© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3/2000, s. 29-34
Bogdan Marek¹, Dariusz Kajdaniuk¹, Halina Borgiel-Marek², Beata Kos-Kudła¹, Zofia Ostrowska³, Elżbieta Świętochowska³, Barbara Buntner¹, Lucyna Siemińska¹, Piotr Rzytki¹, Helena Łangowska-Adamczyk²
Niedobór hormonu wzrostu u dorosłych
Growth hormone deficiency in adults
¹ Zakład Patofizjologii i Endokrynologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu
Kierownik Zakładu: dr hab. n. med. Beata Kos-Kudła
² Katedra i Klinika Chirurgii Szczękowo-Twarzowej Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Helena Łangowska-Adamczyk
³ Zakład Biochemii Klinicznej Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu
Kurator: prof. dr hab. n. med. Barbara Buntner
Streszczenie
Omówiono rolę hormonu wzrostu (GH) oraz następstwa jego niedoboru u dorosłych (GHD). Przedstawiono zasady rozpoznania i leczenia oraz znaczenie hormonalnej terapii substytucyjnej GH u dorosłych.
Summary
The role growth hormone (GH) and clinical consequences of its deficiency in adults (GHD) are discussed. The principles of the diagnosis and treatment of adults with GHD and significance of GH replacement therapy are presented.
Hormon wzrostu (GH) wytwarzany jest w somatotropach – komórkach części gruczołowej przysadki mózgowej w ilości ok. 0,5 mg/dobę. U osób zdrowych wydzielany jest do krwi pulsacyjnie, zgodnie z charakterystycznym rytmem dobowym – największa częstość i amplituda pulsów przypada na godziny nocne (77). Sekrecja GH do krwi znajduje się pod kontrolą neurohormonów podwzgórzowych – somatoliberyny (GH-RH) oraz somatostatyny (STS), jak również zależy od zwrotnego działania hamującego ze strony IGF-I. GH krąży we krwi w kompleksach z białkiem wiążącym, które stanowi odszczepiony proteolitycznie pozakomórkowy fragment wątrobowego receptora dla hormonu wzrostu. Główna rola GH polega na stymulacji wzrostu organizmu. Istotne jest również jego działanie anaboliczne, insulinopodobne – na tkankę mięśniową i tłuszczową. W czynności prowzrostowej GH pośredniczy insulinopodobny czynnik wzrostowy – I (IGF-I). GH może również wpływać mitogennie w sposób bezpośredni m.in. na tymocyty, komórki ściany tętnic, linię erytrocytarną komórek szpiku kostnego. Oddziałuje też na metabolizm glukozy – zarówno w sposób insulinopodobny, jak i diabetogennie w zależności od miejsca i czasu działania.
Niedobór hormonu wzrostu (GHD – growth hormone deficiency) w postaci izolowanej lub skojarzony z wielohormonalną niedoczynnością przysadki, jak również jego następstwa w postaci zahamowania wzrostu i dojrzewania kośćca znane są od dawna u dzieci. Bardzo długo panował pogląd, że niedobór tego hormonu pojawiający się dopiero w wieku dorosłym nie odgrywa istotnej roli w regulacji procesów metabolicznych.
W ostatnich latach uzyskano jednak wiele dowodów na to, że u dorosłych z niedoborem GH obserwuje się gorszy stan zdrowia. Retrospektywne badania Rosena i wsp. (82, 88) oraz Bulowa i wsp. (18) wykazały zarówno u kobiet jak i mężczyzn z niedoborem GH krótszy okres przeżycia w stosunku do pozostałej populacji ze względu na większą częstość występowania chorób układu sercowo – naczyniowego u tych chorych.
Zespół ekspertów obradujący w kwietniu 1997 roku na międzynarodowej konferencji w Port Stephens (Australia) zdefiniował zagrożenia związane z GHD u dorosłych oraz określił metody skutecznego leczenia tego niedoboru (25).
