© Borgis - Nowa Medycyna 1/2013, s. 21-25
*Marzena Garley, Ewa Jabłońska, Wioletta Ratajczak-Wrona
Rodzina cytokin interleukiny 17 w chorobie nowotworowej
Interleukin 17 cytokines family in cancer disease
Zakład Immunologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Ewa Jabłońska
Summary
Increasing number of reports concerning the contribution of cytokines in the process of tumors formation and development has been observed last years. Their role as the factors directly influencing not only growth and proliferation of cancer cells, but also as the factors modulating their apoptosis or regulating neoangiogenesis process is demonstrated. The cytokines of a possible significance in that range include interleukin 17 family (IL-17) containing the group of IL-17A-F ligands and IL-17RA-E receptors. Proteins from this family, due to their multidirectional activity, participate both in the processes regulating tissues homeostasis, but also play a role in various states of pathology, also in neoplasmic process.The data available do not allow an unequivocal assessment of the role of IL-17 family proteins in the course of neoplasmic disease. They may thus exhibit both anticancer activity and those promoting development of neoplasmic process. This concerns a direct influence on cancer cells in a primary focus, influence on formation of secondary foci, and also modulation of mechanisms of cell anticancer response.
In the presented review paper we try to clarify, it seems, important role of members of IL-17 cytokines family in the course of neoplasmic disease.
WPROWADZENIE
Dostępne dane wskazują na różnorodny charakter aktywności cytokin należących do rodziny IL-17 w przebiegu choroby nowotworowej. Mogą one pełnić rolę zarówno czynników przeciwnowotworowych, jak i czynników promujących rozwój procesu nowotworowego. Dotyczy to bezpośredniego oddziaływania na komórki nowotworowe w ognisku pierwotnym, wpływu na powstawanie ognisk wtórnych oraz modulacji mechanizmów komórkowych odpowiedzi immunologicznej.
Rodzina IL-17 obejmuje grupę 6 ligandów i 5 dotychczas zidentyfikowanych receptorów o różnej lokalizacji (tab. 1). Cechuje ją odrębny system sygnalizacji komórkowej związany ze strukturalną odmiennością w stosunku do znanych cytokin (1, 2).
Tabela 1. Ligandy i receptory rodziny IL-17.
| Ligandy i ich lokalizacja chromosomowa | Receptory i ich lokalizacja chromosomowa | Lokalizacja komórkowa ligandów | Lokalizacja komórkowa receptorów | Literatura |
IL-17A
(IL-17, CTLA-8)
6p12 | IL-17R
(IL-17AR)
22q11.1 | limfocyty TCD4+, limfocyty TCD8+, limfocyty Tγδ, Th17, limfocyty B, komórki NK, neutrofile, eozynofile, monocyty | limfocyty T, limfocyty B, komórki NK, neutrofile, monocyty, makrofagi, osteoklasty, nabłonek, śródbłonek, komórki embrionalne nerek i napletka | 2, 40-46 |
IL-17B
(CX1, NERF)
5q32-34 | IL-17BR
(IL-17RH1, Ewi27)
3p21.1 | brak danych | limfocyty, neutrofile, eozynofile, monocyty, komórki dendrytyczne | 8, 43, 47-50 |
IL-17RC
(IL-17RL)
3p25.3 | brak danych | 5, 6, 29 |
IL-17C
(CX2)
16q24 | nie zidentyfikowano | limfocyty T | – | 47, 51 |
IL-17D
(IL-27, IL-27A)
13q12.11 | nie zidentyfikowano | limfocyty TCD4+, limfocyty BCD19+ | – | 51 |
IL-17E
(IL-25)
