodując w ten sposób odporność. Znaczne zmiany w genomie określone jako shift, prowadzące do uzyskania nowej hemaglutyniny, przyczyniają się do powstania wirusów o wysokim stopniu wirulencji. Z kolei duże zdolności rozprzestrzeniania się powodują globalny zasięg pandemii. Uważa się, że wysoki wskaźnik śmiertelności podczas pandemii jest między innymi wywołany predysponującym działaniem infekcji wirusowych do szczególnie ciężkich infekcji bakteryjnych.
Powikłania pogrypowe
Zakres powikłań pogrypowych jest bardzo szeroki. Obejmuje zarówno towarzyszące grypie ko-infekcje wirusowe w postaci wirusowych zapaleń płuc i oskrzeli, jak i bakteryjne infekcje wtórne, objawiające się jako bakteryjne zapalenie płuc wywołane przez Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, i Haemophilus influenzae (3). U dzieci, jako powikłania, występują często zapalenia oskrzelików, zapalenie ucha środkowego – mogące prowadzić do częściowej lub całkowitej utraty słuchu. Wirusowe infekcje górnych dróg oddechowych, prowadzące do ostrego zapalenia ucha środkowego, inicjują kaskadę zjawisk poprzez uwalnianie mediatorów zapalnych w nosogardzieli, wzrost kolonizacji bakterii i adhezji do komórek nabłonka oraz supresyjne działanie na immunologiczne mechanizmy obronne gospodarza (4).
Jako powikłania pogrypowe obserwuje się również zaostrzenia astmy lub zakażenia meningokokowe (5). Szczególną uwagę zwraca się na ciężkie powikłania pogrypowe u dzieci w postaci encefalopatii (2, 6). Pozostają one w związku ze wzmożoną odpowiedzią immunologiczną, co określono poprzez wyższą transkrypcję genów TNF, IL-6, IL-10 (7). Niezależnie od wieku mogą wystąpić zapalenia mięśnia sercowego i osierdzia, drgawki gorączkowe, zespół wstrząsu toksycznego. Pomimo większej skłonności do powikłań pogrypowych podczas ciąży nie stwierdzono charakterystycznego jednolitego typu komplikacji (8). Natomiast w przypadku zakażenia wewnątrzmacicznego istnieje możliwość zwiększonej częstotliwości występowania schizofrenii (9). U dzieci, jak i osób starszych, częstym powikłaniem, poza zapaleniem płuc, jest ostre zapalenie mięśni szkieletowych (10, 11, 12) oraz zapalenie mięśnia sercowego (13).
Zgodnie z zaleceniami Komitetu Doradczego ds. Szczepień (ACIP) WHO wyodrębniono grupy wysokiego ryzyka, szczególnie narażone na wystąpienie powikłań pogrypowych. Są to:
– zarówno zdrowe dzieci w wieku 6-23 miesięcy życia, jak i dzieci starsze z grupy podwyższonego ryzyka;
– dorośli i dzieci chorzy na przewlekłe choroby układu sercowo-naczyniowego lub oddechowego, w tym na astmę (14);
– osoby z obniżoną odpornością, po przeszczepach narządów i leczone lekami immunosupresyjnymi (15);
– osoby starsze w wieku powyżej 65. roku życia stanowią generalnie grupę ryzyka i komplikacji pogrypowych ze względu na współistniejące przewlekłe schorzenia oraz obniżoną odpowiedź immunologiczną;
– pensjonariusze domów spokojnej starości, zakładów opieki zdrowotnej są narażeni na częstsze zachorowanie ze względu na łatwość transmisji zakażenia.
Zapalenia płuc jako najczęstsze powikłania pogrypowe
Dwa typy zapaleń płuc pozostają w związku z infekcją wirusami grypy. Pierwotne wirusowe zapalenie płuc występuje po typowo przebiegającym początku grypy z gwałtownym rozwojem duszności i kaszlu, prowadzącym do zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) z wysoką śmiertelnością (15). Wtórne bakteryjne zapalenie płuc występuje częściej u osób starszych, szczególnie u pacjentów z chorobami dróg oddechowych. Po początkowej fazie klinicznej poprawy następuje pojawienie się objawów infekcji bakteryjnej z radiologicznie stwierdzanym zagęszczeniem tkanki płucnej. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym zapaleń płuc występujących po grypie są następujące bakterie: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus oraz Haemophilus influenzae. Wynik leczenia bywa pomyślny przy podaniu antybiotyków, lecz w dużym stopniu zależy od wrażliwości bakterii na antybiotyki i stanu pacjenta (3, 16).
