© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2013, s. 596-603
Lidia Kajdas1, Łukasz Sędek1, Jacek Karpe2, Walentyna Balwierz3, Magdalena Ćwiklińska3, Katarzyna Drabko4, Jerzy R. Kowalczyk4, Benigna Konatkowska5, Jacek Wachowiak5, Jan Styczyński6, Mariusz Wysocki6, Ninela Irga7, Anna Balcerska7, Katarzyna Pawelec8, Michał Matysiak8, Elżbieta Latos-Grażyńska9, Alicja Chybicka9, Katarzyna Muszyńska-Rosłan10, Maryna Krawczuk-Rybak10, Grażyna Sobol-Milejska11, Agnieszka Mizia-Malarz11, *Tomasz Szczepański1
Charakterystyka kliniczna, immunofenotypowa i genetyczna ostrej białaczki limfoblastycznej u niemowląt
Clinical, immunophenotypic and genetic characteristics of infant acute lymphoblastic leukemia
1Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Dziecięcej, Zabrze, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Tomasz Szczepański
2Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Hanna Misiołek
3Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej, Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Walentyna Balwierz
4Klinika Hematologii i Onkologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny, Lublin
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jerzy R. Kowalczyk
5Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej, Uniwersytet Medyczny, Poznań
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jacek Wachowiak
6Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Mariusz Wysocki
7Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii, Akademia Medyczna, Gdańsk
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Elżbieta Adamkiewicz-Drożyńska
8Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Michał Matysiak
9Klinika Transplantacji Szpiku, Hematologii i Onkologii Dzieci, Uniwersytet Medyczny, Wrocław
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Alicja Chybicka
10Klinika Onkologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny, Białystok
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Maryna Krawczuk-Rybak
11Oddział Onkologii, Hematologii i Chemioterapii, Klinika Pediatrii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
Kierownik Oddziału: dr med. Grażyna Sobol-Milejska
Streszczenie
Wstęp. Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) rozpoznana w pierwszym roku życia jest rzadką chorobą, stanowiącą 2-5% ALL u dzieci. Dotychczas opublikowane dane na temat niemowlęcej ALL w Polsce opierają się na niewielkich grupach pacjentów lub dotyczą opisu pojedynczych przypadków. Brakuje również wielu informacji, zwłaszcza danych genetycznych i immunofenotypowych.
Cel pracy. Celem pracy była charakterystyka kliniczna, immunofenotypowa i genetyczna niemowlęcej ALL w Polsce.
Materiał i metody. Grupę badaną stanowiło 36 niemowląt z ALL leczonych w ośrodkach hematoonkologicznych Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków (PPGLBC) według protokołów INTERFANT. W skład grupy kontrolnej weszło 53 dzieci z ALL leczonych w tym samym okresie w Katedrze i Klinice Pediatrii, Hematologii i Onkologii SUM według międzynarodowego Programu ALL-IC BFM 2002.
Wnioski. Niemowlęca ALL charakteryzuje się znacznie większym zaawansowaniem choroby przy rozpoznaniu w porównaniu do ALL u starszych dzieci. Znamiennie wyższa jest wstępna leukocytoza, częściej stwierdza się hepatosplenomegalię i wstępne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego. W niemowlęcej ALL bardzo często występują aberracje genu MLL, co odzwierciedla immunofenotyp pro-B-ALL. ALL u niemowląt charakteryzuje się w porównaniu do ALL u starszych dzieci znamiennie większą opornością na stosowane leczenie (częstsza sterydooporność, większy odsetek wznów).
Wyniki. Osiągnięte wyniki leczenia ALL u niemowląt w Polsce są w pełni porównywalne do innych krajów Europy i świata.
Summary
Introduction. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) diagnosed in the first year of life is a rare disease, comprising 2-5% of all childhood ALL cases. The data on infant ALL in Poland published until now are based on small patient groups or concern case reports. Important information, particularly concerning genetic and immunophenotypic data is still not available.
Aim. The study aimed at comprehensive clinical, immunophenotypic and genetic characteristic of infant ALL in Poland.
Material and methods. The study group consisted of 36 infants treated for ALL at the hemato-oncologic centers of Polish Pediatric Leukemia and Lymphoma Study Group according to INTERFANT protocols. The control group comprised 53 childhood ALL patients treated in the same time period at the Department of Pediatric Hematology and Oncology of the Medical University of Silesia in Zabrze according to the ALL-IC BFM 2002 treatment protocol.