14q11.2 | IL-17BR | limfocyty TCD4+, limfocyty TCD8+, limfocyty B, makrofagi, mastocyty, eozynofile, bazofile, neutrofile | limfocyty, neutrofile, eozynofile, monocyty, komórki dendrytyczne | 33, 52-57 |
IL-17F
(ML-1)
6p12 | IL-17R, IL-17RC | limfocyty TCD4+, monocyty, bazofile, mastocyty | limfocyty T, limfocyty B, komórki NK, neutrofile, monocyty, makrofagi, osteoklasty, nabłonek, śródbłonek, komórki embrionalne nerek i napletka | 26, 53, 58 |
| nie zidentyfikowano | IL-17RD
(SEF, IL-17RLM)
3p21.2 | – | komórki nabłonka | 59, 60 |
| nie zidentyfikowano | IL-17RE
3p25.3 | – | brak danych | 61 |
Dowodem udziału rodziny IL-17 w procesie nowotworowym jest wykrycie naturalnej ich ekspresji w niektórych komórkach nowotworowych. Przykładem może być obecność mRNA i białka IL-17A w komórkach ziarniniaka grzybiastego obserwowana w warunkach in vitro (3). Wzrost ilości IL-17A wykazano również w bioptatach jajnika i endometrium u pacjentek z procesem nowotworowym (4). Obecność innych członków rodziny: IL-17B, IL-17C i IL-17E stwierdzono w tkance nowotworowo zmienionej ludzkiej prostaty (5).
Ponadto, zaobserwowano zmiany stężeń IL-17 w płynach ustrojowych u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Zwiększone stężenie IL-17A stwierdzono w surowicy chorych na szpiczaka mnogiego (6). Wzrost ilości IL-17A wykazano także w surowicy i szpiku pacjentów z anemią aplastyczną (7). Badania własne przeprowadzone u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej wykazały zwiększone stężenia IL-17A i IL-17E w surowicy krwi oraz nadsączach neutrofilów (8).
EFEKT BEZPOŚREDNIEGO ODDZIAŁYWANIA IL-17 NA KOMÓRKI NOWOTWOROWE
Według danych z piśmiennictwa cytokiny IL-17 mogą wywierać bezpośredni efekt, zarówno pobudzający, jak i hamujący wzrost komórek nowotworowych. Wykazano między innymi, że IL-17A indukuje transdukcję sygnału w komórkach gruczolakoraka żołądka i prowadzi do nasilenia ich proliferacji (9).
Badania nad komórkami linii doświadczalnych wykazały natomiast, że IL-17A bezpośrednio hamuje wzrost komórek linii mastocytoma P815 i plazmocytoma J558L (10, 11). Doniesienia sugerują, że IL-17A i receptor IL-17R nie wpływają na proliferację komórek nabłoniaka kosmówkowego złośliwego, ale mogą regulować jego inwazję (12).
Efekt działania IL-17A może być też związany z regulacją czasu przeżycia komórek nowotworowych na drodze apoptozy. W tym przypadku również wykazano, w zależności od typu nowotworu, zarówno działanie anty-, jak i proapoptotyczne tej cytokiny. Zaobserwowano, że IL-17A hamuje apoptozę komórek raka piersi w warunkach in vitro i przyczynia się do jego wzrostu (13). Inni wykazali hamowanie apoptozy komórek nowotworowych w chłoniaku Hodgkina oraz nasilenie ich proliferacji pod wpływem IL-17A (14).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Ferretti S, Bonneau O, Dubois GR et al.: IL-17, produced by lymphocytes and neutrophils, is necessary for lipopolysaccharide-induced airway neutrophilia: IL-15 as a possible trigger. J Immunol 2003; 170: 2106-2112. 2. Kolls JK, Linden A: Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity 2004; 21: 467-476. 3. Wojnowska D, Juszkiewicz--Borowiec M, Chodorowska G et al.: Profil cytokin w najczęstszych T-komórkowych chłoniakach pierwotnie skórnych – ziarniniaku grzybiastym i zespole Sezary’ego. Przegl Derm 2005; 2: 151-159. 4. Kato T, Furumoto H, Ogura T et al.: Expression of IL-17 mRNA in ovarian cancer. Biochem Biophys Res Commun 2001; 282: 735-738. 