Rozpoznanie GHD u dorosłych opiera się na stwierdzeniu większości z charakterystycznych objawów klinicznych. Musi być również potwierdzone zmniejszonym wydzielaniem GH (poniżej 3 ug/l) w teście hipoglikemii poinsulinowej lub innych testach diagnostycznych (m.in. z Argininą, GHRH, L – dopa, Heksareliną, GHRH + Argininą, GHRH + Pyridostigminą) po uprzednim wyrównaniu ewentualnych niedoborów kortyzolu, tyroksyny oraz hormonów gonadowych. U chorych z wielohormonalną niedoczynnością przysadki należy wykonać jeden test, zaś w przypadku izolowanego niedoboru GH – zaleca się wykonanie dwóch testów. Niedobór GH rozpoznany w dzieciństwie wymaga potwierdzenia przy wejściu w wiek dorosły.
Dodatkowym potwierdzeniem jest stwierdzenie obniżonego stężenia IGF-I w osoczu (po wykluczeniu stanów niedożywienia, chorób wątroby, niewyrównanej cukrzycy i niedoczynności tarczycy) oraz obecność zmian w układzie podwzgórzowo-przysadkowym w badaniu przy użyciu magnetycznego rezonansu jądrowego (MRI). Do oznaczeń GH zaleca się stosowanie swoistych metod IRMA, skalibrowanych wobec IRP pochodzenia przysadkowego 80/505 (4, 48, 100, 104).
Chorych z GHD, u których stwierdza się niedobór tego hormonu w wieku dorosłym można podzielić na kilka grup:
– Pacjenci z rozpoznaną chorobą przysadki mózgowej, guzem przysadki lub okolicy okołoprzysadkowej; ponad 90% osób z GHD w wieku dorosłym wywodzi się z grup chorych z guzem przysadki, po operacyjnym leczeniu guza przysadki, po urazach mózgowych lub po radioterapii ok. przysadki (82, 98). Wśród innych przyczyn wymienia się poporodowy udar przysadki, gruźlicę, sarkoidozę, histiocytozę X oraz przyczyny autoimmunologiczne (81).
– Pacjenci z nieprawidłowymi stężeniami różnych hormonów przysadkowych. Sonksen i wsp. (99) stwierdzili izolowany niedobór GH jedynie u ok. 33% badanych przez siebie chorych, natomiast u pozostałych niedobór ten dotyczył przynajmniej dwóch lub więcej hormonów przysadkowych.
– Pacjenci z rozpoznaniem i włączonym leczeniem GHD już w dzieciństwie; diagnoza postawiona we wczesnych latach życia nie jest wystarczająca do rozpoznania GHD w wieku dorosłym, jednak prawdopodobieństwo utrzymania się tego niedoboru po uzyskaniu dojrzałości jest bardzo wysokie (15).
Objawy niedoboru GH u dorosłych
Wg Cueno i wsp. (31) oraz innych autorów (24) do najistotniejszych objawów subiektywnych u chorych z GHD należą:
Zmniejszenie poczucia dobrostanu psychicznego przez:
– obniżenie energii i witalności,
– obniżenie poczucia stanu zdrowia,
– zaburzenia samokontroli,
– zaburzenia reakcji emocjonalnych,
– stany depresji psychicznej,
– poczucie lęku,
– izolacja od otoczenia,
Zwiększenie otyłości brzusznej,
Zmniejszenie zdolności do wysiłków fizycznych i odporności psychicznej,
Zmniejszenie grubości i wysuszenie skóry.