Results. Infant ALL is characterized by more severe presentation as compared to ALL in older children. This is reflected by significantly higher initial leukocytosis, more frequent hepatosplenomegaly and central nervous system involvement. MLL gene aberrations are hallmark of infant ALL and are associated with pro-B-ALL immunophenotype. Infant ALL is characterized by significantly worse response to treatment (more frequent steroid-resistance, higher relapse rate) as compared to ALL in older children.
Conclusions. Clinical, immunophenotypic and genetic characteristics as well as treatment course and therapy results of infant ALL in Poland are fully comparable to other European and world countries.
Wstęp
Ostre białaczki są najczęstszymi nowotworami wieku dziecięcego, stanowiąc 30% wszystkich nowotworów u pacjentów do 18 roku życia. Ostra białaczka limfoblastyczna (ang. Acute Lymphoblastic Leukemia – ALL) stanowi 80-85%. ALL charakteryzuje się złośliwym, klonalnym rozrostem limfoblastów, tj. komórek prekursorowych limfocytów. W Polsce rozpoznaje się około 200 przypadków ALL rocznie, a wskaźnik zachorowalności wynosi 35,4 na 1 milion dzieci rocznie (1).
ALL rozpoznana w pierwszym roku życia jest rzadką chorobą i stanowi poniżej 5% wszystkich nowych zachorowań na ALL u dzieci. Ponad 95% ALL u niemowląt wywodzi się z komórek prekursorowych limfocytów B (BCP-ALL). Niemowlęca BCP-ALL charakteryzuje się w większości przypadków brakiem ekspresji antygenu CD10 na komórkach blastycznych (pro-B-ALL) w odróżnieniu od BCP-ALL u dzieci starszych, która jest typowo CD10+ (common ALL i pre-B-ALL). W niemowlęcej BCP-ALL często stwierdza się koekspresję antygenów mieloidalnych CD13, CD15, CD33 i/lub CD65 (2-4).
W 70-80% przypadków niemowlęcej ALL opisywano rearanżacje genu MLL znajdującego się na chromosomie 11q23. Gen MLL został wykryty w 1991 roku, a pierwszą rearanżację tego genu opisano u pacjenta z ALL. Uważa się, że rearanżacje genu MLL mogą powstać już w okresie prenatalnym i być wystarczającym czynnikiem do wywołania białaczki. Patomechanizm indukcji translokacji z udziałem genu MLL w czasie ciąży pozostaje niewyjaśniony. Ponieważ do rearanżacji genu MLL dochodzi we wtórnych białaczkach po zastosowaniu w terapii leków będących inhibitorami enzymu topoizomerazy II (między innymi etopozyd, antracykliny), sugeruje się, iż spożycie inhibitorów topoizomerazy II w czasie ciąży może indukować translokację 11q23 i być przyczyną rozwoju niemowlęcej ALL (5). Do inhibitorów topoizomerazy II oprócz wyżej wymienionych cytostatyków należą również m.in. antybiotyki z grupy chinolonów, flawonoidy zawarte w owocach, warzywach, winie, alkoholu czy herbacie.
ALL u niemowląt charakteryzuje się znacznym zaawansowaniem choroby w chwili rozpoznania, jest białaczką wysokiego ryzyka, charakteryzuje się bardzo agresywnym przebiegiem, złą odpowiedzią na zastosowane leczenie, co ściśle koreluje z gorszymi wynikami leczenia (EFS rzędu 28 do 54%) (6). Wśród czynników związanych z gorszym rokowaniem w niemowlęcej ALL wskazywano wiek poniżej 3 i 6 miesięcy, wysoką leukocytozę przy rozpoznaniu, brak ekspresji antygenu CD10, koekspresję antygenów mieloidalnych, obecność rearanżacji genu MLL, zajęcie OUN i sterydooporność. Zwłaszcza pacjenci, u których stwierdzono złą in vivo odpowiedź na prednizon w badaniach grupy niemieckiej BFM, osiągali EFS rzędu 15%, w porównaniu z 53% u pacjentów wykazujących dobrą odpowiedź na prednizon (7).
Dotychczas opublikowane prace na temat niemowlęcej ostrej białaczki limfoblastycznej w Polsce opierały się na niewielkich grupach pacjentów lub dotyczyły opisu pojedynczych przypadków (8). Brakuje również wielu informacji, zwłaszcza danych genetycznych i immunofenotypowych. W związku z powyższym celowe wydaje się usystematyzowanie informacji na temat ostrej białaczki limfoblastycznej u niemowląt, zwłaszcza że od końca 1999 roku postępowanie diagnostyczne i lecznicze w niemowlęcej ostrej białaczce limfoblastycznej w Polsce odbywa się w sposób jednolity według międzynarodowych standardów wyznaczonych przez Międzynarodową Grupę Badawczą INTERFANT.