W uproszczeniu można przedstawić trzy kliniczne scenariusze wynikłe z zakażeń wirusem grypy:
– grypa jako typowo przebiegające schorzenie bez powikłań;
– zapalenie płuc występujące w 1 do 3 dni po ustąpieniu objawów grypy, wywołane zakażeniem Staphylococcus aureus;
– zapalenie płuc występujące po okresie 1 do3 tygodni wywołane przez Streptococcus pneumoniae lub Haemophilus influenzae (17).
U pacjentów z grypą ryzyko śmierci z powodu pneumonii jest ściśle związane z wiekiem i towarzyszącymi schorzeniami przewlekłymi. Śmiertelność z powodu grypy i zapalenia płuc wzrasta po 65. roku życia. Szczepienia ochronne osób starszych powodują obniżenie liczby hospitalizacji z powodu ciężej przebiegającej grypy lub zapalenia płuc około 52% i śmiertelności w 70% (3).
Ostatnio opisywano nasilające się zjawisko wtórnych bakteryjnych zapaleń płuc wywołanych przez Staphylococcus aureus szczepy metycylino-oporne (MRSA), które niejako wypierają zapalenia płuc wywołane przez Streptococcus pneumoniae (2). Szczególne niebezpieczeństwo wiąże się z opisywanymi przypadkami zakażenia młodych osób przez tak zwane szczepy community-acquired metycylino-oporne Staphylococcus aureus (CA-MRSA). Pojedyncze przypadki zakażeń tymi gronkowcami w następstwie grypy lub zakażenia wirusami RSV miały szczególnie ciężki przebieg nekrotyzującej pneumonii lub kończyły się śmiercią (18, 19, 20). Szczepy CA-MRSA charakteryzuje zdolność syntezy leukocydyny Panton-Valentine (PVL). PVL strukturalnie jest podobna do γ hemolizyny, łącząc dwie jednostki F i S, co powoduje, że posiada działanie leukotoksyczne i dermonekrotyczne.
Mechanizmy zakażeń wirusowych powodujące predyspozycje do zakażeń bakteryjnych
Ciężki przebieg wtórnych bakteriemii, występujących krótko po grypie, jest wynikiem kompleksowych interakcji między wirusami, bakteriami i gospodarzem. Podczas powiązanej wirusowo/bakteryjnej infekcji ciężkość objawów może być wynikiem z jednej strony ułatwionej przez wcześniejszą infekcję wirusową adherencji i kolonizacji bakterii na nabłonku dróg oddechowych, a z drugiej strony wirulencja wirusa grypy może być podwyższona przez bakteryjne proteazy (21).
Za pomocą modeli zwierzęcych dokonano prób wyjaśnienia mechanizmów wirusowo/bakteryjnych wpływających na charakter zakażenia, jak i bakteryjną infiltrację z uwzględnieniem odczynu zapalnego (22). Wykazano, że wcześniejsze infekcje wirusowe podwyższają wrażliwość na składniki bakteryjne. Podane myszom w odpowiednio niskich dawkach, oddzielnie, wirusy grypy i enterotoksyna gronkowcowa nie wywołują efektu letalnego. Uzyskano natomiast 100% śmiertelność, jeżeli enterotoksynę gronkowcową podano podczas szczytu zakażenia wirusami grypy. Podobny efekt uzyskano, gdy podano nietoksyczną dawkę LPS, którą myszy tolerowały bezobjawowo. Ta sama dawka LPS podana podczas nieletalnej infekcji wirusem limfocytarnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i splotów naczyniowych (LCMV) wywoływała efekt letalny (23).
