Hormony steroidowe do których należy progesteron odgrywają istotną rolę w kontroli wielu funkcji ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Przez długi okres czasu możliwość oddziaływania hormonów steroidowych na układ nerwowy była przypisywana wyłącznie hormonom wydzielanym przez obwodowe gruczoły dokrewne, które jako związki lipofilne łatwo mogą przechodzić przez barierę krew – mózg. W ostatnich 20 latach ubiegłego stulecia zwrócono uwagę na możliwość biosyntezy hormonów steroidowych w innych narządach niż gonady i nadnercza (1, 2), podkreślając rolę ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, a zwłaszcza mózgu jako narządu, w którym występuje ekspresja enzymów odpowiedzialnych za biosyntezę progesteronu, oraz innych steroidów mózgowych (2-5). Wykazano, że hormony steroidowe mogą być syntetyzowane w strukturach układu nerwowego w sposób niezależny od wydzielania obwodowego (6, 7). Steroidy syntetyzowane w układzie nerwowym de novo z cholesterolu oraz z prekursorów hormonów steroidowych nazwano neurosteroidami (2, 4). Do głównych neurosteroidów syntetyzowanych w mózgu zalicza się: pregnenolon, siarczan pregnenolonu, progesteron, 5 α dwuhydroprogesteron, 3 α 5 α tetrahydroprogesteron, (allopregnanolon), dehydroepiandrosteron (DHEA), siarczan dehydroepiandrosteronu (2, 4).

Początek badań nad neurosteroidami wiąże się z pracami doświadczalnymi w których wykazano, że stężenia pregnenolonu, dehydroepiandrosteronu i ich pochodnych siarczanowych w tkance mózgowej szczura nie ulegały zmianie po adrenalektomii i kastracji, podczas gdy stężenia testosteronu i kortykosteronu obniżały się do wartości nieoznaczalnych (8). W kolejnych pracach wykazano, że synteza progesteronu w układzie nerwowym przebiega niezależnie od syntezy w gruczołach dokrewnych, ponieważ stężenia progesteronu w tkance mózgowej samic i samców szczura również nie ulegały zmianie po adrenalektomii i kastracji (9). W doświadczeniach przeprowadzonych w hodowli komórek gleju szczura wykazano, że progesteron jest syntetyzowany z mewalonianu poprzez wstępną syntezę cholesterolu i pregnenolonu (10, 11). Tak więc udowodniono, że progesteron jest nie tylko hormonem steroidowym wydzielanym do krwi przez jajniki, łożysko, nadnercza i prekursorem w syntezie innych hormonów steroidowych, ale również neurosteroidem wydzielanym miejscowo w strukturach układu nerwowego, którego synteza nie odbiega od klasycznego schematu syntezy hormonów steroidowych w innych tkankach (4, 5).

Synteza progesteronu w ośrodkowym układzie nerwowym odbywa się w komórkach neurogleju – astrocytach i oligodendrocytach oraz w neuronach (5). W obwodowym układzie nerwowym w komórkach neurogleju – neurolemocytach (komórki Schwanna) (12), oraz w neuronach czuciowych (13).

Kolejne etapy syntezy progesteronu zostały przedstawione na rycinie 1. Konwersja cholesterolu do pregnenolonu jest etapem kluczowym i wspólnym dla syntezy wszystkich hormonów steroidowych. Polega ona na odszczepieniu bocznego łańcucha cholesterolu i powstaniu pregnenolonu. Reakcja ta przebiega pod wpływem katalitycznego działania kompleksu enzymatycznego złożonego z cytochromu P-450scc, adrenodoksyny i reduktazy adrenodoksyny (CYP 11A) zlokalizowanego na wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Inhibitorem tej reakcji jest aminoglutetymid. Kolejny etap – konwersja pregnenolonu do progesteronu przebiega pod wpływem działania enzymu dehydrogenazy hydroksysteroidowej /Δ4-5 izomerazy (3 β-HSD), którego inhibitorem jest trilostan. Wykazano aktywności kluczowych enzymów w syntezie progesteronu – P450scc i 3 β-HSD we wszystkich tkankach gruczołowych, w których występuje synteza progesteronu (14). Wykazano aktywność enzymu P450scc w substancji białej mózgowia szczura (1) i w mitochondriach oligodendrocytów (15), oraz ekspresję enzymu P450 w astrocytach (3, 16) i w komórkach gleju (10). Czynnikiem limitującym przebieg biosyntezy progesteronu jest szybkość przechodzenia cholesterolu w przestrzeni od zewnętrznej do wewnętrznej błony mitochondrialnej (14). Wykazano, że transport cholesterolu w przestrzeni między błonami mitochondrialnymi jest regulowany przez białko StAR (białko regulujące steroidogenezę o natychmiastowym działaniu) (14), oraz białko tzw. obwodowy receptor benzodiazepinowy (PBR) (17).