Cel pracy
Celem pracy była szczegółowa charakterystyka kliniczna, immunofenotypowa i genetyczna ostrej białaczki limfoblastycznej u polskich niemowląt. Dokonano ponadto oceny częstości występowania aberracji chromosomu 11 dotyczących genu MLL w ostrej białaczce limfoblastycznej u polskich niemowląt i charakterystyki genów partnerskich. Uzyskane dane porównano z danymi dotyczącymi niemowlęcej ostrej białaczki limfoblastycznej uzyskanymi w innych krajach, zwłaszcza z danymi Międzynarodowej Grupy Badawczej INTERFANT. Ponadto dane dotyczące ostrej białaczki limfoblastycznej u polskich niemowląt porównano z danymi uzyskanymi w grupie dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną powyżej 1 roku życia leczonych w Katedrze i Klinice Pediatrii, Hematologii i Onkologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Zabrzu zgodnie z wytycznymi grupy BFM.
Materiał i metody
Badaniami objęto wszystkie niemowlęta do 12 miesiąca życia z rozpoznaną ALL, leczone w ośrodkach PPGLBC w okresie od grudnia 1999 do grudnia 2007 roku. W ramach protokołu INTERFANT rozpoznano i leczono w Polsce 36 niemowląt, 24 niemowlęta były leczone według protokołu INTERFANT’99, pozostałe 12 niemowląt według protokołu INTERFANT’06 (6).
Grupę kontrolną stanowili pacjenci z ALL rozpoznaną powyżej 1 roku życia, leczeni od listopada 2002 do grudnia 2007 roku w Katedrze i Klinice Pediatrii, Hematologii i Onkologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Zabrzu według międzynarodowego Programu ALL-IC BFM 2002. Łącznie badaniami objęto 53 dzieci w wieku od 1 do 18 roku życia.
Średni wiek przy rozpoznaniu niemowlęcej ALL wynosił 5 miesięcy (przedział wiekowy 0-12 miesięcy), natomiast w grupie dzieci starszych 7,6 lat (od 1 do 18 roku życia). U 10 niemowląt rozpoznano ALL poniżej 3 miesiąca życia, w tym 3 białaczki wrodzone, u 8 niemowląt pomiędzy 3 a 6 miesiącem życia, u 8 niemowląt pomiędzy 6 a 9 miesiącem życia i 10 niemowląt pomiędzy 9 a 12 miesiącem życia.
Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego (zgody NN-6501-126/05 z 21-09-2005 i NN-6501-14/06 z 25-01-2006). Ponadto uzyskano zgodę wszystkich ośrodków PPGLBC biorących udział w Programie INTERFANT na wykorzystanie danych.
Za kryterium rozpoznania ALL przyjęto obecność co najmniej 25% limfoblastów w szpiku kostnym. U niektórych niemowląt z hiperleukocytozą rozpoznania ALL dokonano na podstawie analizy blastów krwi obwodowej. Wstępne rozpoznanie oparte było na badaniu morfologicznym i cytochemicznym limfoblastów według klasyfikacji FAB i badaniu immunofenotypowym zgodnie z kryteriami EGIL. Do oceny immunofenotypu ALL zastosowano metodę wieloparametrowej cytometrii przepływowej.
W obu grupach analizowano następujące parametry: wiek, płeć, objawy kliniczne przy rozpoznaniu choroby, wyniki badań cytomorfologicznych i immunofenotypowych blastów, wyniki morfologii krwi i wzór odsetkowy krwi obwodowej. Przeanalizowano również informacje dotyczące leczenia oraz wystąpienia niekorzystnych zdarzeń w postaci wznowy ALL bądź zgonu dziecka.
Badanie rearanżacji genu MLL u pacjentów z ALL przeprowadzono za pomocą techniki fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ z rozszczepieniem sygnału w Pracowni Cytogenetyki, Kliniki Hematologii i Onkologii Dziecięcej AM w Lublinie pod kierownictwem prof. dr. hab. Jerzego R. Kowalczyka.
Analiza genów partnerskich w rearanżacjach genu MLL, jak i analiza molekularna punktów złamań chromosomów na poziomie DNA została przeprowadzona za pomocą długodystansowej odwróconej reakcji łańcuchowej polimerazy w Laboratorium Centrum Diagnostycznego Ostrych Białaczek Uniwersytetu J.W. Goethego we Frankfurcie pod kierownictwem prof. dr. Rolfa Marschalka.
