© Borgis - Medycyna Rodzinna 3/2014, s. 133-140
Paweł Kawalec, Paweł Moćko
Nowoczesne metody leczenia stwardnienia rozsianego w Europie – przegląd systematyczny
Modern methods of treatment of multiple sclerosis in Europe. A systematic review
Zakład Gospodarki Lekiem, Instytut Zdrowia Publicznego, Wydział Nauk o Zdrowiu, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków
Summary
Multiple sclerosis (MS) is the most common chronic demyelinating disease of the central nervous system of unknown and probable autoimmune etiology. We identified eligible studies by searching MEDLINE, EMBASE and Cochrane Library from inception to 21 February 2014. We included a phase III, randomized, controlled trials that compared efficacy and safety of alemtuzumab, fingolimod, fumarate, teriflunomide or natalizumab with placebo or another active comparator in patients with MS. 9 RCT were included in our systematic review. Most studies used placebo controls (5/9), 4 RCT another active comparator (interferon-β-1a). Clinical outcomes of interest included a reduction in the risk of relapse, risk of disability progression and adverse events. Especially important are the results of studies that compared the active ingredient with another active comparator rather than placebo. Consequently, it appears that direct comparison of fingolimod, alemtuzumab, natalizumab and interferon-β-1a provides the most significant conclusions. Analysis of the safety profile demonstrated a higher risk of adverse events and serious adverse events associated with alemtuzumab and fingolimod therapy; fingolimod was also characterized by marginally safer profile than interferon-β-1a in terms of the risk of any adverse events, and natalizumab in terms of the risk of serious adverse events. Assessment of safety fingolimod, fumarate, natalizumab and teriflunomide showed a similar profile to placebo in terms of the risk of adverse events and serious adverse events. It should be emphasized, that it is impossible to directly compare the results of this study between treatments groups and we cannot draw conclusion about the safest or the most effectiveness treatment option for patients with MS. In summary, alemtuzumab, fingolimod, fumarate, natalizumab and teriflunomide are an effective and well-prognosis therapeutic method for patients with multiple sclerosis, in particular with relapsing-remitting MS.
Wstęp
Stwardnienie rozsiane (SR) jest najczęstszą przewlekłą, demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) o nieznanej etiologii i prawdopodobnym podłożu autoimmunologicznym. Charakteryzuje się dużą zmiennością oraz trudnym do przewidzenia przebiegiem (1, 2). SR jest główną przyczyną niepełnosprawności neurologicznej i drugą przyczyną niepełnosprawności po urazach u młodych dorosłych (2, 3). Choroba może zostać rozpoznana w każdym wieku, przy czym najwięcej zachorowań notuje się między 20. a 40. rokiem życia (4), a szczyt zachorowań przypada na 30. rok życia (5). Choroba ta dotyczy głównie osób młodych, w związku z czym stanowi ogromny problem społeczny, jak również wyzwanie dla współczesnej medycyny (5). SR charakteryzuje duża zmienność przebiegu, a rokowanie jest trudne do określenia i często ma charakter niepewny (1). Cechą charakterystyczną są widoczne w mózgu i rdzeniu kręgowym uszkodzenia w postaci utraty mieliny, oligodendrocytów, a także uszkodzenia oraz zwyrodnienia neuronów i aksonów (3, 6). SR jest obecnie chorobą nieuleczalną (3), a terapia polega głównie na: leczeniu objawowym (łagodzeniu objawów choroby), leczeniu rzutów choroby (łagodzeniu ich następstw) oraz leczeniu modyfikującym naturalny przebieg choroby (polegającym na zmniejszeniu liczby rzutów występujących w ciągu roku oraz opóźnieniu rozwoju niepełnosprawności) (1). Obecnie wyróżnia się dwie główne postacie SR: nawracająco-zwalniającą (u około 90% chorych) SR (NZSR) oraz pierwotnie postępującą (10%) SR (6). Ponadto wyróżnia się postacie: wtórnie postępującą SR oraz postępująco-nawracającą (4).