Do najistotniejszych objawów przedmiotowych zaś należą:
– otyłość trzewna (wzrost wymiaru pas-biodro),
– scieńczenie i wysuszenie skóry (przeświecanie naczyń powierzchownych),
– zaburzenie prawidłowego składu ciała (zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej przy jednoczesnym obniżeniu masy tkanki beztłuszczowej i wody pozakomórkowej),
– nasilenie obecności czynników ryzyka choroby wieńcowej (hiperlipidemia, zaburzenia fibrynolizy),
– obniżenie gęstości mineralnej kości,
– zaburzenia funkcji nerek,
– zwiększenie oporności insulinowej,
– zmniejszenie wydolności wysiłkowej,
– zaburzenia natury psychologicznej,
Niedobór GH a skład ciała
GH w sposób istotny wpływa na budowę, proporcje i skład tkanek organizmu. U osób dorosłych wykazujących niedobór tego hormonu zwraca się uwagę przede wszystkim na zwiększoną masę tkanki tłuszczowej (głównie tłuszczu trzewnego) oraz zmniejszenie tzw. beztłuszczowej masy ciała (fat – free mass – FFM) (85). Zmiany w składzie ciała mogą zatem prowadzić do obniżenia wydolności wysiłkowej, pogorszenia samopoczucia, jak również są istotnym czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia.
Obecnie panuje pogląd, że zastępcza terapia GH prowadzi do korzystnych zmian w zakresie składu ciała. Najczęściej opisywane jej rezultaty to obniżenie masy tkanki tłuszczowej, szczególnie tłuszczu trzewnego, zwiększenie się beztłuszczowej masy ciała oraz całkowitej ilości wody w ustroju (total body water – TBW), bardziej proporcjonalny rozkład tłuszczu w organizmie (ubytek tłuszczu w ok. brzucha) (8, 33, 58, 109). M.in. badania Mardha i wsp. (67) wykazały zwiększenie FFM oraz obniżenie masy tkanki tłuszczowej średnio o kilka kilogramów po 12-miesięcznej terapii GH. Długoterminowa analiza następstw podawania GH wykazuje, że zmiany w zakresie tkanki tłuszczowej oraz FFM pojawiają się w czasie pierwszych 6 miesięcy terapii zastępczej i utrzymują się w czasie dalszego leczenia (7, 33, 58, 62). Niektórzy autorzy zauważyli niewielki wzrost masy tkanki tłuszczowej po dłuższym okresie stosowania hormonu wzrostu w stosunku do okresu pierwszych 6 miesięcy, jednak jej całkowita masa była nadal istotnie niższa po 2 i 3 latach leczenia w stosunku do wartości wyjściowych (58, 62). Na ogół w trakcie substytucji GH średnia masa ciała nie odbiegała w sposób istotny od masy ciała przed leczeniem, ponieważ wzrostowi beztłuszczowej masy ciała towarzyszyło obniżenie masy tkanki tłuszczowej (33, 58). Wydaje się, że zwiększenie FFM w czasie terapii zastępczej GH jest wynikiem zwiększenia objętości wody pozakomórkowej (extracellular water – ECW) oraz zwiększenia całkowitej masy komórkowej, włączając w to masę mięśni. Badania Mollera i wsp. (73) wykazały normalizację objętości wody pozakomórkowej już po miesiącu terapii. Janssen i wsp. (51) mierząc objętość ECW i TBW przy użyciu techniki dilucji i impedancji bioelektrycznej stwierdzili znaczące obniżenie obu tych parametrów u chorych z GHD i istotny ich wzrost po 4 tygodniach terapii GH. Prawidłowe wartości pomiarów utrzymywały się również po roku leczenia.
GH wpływa na skład ciała przede wszystkim dzięki działaniu wzmagającemu lipolizę oraz syntezę białek, istotna wydaje się tu również czynność antynatriuretyczna. Hormon wzrostu wykazuje zarówno bezpośrednie jak i pośrednie – poprzez zwiększenie wrażliwości na inne hormony np. adrenalinę czy testosteron – działanie lipolityczne (36). Większość danych wskazuje, że ta czynność odgrywa decydującą rolę w redukcji tkanki tłuszczowej podczas terapii zastępczej GH. Innym ważnym efektem działania GH jest zwiększenie syntezy białek. Dostępne dane wskazują, że znamienny wzrost całkowitego azotu ustrojowego obserwowany jest już w okresie pierwszych 2 do 6 miesięcy podawania GH (86, 89).