Analiza statystyczna
Wyniki badań opracowano za pomocą programu STATISTICA 8.0 PL (Statsoft Inc. 2007). Po zbadaniu rozkładu testem Kołmogorowa-Smirnowa w analizie porównawczej zastosowano dla danych o rozkładzie normalnym test t-Studenta, a w przypadku gdy rozkład prób różnił się od rozkładu normalnego, wykorzystano test U Manna-Whitneya. Dla porównania występowania określonych cech w badanych podgrupach zastosowano tabele 2 x 2 i test χ2 oraz dokładny test Fishera. W analizie przeżycia zastosowano metodę Kaplana-Meyera oraz analizę porównawczą Coxa. W analizie czynników oraz wartości współczynników ryzyka zastosowano metodę proporcjonalnego hazardu Coxa. Wyniki przedstawiono w postaci liczebności bezwzględnej, odsetka, średniej i odchylenia standardowego. Jako istotny statystycznie przyjęto poziom istotności p < 0,05.
Wyniki
W grupie niemowląt z ALL obserwowano równomierny rozkład płci (18 chłopców i 18 dziewczynek), natomiast w grupie dzieci z ALL rozpoznaną powyżej 1 roku życia stwierdzono przewagę płci męskiej (35 chłopców i 18 dziewczynek).
Grupy pacjentów z niemowlęcą ALL i u dzieci starszych różniły się znamiennie średnią liczbą leukocytów w momencie rozpoznania (tab. 1). Średnia wstępna leukocytoza w niemowlęcej ALL wynosiła 175 x 109/l (wartości w przedziale od 2,1 x 109/l do 539,1 x 109/l) i była znamiennie wyższa w porównaniu do średniej liczby leukocytów u dzieci z ALL rozpoznaną powyżej 1 roku życia – 37,7 x 109/l (wartości w przedziale od 0,4 x 109/l do 335 x 109/l; p < 0,01).
Podobnie odsetek pacjentów z leukocytozą przy rozpoznaniu powyżej 50 x 109/l był znamiennie wyższy w niemowlęcej ALL. U 23 niemowląt z ALL (64%) liczba leukocytów przekraczała 50 x 109/l, w porównaniu do 7 (13%) pacjentów z ALL powyżej 1 roku życia (p < 0,001). Również średnia liczba leukocytów powyżej 100 x 109/l znamiennie częściej występowała w niemowlęcej ALL (53% w porównaniu do 7,5% u dzieci starszych; p < 0,01).
Tabela 1. Wybrane parametry laboratoryjne przy rozpoznaniu białaczki w grupie niemowląt i dzieci powyżej 1 roku życia z ALL.
| Parametr | Niemowlęca ALL
(n = 36) | ALL powyżej 1 roku życia
(n = 53) |
Blasty we krwi obwodowej:
< 10%
> 50% |
3 (8,3%)**
28 (78%)** |
15 (28,3%)
29 (55%) |
Hemoglobina we krwi obwodowej:
< 10 g% |
21 (58,3%) |
31 (58,5%) |
Leukocytoza we krwi obwodowej:
> 50 x 109/l
> 100 x 109/l
> 300 x 109/l |
23 (64%)**
19 (53%)**
5 (13,8%)** |
7 (13%)
4 (7,5%)
1 (1,88%) |
**Parametry znamiennie różniące się pomiędzy niemowlęcą ALL a ALL u dzieci powyżej 1 roku życia.
Średni odsetek blastów we krwi obwodowej przy rozpoznaniu ALL u niemowląt wynosił 73% i był znamiennie wyższy w porównaniu do odsetka blastów w grupie dzieci z ALL powyżej 1 roku życia (43%; p < 0,01). Odsetek blastów we krwi obwodowej przekraczający 50% stwierdzono u 28 niemowląt z ALL (78%) i 29 dzieci z ALL powyżej 1 roku życia (55%). U 15 dzieci z ALL (28,3%) i 3 niemowląt (8,3%) odsetek komórek blastycznych we krwi obwodowej wynosił poniżej 10% (p < 0,05).
Średnie stężenie hemoglobiny u niemowląt z ALL wynosiło 8,9 ± 3,3 g/dl i nie różniło się od średniego stężenia hemoglobiny u dzieci starszych (9,1 ± 2,8 g/dl). U 21 niemowląt z ALL i 31 dzieci z ALL powyżej 1 roku życia stężenie hemoglobiny we krwi nie przekraczało 10 g/dl. Średnia liczba płytek krwi w niemowlęcej ALL wynosiła 104 x 109/l (wartości w przedziale od 4,3 x 109/l do 700 x 109/l) i nie różniła się od średniej liczby płytek u dzieci starszych, odpowiednio 83,4 x 109/l (wartości w przedziale od 3 x 109/l do 408 x 109/l).
