Dzięki postępowi, medycyna dokonuje kolejnych odkryć mających na celu obniżenie chorobowości i umieralności niemowląt. W większości krajów już od 20-30 lat najpoważniejszym problemem położnictwa stało się zapobieganie wcześniactwu. Mało skuteczne działania w tym zakresie zwiększyły zapotrzebowanie na intensywną opiekę neonatologiczną. Jak wiadomo ok. 85% chorobowości i umieralności niemowląt wynika z wcześniactwa. Zapobieganie wcześniactwu staje się więc jednym z priorytetowych problemów zdrowia publicznego. Dlatego właśnie warto prześledzić najnowsze osiągnięcia medycyny w tym zakresie.

Zgodnie z danymi epidemiologicznymi w Polsce, w zależności od regionu kraju, odsetek porodów przedwczesnych waha się w granicach 4,5% do 12%, przyjmuje się że średnio odsetek tych porodów wynosi około 10% (29, 35). Również w innych krajach odsetek porodów przedwczesnych jest wysoki i wynosi od 7 do 10%. Ale właśnie w tej grupie porodów zdarza się 85% wszystkich powikłań okołoporodowych i zgonów (53).

Zgodnie z definicją WHO, porodem przedwczesnym nazywamy każdy poród mający miejsce przed 37 tygodniem ciąży (lub w ciąży przed upływem 259 dni od daty ostatniej miesiączki). Znając skalę zjawiska można stwierdzić, że jednym z podstawowych problemów perinatologii i położnictwa ostatnich lat jest postępowanie w zagrażających porodach przedwczesnych. Ze względu na różnorodność przyczyn, „porodów przedwczesnych” nie można uważać za chorobę, są one raczej objawem klinicznym. Przedwczesne wystąpienie czynności porodowej jest prawdopodobnie efektem załamania się mechanizmów utrzymujących mięsień macicy we względnym spoczynku. Na przykład, w doczesnej wybiórczo zmagazynowana jest duża ilość dehydrogenazy 15-hydroksyprostaglandyn. Enzym ten odpowiada za rozkład prekursorów prostaglandyn. Zmniejszenie aktywności dehydrogenazy 15-hydroksyprostaglandyn w doczesnej, w konsekwencji może zmniejszać możliwości rozkładu prekursorów prostaglandyn w błonach płodowych i na tej drodze, umożliwiać prostaglandynie E2 dotarcie do myometrium i zapoczątkowanie czynności skurczowej. Niedobór omawianego enzymu jest prawdopodobnie przyczyną około 15% porodów przedwczesnych klasyfikowanych jako porody przedwczesne o nieustalonej etiologii (4, 29). W przypadkach gdy środowisko wewnątrzmaciczne nabiera cech zagrażających właściwemu rozwojowi płodu – prawdopodobnie na zasadzie mechanizmu zbliżonego do tego jaki opisano powyżej – sygnały idące od jednostki płodowołożyskowej mogą uruchomić kaskadę zdarzeń prowadzących do rozpoczęcia porodu przedwczesnego. Uważa się, że w około 30% porodów przedwczesnych, przyczyną jest zakażenie. U wielu pacjentek z zakażeniem obserwuje się podwyższone stężenie produktów powstających na szlaku działania lipooksygenazy i cyklooksygenazy (6). Podwyższone jest także stężenie cytokin (wśród których są zarówno interleukina-1b, interleukina-6 i TNFa) w płynie owodniowym (51). Mechanizm ochronny zapobiegający wystąpieniu przedwczesnej czynności skurczowej w przebiegu infekcji w pewnej mierze zależy od produkcji inhibitorów cytokin. W płynie owodniowym znaleziono taki inhibitor, jest nim moczowy inhibitor trypsyny (30). Wydaje się, że efektem działania cytokiny jest zaburzenie prawidłowych mechanizmów umożliwiających donoszenie ciąży do terminu porodu. Ostatnio pojawiły się doniesienia, że trombina może mieć silne właściwości uterotoniczne (8) i może być przyczyną wystąpienia porodu przed terminem, przy przedwczesnym odklejeniu się łożyska.

Aby lepiej zrozumieć sytuację jaka ma miejsce w momencie inicjacji czynności skurczowej macicy w porodzie przedwczesnym warto jest przypomnieć kilka istotnych informacji dotyczących mechanizmów fizjologicznych i endokrynologicznych odpowiedzialnych za wystąpienie czynności skurczowej macicy.

