Najgroźniejszym następstwem zaburzeń rytmu serca jest nagły zgon sercowy (NZS). Najczęściej (ponad 90% przypadków) NZS ma podłoże arytmiczne. W sposób nagły, w następstwie arytmii, umiera ok. 50% pacjentów z chorobami układu krążenia. Pojawienie się zagrażających życiu arytmii i NZS udaje się powiązać z nagłą lub przewlekłą aktywacją układu współczulnego. Leki znoszące komórkowe następstwa stymulacji katecholaminowej (β-blokery) redukują liczbę NZS (1).

Najczęstszą przyczynę NZS (ponad 80%) stanowi choroba niedokrwienna serca i jej najgroźniejsza manifestacja – ostry zespół wieńcowy. Śmiertelność w zawale serca w dobie inwazyjnego leczenia choroby wieńcowej spada i jest szacowana na ok. 5%. Z tego około 40-50% umiera w pierwszej dobie zawału serca, większość przed uzyskaniem pomocy szpitalnej. Kolejne 3-20% umiera w ciągu 2-3 tygodni po zawale (połowa z nich w sposób nagły). Łącznie szacuje się, że około połowa zgonów w zawale serca spowodowana jest groźnymi arytmiami komorowymi (2, 3).

W zawale serca spadek ciśnienia krwi i niedostateczna perfuzja narządowa oraz ból i stres istotnie zwiększają aktywację układu współczulnego (4). β-blokery skutecznie redukują ilość NZS w zawale (5, 6). Metaanaliza licznych badań wpływu β-blokerów na śmiertelność po zawale serca, obejmująca ponad 50 000 pacjentów, potwierdziła wysoką skuteczność tych leków w prewencji wtórnej. Średnia redukcja śmiertelności wynosiła 23% (7). Ponadto wykazano, że dołączenie β-blokera do terapii inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE-inhibitor) skutecznie obniżało śmiertelność po zawale (8).

Druga grupa chorych ze szczególnie wysokim odsetkiem NZS to pacjenci z niewydolnością serca. Podobnie jak w zawale serca, około 50% chorych umiera w mechanizmie NZS z przyczyn arytmicznych (9). Aktywacja neurohumoralna, obejmująca aktywację układu współczulnego i układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), jest głównym patomechanizmem tej choroby. Dodatkowo obserwuje się spadek aktywności układu przywspółczulnego. Stężenie noradrenaliny w tkance mięśnia sercowego rośnie istotnie już w mało zaawansowanym, a nawet bezobjawowym stadium choroby, a w zaawansowanej niewydolności serca odnotowuje się nawet 50-krotny wzrost stężenia tego hormonu (porównywalny do tego, jaki obserwuje się u zdrowych osób po maksymalnym wysiłku). Komórki niewydolnego serca są więc stale eksponowane na bardzo wysokie stężenie katecholamin (10, 11). Skuteczność β-blokerów w zapobieganiu NZS w niewydolności serca potwierdziły liczne badania wieloośrodkowe. Pokazano, że uzupełnienie terapii obejmującej ACE-inhibitory i diuretyki przez β-bloker redukowało częstość występowania nagłych zgonów sercowych. Ogólna redukcja nagłych zgonów na podstawie metaanalizy obejmującej 6 największych badań wieloośrodkowych przeprowadzonych wśród pacjentów z niewydolnością serca wynosiła 38% (12). Wykazano również, że u pacjentów ze stabilną niewydolnością serca rozpoczęcie terapii od β-blokera i następnie dołączenie ACE-inhibitora silniej redukowało częstość NZS niż rozpoczęcie leczenia w odwrotnej konwencji (13).

Odrębną grupę NZS stanowią zgony osób młodych (przed 35. rokiem życia) bez objawów ze strony układu krążenia. Są to najczęściej osoby, u których arytmia ma podłoże genetyczne. Defekty dotyczą genów odpowiedzialnych za ekspresję kanałów jonowych (zespół długiego QT-LQTS, zespół krótkiego QT-SQTS, zespół Brugadów), białek wewnątrzkomórkowego obiegu Ca²⁺ (zależny od katecholamin wielokształtny częstoskurcz komorowy – CPVT), czy też białek aparatu kurczliwego i cytoszkieletu komórkowego (arytmogenna dysplazja prawej komory, rodzinnie uwarunkowana kardiomiopatia przerostowa i rozstrzeniowa) (14). Epizody arytmii u tych chorych również udaje się powiązać ze wzrostem aktywacji układu współczulnego podczas wysiłku lub stresu. Dotyczy to przede wszystkim pacjentów z zespołem długiego QT (LQT) typu 1 i 2 oraz CPVT (15). Leki blokujące receptory adrenergiczne wykazały skuteczność w zapobieganiu arytmiom w tych zespołach (u pacjentów z LQT1 redukcja nagłych zgonów wynosiła 80%, a z LQT2 sięgała 60%) (16).