Od dawna wiadomo, że hormon wzrostu powoduje retencję sodu w organizmie (110), jednak mechanizm poprzez który przywracana jest równowaga płynowa ustroju nie jest w pełni poznany. Bierze się pod uwagę zarówno bezpośredni jak i pośredni wpływ GH na nerkową reabsorpcję sodu poprzez układ RAA (13, 51).
Niedobór GH a czynność mięśni i wydolność wysiłkowa organizmu
U osób z GHD obserwuje się wyraźne zmniejszenie zdolności do wykonywania wysiłków fizycznych, zmniejszenie maksymalnego poboru tlenu przez mięśnie szkieletowe jak również współistniejące upośledzenie czynności układu krążenia (30, 32, 60). Jedna z teorii zakłada, iż obniżona zdolność do utraty ciepła jest charakterystyczna dla chorych z GHD (wykazują upośledzoną zdolność do pocenia się) również przyczynia się do zmniejszenia ich wydolności wysiłkowej (66, 78).
Większość doniesień wskazuje, iż terapia zastępcza GH prowadzi do zwiększenia zdolności do wykonywania wysiłków fizycznych (29, 61, 109). Istnieją jednak publikacje, w których takiego faktu nie potwierdzono (9, 21). Stwierdzono natomiast bez wątpienia zwiększenie masy mięśni szkieletowych oraz ich siły (8, 60, 95) w następstwie stosowania GH. Terapia ta spowodowała również większe wykorzystanie tlenu przez mięśnie szkieletowe (29). W badaniach obejmujących okres ponad 3 lat Jorgensen i wsp. (62) stwierdzili, że zdolność do wykonania wysiłku fizycznego mięśnia czworogłowego uda uległa normalizacji po ok. 16 miesiącach terapii i pozostawała prawidłowa przez dalsze 22 miesiące. Z kolei w badaniu 2-letnim Johansson i wsp. (59) wykazali wzrost siły zginaczy i prostowników kolana po zastosowaniu terapii zastępczej GH, natomiast siła uchwytu dłoni znacznie obniżona przed rozpoczęciem leczenia nie uległa zmianie. Pomimo rozbieżnych wyników badań duże znaczenie ma fakt, że obiektywna poprawa w wykonywaniu wysiłku fizycznego stwierdzana u części badanych jest na ogół zgodna z opiniami pacjentów poddanych substytucyjnej terapii GH, według których mogą oni podejmować aktywność fizyczną z dużo większą łatwością niż poprzednio (29).
Niedobór GH a układ krążenia
Na podstawie wieloletnich badań określono istotne miejsce GH w utrzymywaniu prawidłowej czynności układu sercowo-naczyniowego. U osób dorosłych z GHD wykazano częstsze oraz w większym nasileniu występowanie czynników ryzyka choroby wieńcowej – głównie zaburzeń w zakresie stężeń we krwi lipidów i lipoprotein oraz obniżenie aktywności fibrynolitycznej osocza. M.in. badania Rosena i wsp. (84), Angelina i wsp. (5) oraz Wolthersa i wsp. (108) wskazują na istotne zwiększenie stężeń we krwi cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu, trójglicerydów oraz apolipoproteiny B i jednoczesne obniżenie stężenia frakcji HDL cholesterolu u osób, u których stwierdzono GHD. Istnieją jednak pojedyncze doniesienia nie potwierdzające obecności ww. zaburzeń w zakresie stężeń lipidów u tych chorych (12). Zwiększenie stężenia cząsteczek frakcji LDL-cholesterolu wynika najprawdopodobniej z obniżonego ich klirensu z krwi obwodowej jak również ze zwiększonej produkcji cząsteczek prekursorowych – frakcji VLDL-cholesterolu (34).