Z punktu widzenia fizjologii można przyjąć, że początek porodu prawidłowego (czyli porodu, który występuje w terminie i nie jest wymuszony jakimiś czynnikami patogennymi) następuje raczej w wyniku wyłączenia ciążowego czynnika utrzymującego myometrium w stanie względnej nieaktywności, niż pobudzenia mięśnia macicy przez czynniki stymulujące (33). Dowodem na to może być fakt, że umieszczenie skrawków myometrium (pobranego z mięśnia macicy w ciąży donoszonej) w płynie fizjologicznym wywołuje samoistne skurcze tkanki bez potrzeby dodawania żadnych czynników stymulujących (12, 33). Jednakże in vivo prawdopodobnie oba mechanizmy mogą ze sobą współgrać.

Biorąc pod uwagę stan mięśnia macicy w czasie porodu okres ten można podzielić na cztery wyróżniające się fazy kliniczne (4). W okresie ciąży mięsień macicy znajduje się w stanie spoczynku (Faza 0). Jest to prawdopodobnie skutek działania różnorodnych czynników hamujących, włączając w to progesteron, prostacykliny, relaksynę, tlenek azotu, peptyd parathormonopodobny, substancje wpływające na uwalnianie hormonów kory nadnercza, laktogen łożyskowy, peptyd związany z kalcytoniną, adrenomedulina i działający na naczynia krwionośne peptyd jelitowy. W krótkim okresie poprzedzającym termin porodu, mięsień macicy wchodzi w Fazę I (aktywacji), a potem w Fazę II (stymulacji). Do aktywacji mięśnia macicy dochodzi pod wpływem uterotropin, do których należą także estrogeny. Faza aktywacji charakteryzuje się zwiększoną ilością protein związanych ze skurczem myometrium (włączając w to zwiększenie się ilości myometrialnych receptorów dla prostaglandyn i oksytocyny) aktywizują się kanały jonowe i dochodzi do zwiększenia się objętości substancji pomiędzy przylegającymi komórkami myometrium, co ułatwia synchronizację elektryczną i umożliwia skuteczną koordynację skurczów (11). Kiedy dojdzie już do aktywacji, nieaktywny dotąd mięsień macicy może być stymulowany uterotoninami, takimi jak oksytocyna i prostaglandyny E2 i F2a. Inwolucja mięśnia macicy po porodzie, to III Faza aktywności macicy. W tej fazie oksytocyna jest głównym czynnikiem stymulującym mięsień macicy.

Istnieją dowody pozwalające na to by przypuszczać, że u większości żyworodnych zwierząt moment rozpoczęcia porodu „zależy” od płodu (4, 26). Mechanizm ten został dość dobrze zbadany na modelu krowim i owczym (36, 56). Jest jednak małe „ale”, ludzkie łożysko nie zawiera enzymu 17a-hydroksylazo-17,20-liazy pojawiającego się pod wpływem działania glikokortykoidów, a ten właśnie enzym ma bardzo istotne znaczenie dla indukowania akcji porodowej u omawianych zwierząt. Nie można więc bezpośrednio przenieść mechanizmu indukcji porodu u zwierząt na sytuację jaka występuje przed porodem u ludzi.

Niezależnie od tego, czy moment wystąpienia porodu zależy od płodu czy od jakiegoś czynnika pozapłodowego, to na zakończeniu łuku powodującego rozpoczęcie akcji porodowej jest macica, rozpoczynająca regularną czynność skurczową. Tak jak w przypadku innych mięśni gładkich, skurcze występują dzięki zależnemu od ATP wiązaniu miozyny z aktyną. W przeciwieństwie jednak do mięśniówki naczyń krwionośnych, każda z komórek mięśnia macicy jest unerwiona osobno. Regulacja czynności skurczowej macicy w dużej mierze ma charakter humoralny. Czynnik humoralny wpływa na czynnik wewnętrzny (znajdujący się w komórkach mięśniowych). Możliwe jest także, że oba te czynniki działają niezależnie od siebie. Prawdopodobne jest istnienie kaskady zdarzeń związanych z dojrzewaniem płodu. Dzięki tej kaskadzie, w terminie porodu zniesiony zostaje mechanizm utrzymujący mięsień macicy „w spoczynku” i włączony zostaje czynnik powodujący jego skurcze. W tym modelu wszystkie elementy kaskady są powiązane ze sobą, a wiele z nich leży w obwodzie wzajemnego dodatniego sprzężenia zwrotnego.