5. Haudenschild D, Moseley T, Rose L et al.: Soluble and transmembrane isoforms of novel interleukin-17 receptor-like protein by RNA splicing and expression in prostate cancer. J Biol Chem 2002; 277: 4309-4316. 6. Wróbel T, Mazur G, Lindner K et al.: Interleukina 17 jako mediator reakcji zapalnych i angiogenezy. Adv Clin Exp Med 2005; 14: 555-558. 7. Gu Y, Hu X, Liu C et al.: Interleukin (IL)-17 promotes macrophages to produce IL-8, IL-6 and tumour necrosis factor--alpha in aplastic anaemia. Br J Haematol 2008; 142: 109-114. 8. Garley M, Jabłońska E, Grabowska SZ et al.: IL-17 family cytokines in neutrophils of patients with oral epithelial squamous cell carcinoma. Neoplasma 2009; 56: 96-100. 9. Zhou Y, Toh ML, Zrioual S et al.: IL-17A versus IL-17F induced intracellular signal transduction pathways and modulation by IL-17RA and IL-17RC RNA interference in AGS gastric adenocarcinoma cells. Cytokine 2007; 38: 157-164. 10. Numasaki N, Fukushi J, Ono M et al.: Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth. Blood 2003; 101: 2620-2627. 11. Benchetrit F, Ciree A, Vives V et al.: Interleukin-17 inhibits tumor cell growth by means of a T-cell-dependent mechanism. Blood 2002; 99: 2114-2121. 12. Pongcharoen S, Niumsup P, Sanguansermsri D et al.: The effect of interleukin-17 on the proliferation and invasion of JEG-3 human choriocarcinoma cells. Am J Reprod Immunol 2006; 55: 291-300. 13. Nam JS, Terabe M, Kang MJ et al.: Transforming growth factor beta subverts the immune system into directly promoting tumor growth through interleukin-17. Cancer Res 2008; 68: 3915-3923. 14. Maggio E, van der Berg A, Diepstra A et al.: Chemokines, cytokines and their receptors in Hodgkin’s lymphoma cell lines and tissues. Ann Oncol 2002; 13: 52-56. 15. Shang ZJ, Li JR, Li ZB: Effects of exogenous nitric oxide on oral squamous cell carcinoma: an in vitro study. J Oral Maxillofac Surg 2002: 60: 905-911. 16. Cao MY, Benatar T, Lee Y et al.: IL-17E, a proinflammatory cytokine, has a novel antitumor function in vivo. Proc Amer Assoc Cancer Res 2006; 47: 3865-3869. 17. Kryczek I, Wei S, Zou L et al.: Cutting edge: Th17 and regulatory T cell dynamics and the regulation by IL-2 in the tumor microenvironment. J Immunol 2007; 178: 6730-6733. 18. Sfanos KS, Bruno TC, Maris CH et al.: Phenotypic analysis of prostate-infiltrating lymphocytes reveals Th17 and Treg skewing. Clin Cancer Res 2008; 14: 3254-3261. 19. Zhang B, Rong G, Wei H et al.: The prevalence of Th17 cells in patients with gastric cancer. Biochem Biophys Res Commun 2008; 374: 533-537. 20. Folkman J: What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? J Natl Cancer Inst 1990; 82: 4-6. 21. Lin W-W, Karin M: A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer. J Clin Invest 2007; 117: 1175-1183. 22. Takahashi H, Numasaki M, Lotze MT et al.: Interleukin-17 enhances bFGF-, HGF- and VEGF-induced growth of vascular endothelial cells. Immunol Lett 2005; 98: 189-193. 23. Numasaki M, Watanabe M, Suzuki T et al.: IL-17 enhances the net angiogenic activity and in vivo growth of human non-small cell lung cancer in SCID mice through promoting CXCR-2-dependent angiogenesis. J Immunol 2005; 175: 6177-6189. 