Istnieją doniesienia wskazujące również na istotnie wyższą aktywność inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI) oraz wyższe stężenie fibrynogenu we krwi chorych z GHD w porównaniu do osób zdrowych (52). Wyniki tych badań wskazują na obniżenie aktywności fibrynolitycznej osocza i wzrost ryzyka powstawania zakrzepów wewnątrznaczyniowych, przy czym nie stwierdzono różnicy pomiędzy grupą chorych z izolowanym GH a chorymi z wielohormonalną niedoczynnością przysadki mózgowej.
Wewnątrznaczyniowe badania ultrasonograficzne wykazały, że chorzy z niedoczynnością przysadki, w tym również GHD (zwłaszcza stwierdzanym od dzieciństwa) wykazują obecność znacząco większej zarówno ilości jak i grubości blaszek miażdżycowych w tętnicy udowej i szyjnej wspólnej w stosunku do osób zdrowych (22, 68, 69, 79).
GHD u dorosłych współistnieje często z patologią w zakresie czynności serca, przy czym zaburzenia kardiologiczne są tym wyraźniejsze im wcześniej niedobór GH wystąpił (91, 103). Stwierdzono m.in. zmniejszenie grubości ścian serca (72, 91), pojemności minutowej (3), częstsze występowanie niewydolności krążenia (42) oraz zwiększenie obwodowego oporu naczyniowego (16) w porównaniu do zdrowej populacji. Wzrost obwodowego oporu naczyniowego oraz zmniejszenie rzutu serca mogą być następstwem szeregu czynników, włączając w to upośledzenie wytwarzania tlenku azotu (NO) w śródbłonku naczyń oraz nadmierną aktywność układu współczulnego (16). Badania in vitro prowadzone przez Tsuhakarę i wsp. (102) potwierdzają zależność między wytwarzaniem śródbłonkowego NO a obecnością IGF-I, który jest pośrednikiem działania GH.
Wykazano, że stosowanie terapii zastępczej u chorych z niedoborem GH przynosi istotne korzyści dotyczące zarówno budowy mięśnia sercowego i jego czynności, jak również czynników ryzyka choroby wieńcowej. Liczne badania (3, 21, 28, 35) wskazują na zwiększenie kurczliwości mięśniówki serca, a co za tym idzie poprawę objętości wyrzutowej oraz frakcji wyrzutowej serca, zwiększenie pojemności minutowej oraz późnorozkurczowej objętości lewej komory. Istnieją doniesienia (27, 45) dokumentujące przypadki bardzo wyraźnej poprawy stanu klinicznego chorych ze skrajną niewydolnością krążenia po zastosowaniu terapii zastępczej GH. U chorych tych stwierdzono GHD z początkiem w okresie dzieciństwa i cieżką niewydolność krążenia nie poddającą się klasycznym sposobom leczenia.
Najczęstszym rezultatem zastosowania terapii zastępczej GH była częściowa lub całkowita normalizacja stężenia lipidów i lipoprotein osocza. Szereg doniesień wskazuje na istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji LDL, apolipoproteiny B i kwasu mewalonowego oraz zwiększenie stężenia frakcji HDL i apolipoproteiny E w okresie od 6 tygodni do 6 miesięcy od rozpoczęcia kuracji (2, 33, 41, 90).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Almqvist O. et al.: Psychoneuroendocrinology, 1986, 11, 347.
2. Al.-Shoumer K.A.S. et al.: Clin Endocrinol., 1998, 48, 795.
3. Amato G. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, 77, 1671.
4. Andersen M. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 3513.
5. Angelin B., Rudling M.: Curr. Opin. Lipid, 1994, 5, 160.
6. Attanasio A.F. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 82.
7. Baum H.B.A. et al.: Ann. Intern. Med., 1996, 125, 883.
8. Bengtsson B.A. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, 76, 309.
9. Beshyah S.A. et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1994, 40, 383.
10. Beshyah S.A. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, 356.
11. de Boer H. et al.: J. Bone Miner. Res., 1994, 9, 1319.
12. de Boer H. et al.: Metabolism, 1994, 43, 199.
13. de Boer H. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, 2069.
14. de Boer H. et al.: Horm. Res., 1997, 48 (Suppl. 5), 21.
