Autoimmunizacja reprezentuje końcowy wynik załamania się jednego lub kilku podstawowych mechanizmów regulujących tolerancję immunologiczną, która jest aktywnym procesem regulowanym i podtrzymywanym przez adaptujący się przez całe życie osobnicze układ immunologiczny (1). Warunkiem koniecznym dla zachowania tolerancji immunologicznej jest brak odpowiedzi limfocytów B i T na antygen podczas kontaktu tych limfocytów z antygenami obcymi lub własnymi, przy braku ekspresji cząsteczek kostymulujących na komórce prezentującej antygen. Tolerancja wobec antygenów może być podtrzymywana za pomocą licznych ośrodkowych i obwodowych mechanizmów regulacji układu immunologicznego. Organizm człowieka posiada szereg mechanizmów zapobiegających autoimmunizacji. Zakłócenie tych mechanizmów prowadzi do rozwoju chorób autoimmunologicznych.

Nerki są narządem dotkniętym w większości przypadków chorobami autoimmunologicznymi. Do czynników wpływających na nagły rozwój autoimmunologicznej choroby nerek (przełamania tolerancji) należą:

1. Czynniki genetyczne związane z gospodarzem.

2. Czynniki środowiskowe (infekcje, stres, toksyny, czynniki fizyczne, światło słoneczne).

3. Autoprzeciwciała nefrytogenne (bezpośrednio łączą się z antygenami nerkowymi oraz egzogennymi antygenami znajdującymi się w nerce, wywołującymi zapalenie i uszkodzenie).

4. Zaburzenie funkcji limfocytów T, B i komórek prezentujących antygen (APC).

Wśród najczęstszych układowych chorób autoimmunologicznych dotyczących nerek należy wymienić:

– toczeń rumieniowaty układowy,

– reumatoidalne zapalenie stawów,

– zespół Sjőgrena,

– zespół antyfosfolipidowy,

– twardzinę układową,

– układowe martwicze zapalenie naczyń.

Zmiany nerkowe występujące w przebiegu niektórych z nich, zostaną omówione poniżej.

Nefropatia toczniowa (NT, LN – lupus nephritis) należy do częstych powikłań tocznia rumieniowatego układowego (TRU). Uważa się, że rozwija się ona u około 60-80% chorych z rozpoznaniem tego schorzenia (2).

Zmiany w nerkach dotyczą: kłębuszków nerkowych, cewek nerkowych, śródmiąższu nerek i naczyń wewnątrznerkowych. W etiopatogenezie nefropatii toczniowej zasadniczą rolę odgrywają toksyczne przeciwciała i kompleksy immunologiczne, wywołujące nieprawidłową odpowiedź zapalną (3). Umiejscowienie kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych jest zdeterminowane ich: specyficznością, powinowactwem do tkanek, siłą wiązania, klasą, rozmiarem i wartościowością (4).

W mezangium odkładają się nieliczne i małe kompleksy immunologiczne, uformowane z przeciwciał o wysokim powinowactwie do tkanek. Powodują one migrację komórek zapalnych, które rozpoczynają produkuję różnych cytokin. W konsekwencji prowadzi to do nasilonej proliferacji komórek mezangialnych oraz produkcji macierzy mezangialnej (glomerulopatia mezangialna).

Podśródbłonkowo odkładają się duże kompleksy immunologiczne krążące w znacznej ilości, złożone z przeciwciał o wysokiej sile wiązania. Zwykle przeładowane jest nimi już mezangium. Aktywują one krążące składniki układu dopełniacza i receptory Fc na leukocytach oraz molekuły adhezyjne (ICAM-1). Nasilają również odkładanie DNA w pętlach naczyniowych, wiązanie przeciwciał z DNA i innymi strukturami kłębuszka. Dochodzi do nacieku zapalnego złożonego z limfocytów T, neutrofili i makrofagów, martwicy pętli naczyniowych, szkliwienia i włóknienia (rozlana rozplemowa glomerulopatia).

Lokalizacja podnabłonkowa dotyczy małych, niestabilnych kompleksów immunologicznych, o małym powinowactwie i sile wiązania, które są tworzone przy nadmiarze antygenu (glomerulopatia błoniasta).

Aktywne uszkodzenie kłębuszków nerkowych obejmuje: rozplem endokapilarny z/lub bez nacieku leukocytów i redukcją światła naczynia, kariorrhexis, martwicę włóknikowatą, pęknięcia błony podstawnej, półksiężyce komórkowe, depozyty podśródbłonkowe (pętle drutu) oraz złogi hialinowe w świetle naczyń.