24. Honorati MC, Cattini L, Facchini A: Possible prognostic role of IL-17R in osteosarcoma. J Cancer Res Clin Oncol 2007; 133: 1017-1021. 25. Kawaguchi M, Adachi M, Oda N et al.: IL-17 cytokine family. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 1265-1273. 26. Starnes T, Robertson MJ, Sledge G et al.: Cutting edge: IL-17F, a novel cytokine selectively expressed in activated T cells and monocytes, regulates angiogenesis and endothelial cell cytokine production. J Immunol 2001; 167: 4137-4140. 27. Albanesi C, Scarponi C, Cavani A et al.: Interleukin-17 is produced by both Th1 and Th2 lymphocytes, and modulates interferon-gamma- and interleukin-4-induced activation of human keratinocytes. J Invest Dermatol 2000; 115: 81-87. 28. Schnyder B, Schnyder-Candrian S, Pansky A et al.: IL-17 reduces TNF-induced Rantes and VCAM-1 expression. Cytokine 2005; 31: 191-202. 29. McAllister F, Henry A, Kreindler JL et al.: Role of IL-17A, IL-17F, and the IL-17 receptor in regulating growth-related oncogene-alpha and granulocyte colony-stimulating factor in bronchial epithelium: implications for airway inflammation in cystic fibrosis. J Immunol 2005; 175: 404-412. 30. Jones CE, Chan K: Interleukin-17 stimulates the expression of interleukin-8, growth-related oncogene-alpha, and granulocyte-colony-stimulating factor by human airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 748-753. 31. Laan M, Cui ZH, Hoshino H et al.: Neutrophil recruitment by human IL-17 via C-X-C chemokine release in the airways. J Immunol 1999; 162: 2347-2352. 32. Hirahara N, Nio Y, Sasaki S et al.: Inoculation of human interleukin-17 gene-transfected Meth-A fibrosarcoma cells induces T cell-dependent tumor-specific immunity in mice. Oncology 2001; 61: 79-89. 33. Benatar T, Cao MY, Lee Y et al.: Virulizin induces production of IL-17E to enhance antitumor activity by recruitment of eosinophils into tumors. Cancer Immunol Immunother 2008; 57: 1757-1769. 34. Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W et al.: Immunologia. Nowe wydanie. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2007, 21-46. 35. Pan G, French D, Mao W et al.: Forced expression of murine IL-17E induces growth retardation, jaundice, a Th2-biased response, and multiorgan inflammation in mice. J Immunol 2001; 167: 6559-6567. 36. Broxmeyer HE, Starnes T, Ramsey H et al.: The IL-17 cytokine family members are inhibitors of human hematopoietic progenitor proliferation. Blood 2006; 108: 770. 37. Colgan J, Rothman P: All in the family: IL-27 suppression of T(H)-17 cells. Nat Immunol 2006; 7: 899-901. 38. Rückerl D, Hessmann M, Yoshimoto T et al.: Alternatively activated macrophages express the IL-27 receptor alpha chain WSX-1. Immunobiology 2006; 211: 427-436. 39. Wirtz S, Tubbe I, Galle PR et al.: Protection form lethal septic peritonitis by neutralizing the biological function of interleukin 27. J Exp Med 2006; 203: 1875-1881. 40. Rouvier E, Luciani MF, Mattéi MG et al.: CTLA-8, cloned from an activated T cell, bearing AU-rich messenger RNA instability sequences, and homologous to a herpesvirus saimiri gene. J Immunol 1993; 150: 5445-5456. 41. Miossec P: Interleukin-17 in fashion, at last: ten years after its description, its cellular source has been identified. Arthritis Rheum 2007; 56: 2111-2115. 