W około 90% przypadków bezpośrednią przyczyną zatrzymania krążenia i NZS jest migotanie komór i/lub częstoskurcz komorowy, znacznie rzadziej (w około 10% przypadków) bradyarytmia przechodząca w asystolię (3). Najczęstszą przyczyną częstoskurczu komorowego, mogącego przejść w migotanie komór, jest pobudzenie nawrotne (ang. reentry). Do arytmii w mechanizmie pobudzenia nawrotnego dochodzi, gdy w mięśniu sercowym współistnieją ze sobą odpowiedni substrat elektrofizjologiczny (nierówne okresy refrakcji sąsiadujących ze sobą komórek i wolne przewodzenie pobudzenia) oraz czynnik wyzwalający arytmię (pobudzenie dodatkowe, będące następstwem depolaryzacji następczych lub automatyzmu patologicznego) (ryc. 1A) (17).

Warunkiem koniecznym do powstania pętli pobudzenia nawrotnego jest lokalny blok przewodzenia pobudzenia. Pobudzenie jest generowane w komórkach węzła zatokowo-przedsionkowego. Następnie obejmuje tkankę przedsionków, aktywując ich skurcz, i dociera do węzła przedsionkowo-komorowego. Stąd poprzez komorowy układ bodźco-przewodzący dociera do zlokalizowanych pod wsierdziem komórek roboczych (kardiomiocytów) lewej i prawej komory serca, rozchodząc się dalej w kierunkach od wsierdzia do nasierdzia i od koniuszka do podstawy komór. Tor przewodzenia w tkance roboczej komór serca jest skomplikowany. Obliczono, że średnio jeden kardiomiocyt ma styczność z jedenastoma innymi kardiomiocytami. Przewodzenie odbywa się z większą szybkością wzdłuż długiej osi kardiomiocytów, ale jest możliwe również wzdłuż osi krótkiej. Niejednokrotnie tor przewodzenia rozgałęzia się i często ponownie po pokonaniu pewnego dystansu rozgałęzienia się łączą (ryc. 1B). Jeżeli kardiomiocyty w poszczególnych rozgałęzieniach mają odmienne okresy refrakcji, to może dojść do sytuacji, w której pobudzenie pobudzi kardiomiocyty leżące w obrębie jednego rozgałęzienia, a zostanie zablokowane w drugim, gdzie kardiomiocyty pozostają jeszcze w okresie refrakcji. W ten sposób powstaje lokalny blok przewodzenia. W wyniku wystąpienia lokalnego bloku, pobudzenie zostaje przewiedzione tylko w jednym rozgałęzieniu toru i gdy dotrze do miejsca, w którym rozgałęzienia ponownie się łączą, może wejść wstecznie na drogę, która była poprzednio w okresie refrakcji, a po czasie kiedy pobudzenie dotarło do połączenia obu ramion, już z niego wyszła (ryc. 1B, prawy panel). Dochodzi do zawiązania się pętli pobudzenia nawrotnego. Zaistnienie takiej sytuacji jest tym bardziej prawdopodobne, im wolniejsze jest przewodzenie pobudzenia, ponieważ droga o dłuższym okresie refrakcji zyskuje czas na powrót do pobudliwości i może zostać pobudzona wstecznie. Ponadto powstaniu pobudzenia nawrotnego sprzyjają względnie krótkie okresy refrakcji. Wtedy to droga, w której pierwotnie doszło do bloku, może być pobudzona wstecznie po stosunkowo krótkim czasie (18, 19).

Jeżeli serce jest pobudzane w rytmie zatokowym, szansa na zawiązanie się pętli pobudzenia nawrotnego jest niewielka. Czas, jaki upływa między pobudzeniami, jest na tyle długi, że przed kolejnym pobudzeniem zatokowym okres refrakcji zakończy się w obu rozgałęzieniach toru przewodzenia (nawet przy istnieniu istotnej dyspersji refrakcji) i pobudzenie zostanie przewiedzione w każdej z nich (ryc. 1B, lewy panel). Jeżeli jednak w mięśniu komór pojawi się dodatkowe przedwczesne pobudzenie komorowe, szansa na to, że w drodze o dłuższej refrakcji zostanie ono zablokowane i dojdzie do lokalnego bloku przewodzenia, jest duża (ryc. 1B, prawy panel).

Komorowe pobudzenia dodatkowe powstają w wyniku późnych (ang. Delayed After Depolarizations – DAD) i wczesnych (ang. Early After Depolarizations – EAD) depolaryzacji następczych, występujących odpowiednio po zakończeniu potencjału czynnościowego oraz w trakcie fazy plateau lub repolaryzacji potencjału czynnościowego. Dodatkowym źródłem pobudzeń dodatkowych może być również automatyzm patologiczny komórek roboczych lub komórek Purkinjego (ryc. 1C) (17-19).