Sklerotyczne uszkodzenie kłębuszków nerkowych charakteryzuje się natomiast ich szkliwieniem (segmentalne, rozlane) i włóknienieniem (półksiężyce włókniste). Zmiany w cewkach i śródmiąższu w okresie aktywnym choroby są wynikiem wchłaniania białek do komórek cewek proksymalnych, tworzeniem komórek piankowatych, naciekiem limfocytów T (tubulitis) i złogami kompleksów immunologicznych na błonie podstawnej cewek, natomiast przewlekłe uszkodzeni charakteryzuje się atrofią cewek oraz włóknieniem cewkowo-śródmiąższowym.

W części bioptatów nerki stwierdza się uszkodzenie naczyń, które może mieć następujący obraz:

– niepowikłane (bez zapalenia) złogi immunologiczne w naczyniach (małe tętnice, arteriole),

– niezapalna martwicza waskulopatia (lupus vasculopathy) – dotyczy tętniczek doprowadzających, tętnic międzypłatowych i charakteryzuje się złogami eozynochłonnego materiału w intimie,

– mikroangioaptia zakrzepowa – dotyczy tętnic międzypłatowych, tętnic doprowadzających, kłębuszków z obecnymi zakrzepami w pętlach naczyniowych kłębuszków nerkowych i mezangiolizą,

– martwicze zapalenie naczyń z naciekiem leukocytów.

Obraz kliniczny nefropatii toczniowej jest różnorodny, od postaci łagodnych z obserwowanymi niewielkimi zmianami w moczu do szybko postępującej niewydolności nerek (5). Najczęściej u pacjentów, głównie płci żeńskiej, będących pod ambulatoryjną opieką reumatologiczną, obserwuje się pojawienie zmian w moczu pod postacią białkomoczu i krwinkomoczu (6). Pierwszym objawem nefropatii toczniowej może być duży białkomocz z klinicznym obrazem zespołu nerczycowego (ZN). Często zespół nerczycowy rozwija się nagle, jako jeden z objawów bardzo aktywnej choroby układowej, nawet u chorych, u których wcześniej nie rozpoznawano nefropatii. Rzadko obserwuje się przypadki gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek, obciążone poważnym rokowaniem odnośnie powrotu funkcji nerek (7). U chorych z nefropatią toczniową, u których pomimo leczenia, utrzymuje się białkomocz powyżej 1 g na dobę, obserwuje się powolny postęp przewlekłej choroby nerek, co w końcu doprowadza po wielu latach do konieczności leczenia nerkozastępczego.

Głównym wskaźnikiem aktywności procesu zapalnego w kłębuszku jest erytrocyturia, która wynika z przerwania ciągłości ściany naczyniowej i wytworzenia w niej tzw. dziur. Prawdopodobnie dziury powstają w wyniku reakcji enzymów proteolitycznych, uwalnianych przez komórki zapalne (8). Odkładanie się dużej ilości kompleksów immunologicznych wzdłuż błony podstawnej kłębuszka, prowadzi do jej uszkodzenia, konsekwencją tego jest białkomocz. Inną przyczyną białkomoczu jest uszkodzenie podocyta , zasadniczego składnika bariery filtracyjnej.

W momencie ustalenia rozpoznania choroby układowej, już u około 50% chorych obserwuje się nefropatię, dlatego też American College of Rheumatology (ACR), uważa, że nefropatia stanowi jedno z głównych kryteriów rozpoznania tocznia rumieniowatego układowego.

W celu usystematyzowania zmian biopsyjnych, co ma znaczenie w planowaniu terapii, wprowadzono klasyfikację nefropatii toczniowej opracowaną przez WHO w 1974 roku. Była ona wielokrotnie modyfikowana (9). Na jej podstawie grupa nefrologów i nefropatologów w 2003 roku zaproponowała nową rozszerzoną klasyfikację nefropatii toczniowej (tab. 1) (10). Nadal jednak występują trudności w przypisaniu poszczególnym postaciom morfologicznym konkretnego obrazu klinicznego nefropatii. Przy obecności zmian morfologicznych w nerce opisywanych jako klasa I i II mogą nie być obserwowane żadne zmiany w moczu, jedynie w klasie II może wystąpić niewielki białkomocz, zwykle poniżej 1g na dobę i/lub może być obecna niewielka erytrocyturia, ale nie większa niż od 5 do 10 erytrocytów w polu widzenia. Natomiast zespół nerczycowy może wystąpić zarówno w klasie III, IV, V a nawet VI wg WHO. Dlatego też wątpliwości te wskazują na celowość i konieczność wykonywania biopsji nerki u chorych z nefropatią toczniową (11). Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami biopsję nerki wykonuje się u chorych z podejrzeniem nefropatii toczniowej; białkomoczem powyżej 1g na dobę i erytrocyturią.