15. de Boer H., van der Veen E.A.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 2032.
16. Boger R.H. et al.: J. Clin. Invest., 1996, 98, 2706.
17. Bravenboer N. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 1818.
18. Bulow B. et al.: Clin. Endocrinol (Oxf), 1997, 82, 1818.
19. Burman P. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, 3585.
20. Burman P. et al.: Clin. Endocrinol., 1996, 44, 319.
21. Caidahl K., Eden S., Bengtsson B.A.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1994, 40, 393. 22.Capaldo B. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 1378.
23. Carrascosa A. et al.:Paediatric osteology. New developments in diagnostics and therapy. 1996, Amsterdam, Elsevier, 93.
24. Carroll P.V. et al.: J. Clin. Endocrinol. Matab., 1998, 83, 382.
25. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency: summary statement of the growth hormone research society workshop on adult growth hormone deficiency.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 2, 379.
26. Cranston I. Et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 4 (Suppl. B), 99.
27. Cuneo R.C. et al.: Lancet, 1989, I, 838.
28. Cuneo R.C. et al.:Clin.Sci., 1991, 81, 587.
29. Cuneo R.C. et al.: J. Appl. Physiol., 1991, 70, 695.
30. Cuneo R.C. et al.: J.Appl. Physiol., 1991, 70, 688.
31. Cuneo R.C.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1992, 37, 387.
32. Cuneo R.C. et al.: Horm. Res., 1992, 37, 23.
33. Cuneo R.C. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 107.
34. Cummings M.H.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 2010.
35. Cuocolo A. et al.: Eur. J. Nucl. Med., 1996, 23, 390.
36. Dawidson M.B.: Endocr. Rev., 1987, 8, 115.
37. Dean H.J. et al.: Am. J. Dis. Child, 1985, 139, 1105.
38. Degerblad M. et al.: Acta Endocrinol., 1992, 126, 387.
39. Deijen J.B., van der Veen E.A.: Psychoneuroendocrinology, 1998, 23, 45.
40. Doerga M.E. et al.: Endocrinol. Metab., 1994, 1 (Suppl.), 5.
41. Eden S. et al.: Arterioscler. Thromb., 1993, 13, 296.
42. Fazio S. et al.: Eur. Heart J., 1997, 18, 340.
43. Finkestedt G. et al.: Eur. J. Endocrinol., 1997, 136, 282.
44. Florkowski C.M. et al.: Psychoneuroendocrinology, 1998, 23, 57.
45. Frustaci A. et al.:Am. J. Clin. Pathol., 1992, 97, 503.
46. Hansen T.B. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81, 3352.
47. Hassan H.M.S. et al.: Acta Paediatr, 1996, 85, 899.
48. Hoffman D.M. et al.: Lancet, 1994, 343, 1064.
49. Holmes S.J. et al.: Clin. Endocrinol. Metab., 1994, 78, 669.
50. Janssen Y.J.H. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 129.
51. Janssen Y.J.H. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 197, 82, 3349.
52. Johansson J.O. et al.: Arterioscler. Thromb., 1994, 14, 434.
53. Johansson J.O. et al.: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1995, 15, 2142.
54. Johansson J.O. et al.: Metabolism, 1995, 44, 1126.
55. Johansson J.O. et al.: Neuroendocrinology, 1995, 61, 57.
56. Johansson J.O. et al.: J.Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81, 1575.
57. Johansson J.O. et al.: Thromb. Haemost., 1996, 76, 422.
58. Johansson J.O. et al.: Endocrinol. Metab., 1996, 3 (Suppl. A), 3.
59. Johansson J.O. et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1997, 47, 571.
60. Johansson J.O. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 2877.
61. Jorgensen J.O. et al.: Lancet, 1989, i, 1221.