Cel pracy
Celem niniejszego przeglądu jest przedstawienie nowoczesnych metod leczenia stwardnienia rozsianego w Europie.
Materiał i metody
Źródło danych i metody wyszukiwania badań
Przeprowadzono przegląd systematyczny dostępnej literatury zgodnie z zasadami Cochrane Collaboration. Przeszukano medyczne bazy danych: MEDLINE/PubMed, EMBASE oraz Cochrane Central Register of Controlled Trials za okres do lutego 2014 roku (data przeszukania 21 lutego 2014 roku) oraz piśmiennictwo badań włączonych do analizy, zgodnie z wytycznymi Cochrane Handbook (7). Strategia wyszukiwania została przeprowadzona przy wykorzystaniu indeksacji synonimów MeSH (Medical Subject Headings) i EMTREE (Elsevier’s Life Science Thesaurus) oraz z wykorzystaniem operatorów logicznych Boole’a (tab. 1). Analizą objęto badania z randomizacją (ang. randomized control trial – RCT) fazy III o odpowiednio dużej populacji (> 100 osób) opublikowane w językach angielskim i polskim, oceniające skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania alemtuzumabu, fingolimodu, fumaranu, natalizumabu lub teriflunomidu, w porównaniu z placebo (lub inną interwencją kontrolną) u chorych na SR. Do analizy włączono badania niezależnie od statusu i daty publikacji. Selekcja badań została przeprowadzona niezależnie przez dwóch analityków (P.K. i P.M.).
Tabela 1. Strategia wyszukiwania badań z randomizacją (21.02.2014).
| Słowa kluczowe |
| Problem zdrowotny: | (Multiple Sclerosis OR Sclerosis, Multiple OR MS OR Sclerosis, Disseminated OR Disseminated Sclerosis OR Multiple Sclerosis, Acute Fulminating OR chariot disease OR disseminated sclerosis OR insular sclerosis OR multiple sclerosis, chronic progressive OR multiple sclerosis, relapsing-remitting OR primary progressive multiple sclerosis OR relapsing-remitting multiple sclerosis OR relapsing remitting multiple sclerosis OR sclerosis multiplex OR sclerosis, disseminated OR sclerosis, insular OR sclerosis, multiple OR secondary progressive multiple sclerosis) |
| Interwencja: | (Teriflunomide OR a 771726 OR a77-1726 OR a77 1726 OR a771726 OR aubagio OR hmr 1726 OR hmr1726 OR rs 61980 OR rs61980 OR su 0020 OR su0020) OR (Fingolimod hydrochloride OR FTY-720 OR FTY720 OR FTY 720 OR gilenia OR gilenya) OR (Alemtuzumab OR MabCambath OR Campath 1H OR monoclonal antibody Campath-1H OR Campath-1H OR Campath 1M OR Campath-1M OR Campath OR Campath 1G OR Campath-1G OR Campath-1-G OR campath 1 OR campath 1 monoclonal antibody OR CD52 monoclonal antibody OR ldp 103 OR ldp103 OR lemtrada OR mabcampath OR monoclonal antibody campath 1 OR monoclonal antibody CD52) OR (Natalizumab OR Antegren OR Tysabri OR Elan brand of natalizumab OR an 100226 OR an100226) OR (Dimethyl fumarate OR Dimethylfumarate OR Tecfidera OR FAG 201 OR FAG201 OR FAG-201 OR Fumaderm OR BG 00012 OR BG00012 OR BG-00012 OR BG 12 compound OR BG12 compound OR BG-12 compound) |
| Metodyka badań: | Baza PubMed: Humans, Randomized Controlled Trial; Baza Embase: Humans, Randomized Controlled Trial; Baza Cochrane – brak |
| Język: | polski, angielski |
Synteza i analiza danych
Wyniki zmiennych dychotomicznych dla negatywnych punktów końcowych przedstawiono w postaci ryzyka względnego (ang. relative risk – RR) oraz – w przypadku wystąpienia istotności statystycznej – parametru bezwzględnego NNH (ang. number needed to harm – liczba pacjentów, których poddanie określonej interwencji przez określony czas wiąże się z wystąpieniem jednego dodatkowego niekorzystnego punktu końcowego) lub w sytuacji, gdy zastosowanie interwencji zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego, w postaci parametru NNT (ang. number needed to treat – liczba pacjentów, których trzeba poddać danej interwencji przez określony czas, by uzyskać jeden dodatkowy korzystny punkt końcowy lub by zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu) (8). Wyniki podano z 95% przedziałem ufności (ang. confidence interwal – CI). Wszystkie obliczenia zostały wykonane przy użyciu oprogramowania Microsoft Office Excel 2007 (9).