Podobny letalny synergizm wykazano również w zakażeniach oddechowych, gdy w szczycie zakażenia nieletalną dawką wirusa grypy podano również nieletalne dawki bakterii Streptococcus pneumoniae (24), Bacillus thuringiensis lub Streptococcus pyogenes. Śmiertelność wynosiła 90-100%, a w przypadku podania Neisseria meningitidis uzyskano 50% śmiertelności. Jedną z przyczyn letalnego synergizmu była wyższa infiltracja bakteryjna do płuc oraz do krwi u myszy zakażonych wcześniej wirusami, w przeciwieństwie do myszy natywnych, gdzie układ immunologiczny był w stanie usunąć bakterie z płuc oraz krwiobiegu.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Kuszewski K., Brydak L.B., Macha-a M. i wsp.: Grypa w 2003 roku. Przegl. Epidemiol. 2005; 59: 223-228. 2. Podewils L.J., Liedtke L.A., McDonald L.C. i wsp.: A national survey of severe influenza-associated complications among children and adults, 2003-2004. Clin. Infect. Dis. 2005; 40: 1693-1696. 3. Sethi S.: Bacterial pneumonia. Managing a deadly complication of influenza in older adults with comorbid disease. Geriatrics 2002; 57 (3): 56-61. 4. Heikkinen T., Chonmaitree T.: Increasing importance of viruses in acute otitis media. Ann. Med. 2000; 32 (3): 157-163. 5. Read R.C., Goodwin L., Parsons M.A. i wsp.: Coinfection with inflenza B wirus does not affect association of Neisseria meningitidis with human nasopharyngeal mucosa in organ culture. Infect. Immun. 1999; 67 (6): 3082-3086. 6. Okabe N., Yamashita K., Taniguchi K. i wsp.: Influenza surveillance system of Japan and acute encephalitis and encephalopathy in the influenza season. Pediatr. Int. 2000; 42 (2): 187-191. 7. Kawada J., Kimura H., Ito Y. i wsp.: Systemic cytokine responses in patients with influenza-associated encephalopathy. J. Infect. Dis. 2003; 188 (5): 690-698. 8. Irving W.L., James D.K., Stephenson T. i wsp.: Influenza virus infection in the second and third trimesters of pregnancy: a clinical and seroepidemiological study. BJOG: Int. J. Obstet. Gynaecol. 2000; 107 (10): 1282-1289. 9. Wright P., Takei N., Rifkin L. i wsp.: Maternal influenza, obstetric complications, and schizophrenia. Am. J. Psychiatry 1995; 152 (12): 1714-1720. 10. Yoshino M., Suzuki S., Adachi K. i wsp.: High incidence of acute myositis with type A influenza virus infection in the elderly. Intern. Med. 2000; 39 (5): 431-432. 11. Agyeman P., Duppenthaler A., Heininger U. i wsp.: Influenza-associated myositis in children. Infection 2004; 32 (4): 199-203. 12. Greaves K., Oxford J.S., Price Ch.P. i wsp.: The prevalence of myocarditis and skeletal muscle injury during acute viral infection in adults: measurement of cardiac troponins I and T in 152 patients with acute influenza infection. Arch. of Intern. Med. 2003; 163 (2): 165-168. 13. Nolte K.B., Alakija P., Oty G. i wsp.: Influenza A virus infection complicated by fatal myocarditis. Am. J. Forensic Med. Pathol. 2000; 21 (4): 375-379. 14. Irwin D.E., Weatherby L.B., Huang W.Y. i wsp.: Impact of patient characteristics on the risk of influenza/ILI-related complications. BMC Health Serv. Res. 2001; 1 (1): 8. 15. Machado C.M.: Influenza infections after hematopoietic stem cell transplantation. Clin. Infect. Dis. 2005; 41: 273-274. 16. Zeller V., Bricaire F.: Influenza pneumonia. Rev. Prat. 2003; 53 (13): 1442-1445. 17. Mohan S.S., Nair V., Cunha B.A.: Post-viral influenza Streptococcus pneumoniae in an intravenous drug abuser. Heart Lung 2005; 34 (3): 222-226. 18. van der Flier M., van Diujk N.B., Fluit A.C. i wsp.: Fatal pneumonia in an adolescent due to community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus positive for Panton-Valentine-leukocidin. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2003; 147 (22): 1076-1079. 19. Gonzalez B.E., Hulten K.G., Dishop M.K. i wsp.: Pulmonary manifestations in children with invasive community-acquired Staphylococcus aureus infection. Clin. Infect. Dis. 2005; 41: 583-590. 20. Morgan M.: Staphylococcus aureus, Panton-Valentine-leukocidin, and necrotising pneumonia. BMJ 2005; 331: 793-794. 21. van der Sluijs K.F., van Elden L.J.R., Nijhuis M. i wsp.: IL-10 is an important mediator of the enhanced susceptibility to pneumococcal pneumonia after influenza infection. J. Immunol. 