Nie sposób jest w tym miejscu omówić wszystkie mechanizmy fizjologiczne regulujące przebieg porodu (4,41, 43). W skrócie, u gatunku ludzkiego poród o czasie jest zdarzeniem fizjologicznym, polegającym na serii powiązanych ze sobą przemian w obrębie macicy (myometrium, doczesna, szyjka macicy), które trwają przez dłuższy okres (dni i tygodnie). Wśród tych zmian wymienić można zwiększenie produkcji i uwalnianie prostaglandyn w obrębie macicy a także narastające wypełnianie się przestrzeni pomiędzy komórkami mięśnia macicy (powstaje syncytium) oraz aktywacja receptorów oksytocynowych w myometrium (aktywacja macicy). Jeżeli szyjka i mięsień macicy przeszły procesy przygotowawcze, to rusza cała kaskada mechanizmów endokrynologicznych i innych sygnałów wydzielniczych idących od jednostki matczyno-płodowej. Wtedy właśnie dochodzi do zmiany rodzaju czynności macicy (zmiana nieregularnej, na regularną czynność skurczową). Płód „może koordynować” zachodzącą zmianę w czynności myometrium poprzez wytwarzanie sterydów łożyskowych, mechaniczne rozpychanie ścian macicy a także na drodze neuroendokrynologicznej i dzięki innym mechanizmom stymulującym syntezę prostaglandyn. Najważniejszym – wspólnym dla wszystkich gatunków – szlakiem inicjującym poród wydaje się pobudzenie osi: podwzgórze-przysadka mózgowa-nadnercza.

W prognozowaniu możliwości wystąpienia porodu przedwczesnego od najdawniejszych czasów wykorzystuje się dokładne dane z wywiadów lekarskich i obserwacji przebiegu ciąży. Wśród czynników ryzyka związanych z występowaniem porodów przedwczesnych wymienia się: przebyty już kiedyś poród przedwczesny, ciąże wielorakie, nieprawidłowości w budowie anatomicznej macicy, wielowodzie, zakażenie, palenie papierosów przez kobiety w ciąży a także ciąże u bardzo młodych albo u starzejących się kobiet. W celu oceny i standaryzacji stopnia zagrożenia wystąpienia porodu przedwczesnego opracowywano także różnego typu „skale zagrożenia” (29) ale dotychczas nie znalazły one większego zastosowania. Porody przedwczesne zdarzają się częściej u kobiet rasy czarnej, u kobiet z niską masą ciała (w okresie przedciążowym) a także wśród kobiet należących do uboższych warstw społecznych. Okazało się jednak, że biorąc pod uwagę tylko wymienione powyżej czynniki ryzyka, nie udałoby się wytłumaczyć przyczyn ponad połowy porodów przedwczesnych (7, 37). Jak wiadomo zwiększenie aktywności mięśnia macicy jest czynnikiem zwiastującym wystąpienie porodu przedwczesnego. Okazało się jednak że sama obserwacja domowa pacjentek należących do grupy ryzyka (zagrożonych wystąpieniem porodu przedwczesnego) nie zmniejszyła częstości występowania porodów przedwczesnych wśród tych kobiet (3, 28). Okresowa ocena stanu szyjki macicy – w grupie niskiego ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego – była przydatna tylko wtedy, gdy nie dochodziło do skrócenia szyjki lub rozwarcia jej kanału. Brak skracania się i rozwierania szyjki były dobrą prognozą i świadczyły o małym ryzyku wystąpienia porodu przedwczesnego.

W tej samej grupie kobiet (grupa niskiego ryzyka) skrócenie szyjki lub rozwarcie jej kanału, tylko w 4% przemawiało za porodem przedwczesnym. Wśród kobiet należących do grupy wysokiego ryzyka, skrócenie się szyjki lub rozwarcie jej kanału w 12-20% prognozuje poród przedwczesny (39). Systematyczna obserwacja ultrasonograficzna szyjki macicy pozwoliła na stwierdzenie ujemnej korelacji pomiędzy długością szyjki macicy a ryzykiem porodu przedwczesnego (22, 27). Kobiety, u których długość szyjki (odpowiednio do zaawansowania ciąży) znajdowała się w granicach poniżej 10 percentyla, miały sześciokrotnie większe ryzyko porodu przed 35 tygodniem, niż pozostałe kobiety (27). U mniej niż 2% kobiet z grupy niskiego ryzyka, długość szyjki macicy w 23 tygodniu ciąży wynosiła 15 i mniej milimetrów a mimo to u 60% spośród nich, dochodziło do porodu przed 28 tygodniem ciąży, a u 90% dochodziło do porodu przed upływem 32 tygodnia ciąży (22).