Dyspersja okresów refrakcji stwarza warunki do powstania lokalnego bloku przewodzenia i zawiązania się pętli pobudzenia typu nawrotnego (ryc. 1A i B). Okres refrakcji komórek zależy głównie od czasu trwania ich potencjałów czynnościowych, który z kolei jest determinowany przez wielkość depolaryzującego prądu wapniowego typu L (CaL) i repolaryzującego prądu potasowego typu Kr (szybki dokomórkowo-prostowniczy prąd z opóźnioną aktywacją) (20) (ryc. 2). W sytuacji kiedy dochodzi do wzrostu prądu CaL lub spadku prądu Kr, potencjał wydłuża się; podczas odwrotnych zmian ulega skróceniu. Ta prosta zależność odpowiedzialna za czas trwania potencjału w warunkach fizjologicznych może być w sytuacjach patologicznych komplikowana przez dodatkowe prądy. Ważnym uczestnikiem gry o czas trwania potencjału staje się wtedy prąd płynący przez kanał Ks (wolny kanał potasowy o opóźnionej aktywacji) stanowiący tzw. rezerwę repolaryzacji. Prąd ten w warunkach fizjologicznych bierze niewielki udział w repolaryzacji, ale jego udział rośnie bardzo istotnie podczas stymulacji katecholaminowej oraz w sytuacjach, gdy dochodzi do zmniejszenia funkcji kanału Kr (hipopotasemia, leki blokujące kanał Kr, defekty genetyczne). Dodatkowym prądem mogącym wpływać na czas trwania potencjału w warunkach patologicznych jest prąd sodowy (Na⁺). W komórkach niewydolnego serca dochodzi do opóźnionego zamykania kanałów Na⁺ (to zjawisko obserwuje się również u chorych z LQT typu 3) i prąd, który fizjologicznie bierze udział tylko w szybkiej depolaryzacji przedłuża się na fazę plateau i wydłuża potencjał (ryc. 2). Z kolei w obszarach niedokrwionego mięśnia może dochodzić do otwarcia kanałów potasowych regulowanych spadkiem poziomu ATP lub wzrostem stężenia Ca²⁺ i do skrócenia potencjału (17).

Czas trwania potencjałów w kardiomiocytach komór mięśnia sercowego jest różny i wynika ze zróżnicowanej gęstości kanałów jonowych w ich błonach komórkowych. Różnice w gęstości kanałów i czasie trwania potencjałów stwierdza się między komórkami lewej i prawej komory oraz między komórkami koniuszka i podstawy (tzw. dyspersja koniuszkowo-podstawna). Jednak zdecydowanie największe różnice występują w przekroju poprzecznym ściany mięśnia sercowego (tzw. dyspersja śródścienna). Najkrótsze potencjały rejestruje się w komórkach podnasierdziowych (EPI) i wynika to ze znamiennie większej w tym obszarze gęstości kanałów Kr niż w komórkach podwsierdziowych (ENDO), w których potencjały są dłuższe (ryc. 2). Dzięki takiej dystrybucji kanałów w poszczególnych obszarach mięśnia komórki EPI, które są pobudzane jako ostatnie, repolaryzują się jako pierwsze (depolaryzacja rozchodzi się od wsierdzia do nasierdzia, a repolaryzacja od nasierdzia do wsierdzia). Pomiędzy komórkami EPI i ENDO znajdują się jeszcze tzw. komórki M o najdłuższych potencjałach czynnościowych. Wydłużenie potencjału komórek M wynika z opóźnionego zamykania się ich kanałów Na⁺ (tzw. późny prąd sodowy) i dużego depolaryzującego prądu wymiennika Na⁺/Ca²⁺ (NCX). W tych komórkach stwierdza się również bardzo niską gęstość kanałów Ks w porównaniu z komórkami EPI i ENDO. W warunkach fizjologicznych nie ma to wielkiego wpływu na czas trwania potencjału komórek M, ale może go istotnie wydłużać w warunkach, w których potrzebne jest uruchomienie rezerwy repolaryzacji. Ostatecznie, komórki EPI depolaryzują się jako pierwsze, a komórki M jako ostatnie i różnica pomiędzy czasem trwania potencjałów w tych komórkach decyduje o śródściennej dyspersji repolaryzacji (ryc. 2). W zdrowym mięśniu dyspersja repolaryzacji jest niewielka. Dzieje się tak dlatego, że kanał Ks bierze niewielki udział w repolaryzacji w warunkach fizjologicznych. Dodatkowo, komórki ENDO są ściśle połączone elektrycznie z komórkami M i ich potencjały się homogenizują (21). Natomiast w sytuacjach patologicznych, takich jak niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe (szczególnie hipopotasemia), przyjmowanie leków wydłużających QT, defekty genetyczne w kanałach jonowych, dochodzi do niehomogennego wydłużenia potencjałów. Potencjały komórek M wydłużają się w tych warunkach znacznie silniej niż potencjały pozostałych komórek, co istotnie zwiększa dyspersję repolaryzacji (22).