62 Jorgensen J.O.L. et al.: Eur. J. Endocrinol., 1994, 130, 224.
63. Kaji H. et al.: Endocrinol. Metab., 1997, 4, 163.
64. Lai Z. et al.: Brain Res., 1991, 56, 225.
65. Lopez-Fernandez J. et al.: Endocrinology, 1996, 137, 4384.
66. Main K. et al.: Scan. J. Clin. Lab. Invest., 1991, 51, 475.
67. Mardh D. et al.: Endocrinol Metab., 1994, 1 (Suppl. A), 43.
68. Markussis V. et al.: Lancet 1992, 340, 1188.
69. Markussis V. et al.: Eur. J. Endocrinol., 1997, 136, 157.
70. Mc Gauley G.A.: Acta Pediatr. Scand. (Suppl.), 1989, 356, 70.
71. Mc Grath S., Morris M., Boulox P.M.: Growth Hormone and IGF Research, 1999, 9, 9.
72. Merola B. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, 77, 1658.
73 Moller J. et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1996, 44, 533.
74. Mooser V., Hobbs H.H.: Eur. J. Endocrinol., 1997, 137, 450.
75. Nolte W. et al.: Eur J. Endocrinol., 1997, 137, 459.
76. O?Halloran D.J. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, 76, 1344.
77. Pawlikowski M.: Leczenie hormonami i pochodnymi hormonów, PZWL, 1996.
78. Pedersen S.A. et al.: Lancet, 1989, ii, 689.
79. Pfeifer M., Verhovec R., Zizek B.: Growth Hormone and IGF Research, 1999, 9, 25.
80. Rikken B. et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1995, 43, 205.
81. Romer T.E.: Endokrynologia Kliniczna, Springer PWN, 1998.
82. Rosen T., Bengtsson B.A.: Lancet, 1990, 336, 285.
83. Rosen T. et al.: Acta Endocrinol., 1993, 129, 201.
84. Rosen T. et al.: Acta Endocrinol., 1993, 129, 195.
85. Rosen T. et al.: Clin. Endocrinol., 1993, 38, 63.
86. Rosen T. et al.: Endocrinol. Metab., 1994, 1, 55.
87. Rosen T. et al.: Clin. Endocrinol., 1994, 40, 111.
88. Rosen T. et al.: Eur. J. Endocrinol., 1997, 137, 240.
89. Russel-Jones D.L. et al.: Acta Endocrinol., 1993, 128 (Suppl. 2), 44.
90. Russel-Jones D.L. et al.: Endocrinol. Metab., 1994, 1 (Suppl), 13.
91. Sacca L., Cittadini A., Fazio S.: Endocr. Rev., 1994, 15, 555.
92. Saggese G. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 82, 3077.
93. Sartorio A. et al.: J. Endocrinol. Invest., 1990, 13, 593.
94. Sartorio A. et al.: J. Endocrinol. Invest., 1993, 16, 893.
95. Sartorio A. et al.: Eur. J. Endocrinol., 1995, 132, 37.
96. Schlemmer A. et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1991, 35, 471.
97. Shalet S.M.: Endocrinol. Metab., 1997, 4, 153.
98. Sonksen P.H.: Horm. Res., 1990, 33, (Suppl. 4), 45.
99. Sonksen P.H., Weissberger A.W., Verikiou K.: Diagnosis growth hormone deficiency in adults, New York, Springer-Verlag, 1995.
100. Tekst Konferencji Uzgodnień dotyczącej rozpoznania i leczenia niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych, Szczecin, 1998.
101. Toogood A.A. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 1462.
102. Tsuhakara H. et al.: Kidney Int., 1994, 45, 598.
103. Valcavi R. et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, 659.
104. Valetto M.R. et al.: Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 568.
105. Vandeweghe M. et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1993, 39, 409.
106. Verhelst J. et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf), 1997, 47, 485.
107. Wiren L. et al.: Clin. Endocrinol., 1998, 48, 613.
108. Wolthers T. et al.: Metabolism, 1996, 45, 1016.
109. Whitehead H.M.: Clin. Endocrinol.. (Oxf), 1992, 36, 45.
110. Whitney J.E. et al.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1952, 79, 584.