2004; 172: 7603-7609. 22. Beadling C., Slifka M.K.: How do viral infections predispose patients to bacterial infections? Curr. Opin. Infect. Dis. 2004; 17: 185-191. 23. Nguyen K.B., Biron C.A.: Synergism for cytokine-mediated disease during concurrent endotoxin and viralchallenges: roles for NK and T cell IFN-g production. J. Immunol. 1999; 162: 5238-5246. 24. McCullers J., Webster R.: A mouse model of dual infection with influenza virus and Streptococcus pnemoniae. In: Osterhaus A., Cox N., Hampson A., editors. Options for the control of influenza IV. Amsterdam: Elsevier Science 2001: 601-607. 25. Peltola V.T., McCullers J.A.: Respiratory viruses predisposing to bacterial infections: role of neuraminidase. Pediatr. Infect. Dis. J. 2004; 23 (1 Suppl): S87-97. 26. Peltola V.T., Murti K.G., McCullers J.A.: Influenza virus neuraminidase contributes to secondary bacterial pneumonia. J. Infect. Dis. 2005; 192: 249-257. 27. Christenson B, Pauksen K, Sylvan SP. Effect of influenza and pneumococcal vaccines in elderly persons in years of low influenza activity. Virol J. 2008; 5:52-57. 28. Furumoto A, Ohkusa Y, Chen M, Kawakami K, Masaki H, Sueyasu Y, Iwanaga T, Aizawa H, Nagatake T, Oishi K.Additive effect of pneumococcal vaccine and influenza vaccine on acute exacerbation in patients with chronic lung disease. Vaccine. 2008;26:4284-9. 29. Jansen AG, Sanders EA, Hoes AW, van Loon AM, Hak E Effects of influenza plus pneumococcal conjugate vaccination versus influenza vaccination alone in preventing respiratory tract infections in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pediatr. 2008;153:764-70. 30. Owens MD, Beckles GL, Ho KK, Gorrell P, Brady J, Kaftarian JS. Women with diagnosed diabetes across the life stages: underuse of recommended preventive care services. J Womens Health (Larchmt). 2008; 17:1415-23. 31. Gupta RK, George R, Nguyen-Van-Tam JS.Bacterial pneumonia and pandemic influenza planning. Emerg Infect Dis. 2008; 14:1187-92.J Pediatr. 2008 Dec;153(6):764-70. 32. McCullers J.A., Rehg J.E.: Lethal synergism between influenza virus and Streptococcus pneumoniae: characterization of a mouse model and the role of platelet-activating factor receptor. J. Infect. Dis. 2002; 186 (3): 341-350. 33. Centers for Disease Control and Prevention. Update: influenza-associated deaths reported among children aged <18 years-United States, 2003-04 influenza season. MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep. 2004; 52: 1254-1255. 34. McCullers J.A.: Effect of antiviral treatment on the outcome of secondary bacterial pneumonia after influenza. J Infect. Dis. 2004; 190 (3): 519-526. 35. Abramson J.S., Lyles D.S., Heller K.A. i wsp.: Depression of monocyte and polymorphonuclear leukocyte oxidative metabolism and bactericidal capacity by influenza. Infect. Immun. 1982; 35: 350. 36. Julkunen I., Melen K., Nyqvist M. i wsp.: Inflammatory responses in influenza A virus infection. Vaccine 2000; 19 (Suppl. 1): S32-7. 37. Budowa i rola receptorów Toll-like. 38. Haynes L.M., Moore D.D., Kurt-Jones E.A. i wsp.: Involvement of Toll-like receptor 4 in innate immunity to Respiratory Syncytial Virus. J. Virol. 2001; 75 (22): 10730-10737. 39. Jackson D.C., Lau Y.F., Le T. i wsp.: A totally synthetic vaccine of generic structure that targets Toll-like receptor 2 on dendritic cells and promotes antibody or cytotoxic T cell responses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004; 101 (43): 15440-15445. 40. Kochan P.: Zalecany sk-ad szczepionki przeciwko wirusowi grypy na sezon 2005-2006. Zakażenia 2005; 4: 89-92. 41. Heikkinen T., Silvennoinen H., Peltola V. i wsp.: Burden of influenza in children in the community. J. Infect. Dis. 2004; 190 (8): 1369-1373. 42. Sugaya N., Takeuchi Y.: Mass vaccination of schoolchildren against influenza and its impact on the influenza-associated mortality rate among children in Japan. Clin. Infect. Dis. 2005; 41: 939-947. 43. Pichichero M.E., Green J.L., Francis A.B. i wsp.: Outcomes after judicious antibiotic use for respiratory tract infections seen in a private pediatric practice. Pediatrics 2000; 105 (4 Pt 1): 753-759.