Hepatomegalię obserwowano u 33 spośród 36 niemowląt z ALL (92%) i u 40 spośród 53 dzieci z ALL powyżej 1 roku życia (75,5%). Była to różnica nieznamienna statystycznie (tab. 2).
W niemowlęcej ALL znamiennie częściej stwierdzano splenomegalię. U 34 spośród 36 (94,5%) niemowląt z ALL stwierdzano powiększenie śledziony w chwili rozpoznania choroby w porównaniu do 34 dzieci starszych (64%; p < 0,001).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Kowalczyk JR: Ostra białaczka limfoblastyczna. [W:] Chybicka A, Sawicz-Birkowska K (red.): Onkologia Dziecięca. PZWL, Warszawa 2008: 205-219.
2. Biondi A, Cimino G, Pieters R, Pui CH: Biological and therapeutic aspects of infant leukemia. Blood 2000; 96: 24-33.
3. Zweidler-McKay PA, Hilden JM: The ABCs of infant leukemia. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2008; 38: 78-94.
4. Borkhardt A, Wuchter C, Viehmann S et al.: Infant acute lymphoblastic leukemia – combined cytogenetic, immunophenotypical and molecular analysis of 77 cases. Leukemia 2002; 16: 1685-1690.
5. Spector LG, Xie Y, Robison LL et al.: Maternal diet and infant leukemia: the DNA topoisomerase II inhibitor hypothesis: a report from the children’s oncology group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 651-655.
6. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P et al.: A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 2007; 370: 240-250.
7. Dordelmann M, Reiter A, Borkhardt A et al.: Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999; 94: 1209-1217.
8. Sońta-Jakimczyk D, Olejnik I, Armata J et al.: Wstępne wyniki leczenia niemowląt chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną leczonych programem Dana-Farber Cancer Institute – raport Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków. Wiad Lek 1998; 51 (suppl. 4): 52-58.
9. Pui CH, Robison LL, Look AT: Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1030-1043.
10. Hilden JM, Dinndorf PA, Meerbaum SO et al.: Analysis of prognostic factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children’s Oncology Group. Blood 2006; 108: 441-451.
11. Tomizawa D, Koh K, Sato T et al.: Outcome of risk-based therapy for infant acute lymphoblastic leukemia with or without an MLL gene rearrangement, with emphasis on late effects: a final report of two consecutive studies, MLL96 and MLL98, of the Japan Infant Leukemia Study Group. Leukemia 2007; 21: 2258-2263.
12. Behm FG, Smith FO, Raimondi SC et al.: Human homologue of the rat chondroitin sulfate proteoglycan, NG2, detected by monoclonal antibody 7.1, identifies childhood acute lymphoblastic leukemias with t(4;11)(q21;q23) or t(11;19)(q23;p13) and MLL gene rearrangements. Blood 1996; 87: 1134-1139.
13. Nagayama J, Tomizawa D, Koh K et al.: Infants with acute lymphoblastic leukemia and a germline MLL gene are highly curable with use of chemotherapy alone: results from the Japan Infant Leukemia Study Group. Blood 2006; 107: 4663-4665.
14. Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM et al.: Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region. Lancet 2002; 359: 1909-1915.
15. Biondi A, Rizzari C, Valsecchi MG et al.: Role of treatment intensification in infants with acute lymphoblastic leukemia: results of two consecutive AIEOP studies. Haematologica 2006; 91: 534-537.
16. Pieters R, Carroll W: Biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Clin North Am 2008; 55: 1-20.
17. Silverman LB: Acute lymphoblastic leukemia in infancy. Pediatr Blood Cancer 2007; 49: 1070-1073.
18. Nguyen K, Devidas M, Cheng SC et al.: Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Oncology Group study. Leukemia 2008; 22: 2142-2150.
19. Tomizawa D, Koh K, Hirayama M et al.: Outcome of recurrent or refractory acute lymphoblastic leukemia in infants with MLL gene rearrangements: A report from the Japan Infant Leukemia Study Group. Pediatr Blood Cancer 2009; 52: 808-813.
20. Stam RW, den Boer ML, Pieters R: Towards targeted therapy for infant acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2006; 132: 539-551.
21. Stam RW, den Boer ML, Schneider P et al.: Targeting FLT3 in primary MLL-gene-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 2005; 106: 2484-2490.
22. Van der Velden VH, Corral L, Valsecchi MG et al.: Prognostic significance of minimal residual disease in infants with acute lymphoblastic leukemia treated within the Interfant-99 protocol. Leukemia 2009; 23: 1073-1079.