Wyniki
W wyniku przeglądu zidentyfikowano 368 rekordów. Do analizy włączono 9 RCT dotyczących oceny efektywności klinicznej i profilu bezpieczeństwa stosowania różnych metod leczenia SR (alemtuzumab – 2 RCT [10, 11], fumaran – 2 RCT [12-15], fingolimod – 2 RCT [16-19], natalizumab – 2 RCT [20-24], teriflunomid – 1 RCT [25-26]).
Alemtuzumab
Alemtuzumab to humanizowane monoklonalne przeciwciało IgG1 kappa skierowane przeciw glikoproteinie błony komórkowej CD52 (27, 28). Dostępne badania wskazują, że alemtuzumab wykazuje działanie immunomodulujące na drodze zmniejszenia liczebności i hamowania odtwarzania limfocytów. Ograniczenie liczby limfocytów T i B w krwiobiegu w wyniku działania alemtuzumabu i następujące po tym odtworzenie populacji może zmniejszać ryzyko nawrotu SR, co ostatecznie opóźnia progresję choroby (27). Alemtuzumab charakteryzuje minimalny wpływ na komórki układu odpornościowego (28).
Kliniczną skuteczność oraz profil bezpieczeństwa stosowania alemtuzumabu, w porównaniu z interferonem-β-1a (IFNβ-1a) u chorych na nawracająco-zwalniającą postać SR oceniano w 2 RCTCARE-MS I (10) oraz CARE-MS II (szczegółowa charakterystyka badań przedstawiona została w tabeli 2). Analizą objęto 563 (CARE-MS I) i 840 (CARE-MS II) chorych w średnim wieku 35 lat. W badaniu CARE-MS II (11) pacjentom podawano alemtuzumab w dawce 12 mg lub 24 mg na dzień, jednak w analizie efektywności klinicznej autorzy opracowania uwzględnili jedynie mniejszą dawkę leku (11). Stosowanie alemtuzumabu wiązało się z rzadszym występowaniem rzutów choroby w porównaniu z IFNβ-1a (śr. 19 rzutów na 100 osobolat vs 46 rzutów na 100 osobolat). Dodatkowo badania wykazały zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby w wyniku stosowania alemtuzumabu o 49-55% oraz zmniejszenie ryzyka wystąpienia utrwalonego pogorszenia sprawności ruchowej mierzonej za pomocą Rozszerzonej Skali Stanu Niesprawności1 – średnio o 0,16 punktu w EDSS (tab. 3) (10, 11). Po okresie obserwacji wynoszącym 24 miesiące u pacjentów przyjmujących alemtuzumab stwierdzono ponad dwukrotnie większe prawdopodobieństwo przeżycia bez nawrotu choroby. Leczenie alemtuzumabem, w porównaniu z IFNβ-1a wiązało się z większym prawdopodobieństwem wystąpienia jakichkolwiek i poważnych działań niepożądanych, przy czym korzystniejszy profil bezpieczeństwa obserwowano w grupie stosującej mniejszą dawkę leku. Większość zgłaszanych działań niepożądanych charakteryzowało łagodne lub umiarkowane nasilenie, a do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych w wyniku zastosowania alemtuzumabu należały: reakcje związane z infuzją leku (ból głowy, wysypka, gorączka), nawrót SR i zaburzenia czynności tarczycy (10, 11).