Zakażenia narządu rodnego (13, 14) wywoływane przez Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, streptococcus z grupy B, Ureaplasma urealyticum, Trichomonas vaginalis a także bakterioza pochwowa są związane z częstszym występowaniem porodów przedwczesnych. Skrining pacjentek i leczenie zakażeń mogą mieć ważne miejsce w profilaktyce porodów przedwczesnych. Nie ma pewności by konieczne było wdrożenie leczenia w przypadku zakażeń ureoplasma i streptococcus z grupy B. W celu ustalenia rozpoznania konieczne są potwierdzające wyniki posiewu płynu owodniowego, ale markery zakażenia płynu owodniowego (obecność interleukiny-6, dodatnia próba na obecność glukozy i obecność dużej liczby leukocytów) także mogą być wystarczającym dowodem na zakażenie (52). Wydaje się, że już mamy za sobą okres zachwytów nad wynikami stosowania antybiotykoterapii w zapobieganiu porodom przedwczesnym, metoda ta nie okazała się tak skuteczna jak wynikało to z wyników badań prowadzonych w latach osiemdziesiątych (53).

Także wykorzystanie markerów biochemicznych może być przydatne do potwierdzenia ryzyka porodu przedwczesnego. Do markerów tych należą: aktyna, inhibina (47, 48), fibronektyna (16), kolagenaza (49) i tkankowe inhibitory metaloproteinaz (5). Jak dotychczas tylko kontrola poziomu fibronektyny znalazła zastosowanie w skriningu ryzyka porodów przedwczesnych. Podniesienie stężenia fibronektyny płodowej w wydzielinie szyjkowo-pochwowej, prawdopodobnie przemawiające za oddzielaniem się błon płodowych od doczesnej ściennej (16), jest skorelowane z występowaniem porodów przedwczesnych. Jednakże w grupie niskiego ryzyka, pozytywny test fibronektynowy w 22-24 tygodniu ciąży ma pozytywną wartość prognostyczną rzędu 13% (w 13 na 100 przypadków przemawia za wystąpieniem porodu przedwczesnego przed 28 tygodniem ciąży). 36% wynosi wartość prognostyczna porodu przed 37 tygodniem ciąży (16). Znacznie większa jest przydatność negatywnego wyniku tego testu (u 99% pacjentek, z negatywnym wynikiem testu fibronektynowego nie dojdzie do porodu w przeciągu siedmiu dni następujących po przeprowadzeniu badania). Wykonywanie tego testu może przyczynić się do zmniejszenia liczby niepotrzebnych przyjęć do szpitali, kosztownego leczenia itp.

Pomimo wstępnych rozczarowań, ostatnio wraca się znowu do prac nad przydatnością badań endokrynologicznych w ocenie ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego (40). Obniżenie stężenia progesteronu w surowicy nie jest czynnikiem prognostycznym wystąpienia porodu u gatunku ludzkiego. Z tego też wynika, że badanie stężenia progesteronu lub stosunku progesteronu do 17b-estradiolu nie jest przydatne w ustalaniu ryzyka porodów przedwczesnych u kobiet (21). Z drugiej strony podniesienie się stężenia estriolu w surowicy krwi kobiety wyraźnie przemawia za wystąpieniem aktywacji (osi podwzgórze płodowe-przysadka-nadnercze) jakie ma miejsce zarówno przed rozpoczęciem porodu przedwczesnego jak i porodu o czasie (19). Stężenie estriolu w ślinie dobrze odzwierciedla aktywność estriolu (nieskoniugowanego) w całym organizmie (57). Podwyższone stężenie estriolu w ślinie kobiety ciężarnej (>?2,1 ng na mililitr) ma dodatnią wartość prognostyczną wystąpienia porodu przed 37 tygodniem ciąży, u kobiet z grupy wysokiego ryzyka (23), czułość testu wynosi 68-87%; a specyficzność 77%. Badanie to daje 23% wyników fałszywie pozytywnych. Seryjne wykonywanie (co tydzień) pomiarów, daje wiarygodniejsze wyniki niż pomiar pojedynczy (23). W tej grupie badań zwraca się jeszcze uwagę na określanie poziomu relaksyny (46) i kortykoliberyny (31, 34).