W leczeniu nefropatii toczniowej stosowanych jest kilka leków immunosupresyjnych i jak na razie nie posiadamy jednolitego schematu leczenia. W codziennej działalności klinicznej bardzo użyteczny jest schemat postępowania zaproponowany na rycinie 1, oparty na zaleceniach Bertsiasa i Boumpasa (12).

Nadal otwartym problemem pozostaje czas trwania terapii immunosupresyjnej oraz dawkowanie tych leków. Zasady leczenia nefropatii toczniowej oparte są na doświadczeniach pojedynczych ośrodków oraz kilku opublikowanych badaniach wieloośrodkowych (13-15). Rezultaty leczenia nefropatii toczniowej polegają na ocenie aktywności choroby nerek, co oznacza monitorowanie wydalania białka i krwinek czerwonych z moczem oraz monitorowanie parametrów funkcji nerek, czyli stężenia kreatyniny i/lub wielkości filtracji kłębuszkowej (GFR), liczonej według wzoru MDRD albo oznaczanego jako wielkość klirensu kreatyniny endogennej. Wydalanie białka z moczem można oceniać w dobowej zbiórki moczu albo w porcji rannej i wówczas wydalanie białka z moczem przelicza się na gram kreatyniny w moczu. Dodatkowo monitoruje się zaburzenia gospodarki białkowej i lipidowej, które głównie są wynikiem utraty białek z moczem. Rzadziej wykonuje się kontrolne biopsje nerek po roku leczenia (6, 7).

W ocenie leczenia nefropatii toczniowej bierze się pod uwagę także ocenę aktywności choroby autoimmunologicznej. Monitorowanie to polega na ocenie klinicznej. Najczęściej stosuje się skale, takie jak: SELENA-SLEDAI, BILAG (16). Jedynie przeciwciała przeciw natywnemu DNA (nDNA) lub przeciw dwuniciowemu DNA (dsDNA) są stosunkowo charakterystyczne dla pacjentów z powikłaniami nerkowymi TRU. Niestety u około 30% chorych z aktywną nefropatią toczniową nie stwierdza się obecności tych przeciwciał.

Ze względów zakresu obecnego opracowania możliwe jest odnotowanie kilku uwag dotyczących leczenia NT. W leczeniu tego schorzenia stosuje się co najmniej kilka leków immunosupresyjnych. Podstawowa terapia opiera się na leczeniu glikokortykosteroidami (GC), a wzbogacona jest o takie leki, jak: cyklofosfamid, azatiopryna, cyklosporyna czy mykofenolan mofetilu. Ten klasyczny zestaw leków może być w najbliższych latach zastąpiony lekami stosowanymi w tzw. terapii biologicznej, takimi jak: abatacept, rituksymab, epratuzumab czy ocrelizumab.

Obowiązującym schematem leczenia jest podawanie pulsów dożylnych metylprednizolonu, zwykle w dawce łącznej 3,0 g, a następnie postaci doustnej: prednizonu, prednizolonu czy metylprednizolonu (12). W aktywnej nefropatii toczniowej, kiedy w biopsji nerki stwierdza się zmiany klasy III, IV, Vb wg WHO, należy do GC dołączyć inny lek immunosupresyjny (13, 14). U chorych z rozpoznaniem tocznia rumieniowatego układowego, otrzymujących przewlekle GC i w przypadku pojawienia się nieznacznego białkomoczu, zwiększa się dawkę leków doustnych lub podaje się pulsy steroidowe. Ten schemat leczenia funkcjonuje w wielu ośrodkach. Obecność zmian morfologicznych w biopsji nerki – I lub II klasy wg WHO nie wskazuje na konieczność modyfikacji leczenia i zastosowania cytostatyków.

Cyklofosfamid od wielu lat jest z powodzeniem stosowany w leczeniu aktywnej nefropatii toczniowej. Pozostaje lekiem numer jeden w leczeniu aktywnej nefropatii toczniowej (17, 18). Można go podawać u chorych z prawidłową, jak i z obniżoną funkcją nerek. Podkreśla się wysoką efektywność leku w terapii ciężkich postaci nefropatii, w tym z ciężkim zespołem nerczycowym i postępującą niewydolnością nerek. Po przekroczeniu dawki kumulacyjnej leku, która w przypadku podawania leku parenteralnie wynosi 0,3 g/kg masy ciała, praktycznie dalsze leczenie z użyciem cyklofosfamidu jest przeciwwskazane.