Konwersja cholesterolu do pregnenolonu w gruczołach dokrewnych jest pobudzana przez hormony tropowe: ACTH w nadnerczach, LH w gonadach poprzez stymulację cAMP (18), natomiast w układzie nerwowym czynniki tropowe pobudzające steroidogenezę nie są w pełni poznane (19). Wydaje się, że mogą to być czynniki o działaniu autokrynnym związane z lokalnym metabolizmem tkankowym (20).

Stosując technikę RT-PCR stwierdzono w komórkach kory mózgowej szczura ekspresję genów dla kluczowych enzymów w biosyntezie następujących steroidów: w astrocytach dla pregnenolonu, DHEA, progesteronu, androstendionu, testosteronu, estronu i estradiolu; w oligodendrocytach dla – pregnenolonu i progesteronu; w neuronach – dla pregnenolonu, progesteronu, androstendionu, estronu i estradiolu (5). W astrocytach głównie syntetyzowany jest progesteron, DHEA, androstendion i testosteron, w oligodendrocytach – progesteron, w neuronach – estradiol (5). Dominującą rolę w syntezie neurosteroidów mózgowych odgrywają astrocyty z których do oligodendrocytów może przechodzić progesteron a do neuronów testosteron, który następnie przekształcany jest do estradiolu (5). Uważa się również, że pregnenolon może przechodzić z oligodendrocytów do astrocytów. Metabolizm progesteronu w układzie nerwowym przedstawiono na rycinie 2. Progesteron – pochodzący z obwodu i syntetyzowany w układzie nerwowym pod wpływem działania enzymu 5 α reduktazy jest przekształcany do 5 α dwuhydroprogesteronu. W organizmach ssaków jest to reakcja nieodwracalna (21). Następnie 5 α dwuhydroprogesteron może być przekształcany odwracalnie po wpływem działania enzymu 3 α hydroksysteroidowej oksydoreduktazy do 3 α, 5 α tetrahydroksyprogesteronu (allopregnanolonu).

Ostatnia reakcja może przebiegać w kierunku redukcji jak i utleniania w zależności od obecności odpowiednich kofaktorów w środowisku (22). Wykazano, że enzymy – 5 α reduktaza i 3 α hydroksysteroidowa oksydoreduktaza występują w różnych izoformach, w zależności od ich lokalizacji (23).

Progesteron reguluje szereg czynności układu nerwowego poprzez działanie genomowe i niegenomowe, to ostatnie poprzez allosteryczną interakcję z błonowymi receptorami neuroprzekaźników (24). Działanie genomowe progesteronu polega na wiązaniu do cytoplazmatycznym receptorem progesteronowym, który po aktywacji jako czynnik transkrypcyjny wiąże się z odpowiednimi sekwencjami DNA i reguluje transkrypcję genową. Jest to mechanizm poprzez który hormony steroidowe w tym i progesteron mogą wpływać na działanie neuroprzekaźników poprzez wpływ na ich syntezę, metabolizm i gęstość receptorów (24). Wykazano, że działanie genomowe mogą wywierać również pochodne progesteronu – 5 α dwuhydroprogesteron i allopregnanolon, po utlenieniu do 5 α dwuhydroprogesteronu (25). Wykazano, że 5 α dwuhydroprogesteron podobnie jak progesteron wiąże się do receptorów progesteronowych i indukuje transkrypcję genową. Progesteron jako modulator allosteryczny odziaływuje antagonistycznie wywierając efekt hamujący na błonowe receptory glicynowe, nikotynowe i oksytocynowe (2) i receptory sigma-1 (26). Progesteron oddziaływuje również pośrednio pobudzająco poprzez wpływ agonistyczny swego metabolitu allopregnanolonu na receptor GABA A (2). Receptor GABA A zbudowany jest z jednostek tworzących ściany kanału chlorkowego i zawiera miejsca wiążące kwas γ-aminomasłowy (GABA), benzodiazepiny, barbiturany,pikrotoksynę i prawdopodobnie miejsce wiążące neurosteroidy, które do tej pory nie zostało opisane (27, 28). Allopregnanolon i inne neurosteroidy hamujące poprzez modulację allosteryczną receptora GABA A w stężeniach nanomolowych nasilają napływ jonów chlorkowych do wnętrza komórki prowadząc do hiperpolaryzacji i zmniejszenia przewodnictwa neuronalnego. Stwierdzono, że neurosteroidy w wysokich stężeniach (mikromolarnych) same otwierają kanał chlorkowy (29).