42. Pappu BP, Angkasekwinai P, Dong C: Regulatory mechanisms of helper T cell differentiation: new lessons learned from interleukin 17 family cytokines. Pharmacol Ther 2008; 117: 374-384. 43. Gaffen SL, Kramer JM, Yu JJ et al.: The IL-17 cytokine family. Vitam Horm 2006; 74: 255-282. 44. Yao Z, Spriggs MK, Derry JM et al.: Molecular characterization of the human interleukin (IL)-17 receptor. Cytokine 1997; 9: 794-800. 45. Honorati MC, Meliconi R, Pulsatelli L et al.: High in vivo expression of interleukin-17 receptor in synovial endothelial cells and chondrocytes from arthritis patients. Rheumatology 2001; 40: 522-527. 46. Yao Z, Fanslow WC, Seldin MF et al.: Herpesvirus Saimiri encodes a new cytokine, IL-17, which binds to a novel cytokine receptor. Immunity 1995; 3: 811-821. 47. Li H, Chen J, Huang A et al.: Cloning and characterization of IL-17B and IL-17C, two new members of the IL-17 cytokine family. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 773-778. 48. Shi Y, Ullrich SJ, Zhang J et al.: A novel cytokine receptor-ligand pair. Identification, molecular characterization, and in vivo immunomodulatory activity. J Biol Chem 2000; 275: 19167-19176. 49. Cheung PF, Wong CK, Ip WK et al.: IL-25 regulates the expression of adhesion molecules on eosinophils: mechanism of eosinophilia in allergic inflammation. Allergy 2006; 61: 878-885. 50. Owyang AM, Zaph C, Wilson EH et al.: Interleukin 25 regulates type 2 cytokine-dependent immunity and limits chronic inflammation in the gastrointestinal tract. J Exp Med 2006; 203: 843-849. 51. Starnes T, Broxmeyer HE, Robertson MJ et al.: Cutting edge: IL-17D, a novel member of the IL-17 family, stimulates cytokine production and inhibits hemopoiesis. J Immunol 2002; 169: 642-646. 52. Lee J, Ho WH, Maruoka M et al.: IL-17E, a novel proinflammatory ligand for the IL-17 receptor homolog IL-17Rh1. J Biol Chem 2001; 276: 1660-1664. 53. Ikeda K, Nakajima H, Suzuki K et al.: Mast cells produce interleukin-25 upon Fc epsilon RI-mediated activation. Blood 2003; 101: 3594-3596. 54. Kang CM, Jang AS, Ahn MH et al.: Interleukin--25 and interleukin-13 production by alveolar macrophages in response to particles. Am J Respir Cell Mol Biol 2005; 33: 290-296. 55. Tato CM, Laurence A, O’Shea JJ: Helper T cell differentiation enters a new era: le roi est mort; vive le roi! J Eep Med 2006; 203: 809-812. 56. Wang YH, Angkasekwinai P, Lu N et al.: IL-25 augments type 2 immune responses by enhancing the expansion and functions of TSLP-DC-activated Th2 memory cells. J Exp Med 2007; 204: 1837-1847. 57. Garley M, Jabłońska E: Chosen IL-17 family proteins in neutrophils of patients with oral inflammation. Adv Med Sci 2008; 53: 326-330. 58. Aggarwal S, Gurney AL: IL-17: prototype member of an emerging cytokine family. J Leukoc Biol 2002; 71: 1-8. 59. Tsang M, Friesel R, Kudoh T et al.: Identification of Sef, a novel modulator of FGF signalling. Nat Cell Biol 2002; 4: 165-169. 60. Zisman-Rozen S, Fink D, Ben-Izhak O et al.: Downregulation of Sef, an inhibitor of receptor tyrosine kinase signaling, is common to a variety of human carcinomas. Oncogene 2007; 26: 6093-6098. 61. Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH et al.: Generation and initial analysis of more than 15.000 full-length human and mouse cDNA sequences. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 16899-16903.