Tabela 2. Charakterystyka zidentyfikowanych RCT.
| Badanie (akronim) | Typ badania | N (grupa badana vs grupa kontrolna); % mężczyzn; średni wiek | Interwencja vs kontrola |
| CARE-MS I (10) 24 miesiące | RCT, III fazy, pojedynczo zamaskowane | N = 563 (376 vs 187)
mężczyźni: 35,2%
śr. wiek: 33,1 roku | Alemtuzumab: 12 mg vs Interferon-β-1a: 44 μg |
| CARE-MS II (11) 24 miesiące | RCT, III fazy, pojedynczo zamaskowane | N = 840 (596 vs 202)
mężczyźni: 35,2%
śr. wiek: 36,7 roku | Alemtuzumab: 12 mg lub 24 mg vs Interferon-β-1a: 44 μg |
DEFINE (12, 13)
24 miesiące | RCT, III fazy, podwójnie zamaskowane, placebo kontrolne | N = 1234 (826 vs 408)
mężczyźni: 26,4%
śr. wiek: 38,5 roku | Fumaran: 240 mg/2 x lub 240 mg/3 x na dzień vs placebo |
| CONFIRM (14, 15) 96 tygodni | RCT, III fazy, podwójnie zamaskowane, placebo kontrolne | N = 1417 (704; 350 vs 363)
mężczyźni: 29,9%
śr. wiek: 37,3 roku | Fumaran: 240 mg/2 x lub 240 mg/3 x na dzień; glatiramer: 20 mg vs placebo |
FREEDOMS (16, 17)
24 miesiące | RCT, wieloośrodkowe, III fazy, podwójnie zamaskowane, grupy równoległe, placebo kontrolne | N = 1272 (854 vs 418)
mężczyźni: 30,1%
śr. wiek: 37,1 roku | Fingolimod: 0,5 mg lub 1,25 mg vs placebo |
TRANSFORMS (18, 19)
12 miesięcy | RCT, wieloośrodkowe, III fazy, podwójnie zamaskowane, podwójnie pozorowane, grupy równoległe | N = 1292 (857 vs 435)
mężczyźni: 32,7%
śr. wiek: 36,2 roku | Fingolimod: 0,5 mg lub 1,25 mg vs Interferon-β-1a: 30 μg |
AFFIRM (20-23)
120 tygodni | RCT, III fazy, podwójnie zamaskowane, grupy równoległe, placebo kontrolne | N = 942 (627 vs 315)
mężczyźni: 30,0%
śr. wiek: 36,1 roku | Natalizumab: 300 mg vs placebo |
| SENTINEL (24) 120 tygodni | RCT, III fazy, podwójnie zamaskowane, grupy równoległe, placebo kontrolne | N = 1196 (589 vs 582)
mężczyźni: 26,0%
śr. wiek: 38,9 roku | Interferon-β-1a: 30 μg + Natalizumab: 300 mg vs Interferon-β-1a: 30 μg |
| TEMSO (25, 26) 108 tygodni | RCT, III fazy, podwójnie zamaskowane, grupy równoległe, placebo kontrolne | N = 1088 (725 vs 363)
mężczyźni: 27,9%
śr. wiek: 37,9 roku | Teriflunomid: 7 mg lub 14 mg vs placebo |
Tabela 3. Alemtuzumab w porównaniu z interferonem-β-1a w leczeniu chorych na NZSR.
| Akronim badania | Punkt końcowy | RR (95% CI) | NNT* (95%CI) |
| Alemtuzumab 12 mg vs Interferon-β-1a |
| CARE-MS I (10) | Nawrót choroby w ciągu 2 lat | 0,45 (0,32-0,63) | 3 (3-4) |
| Utrwalone pogorszenie sprawności ruchowej mierzone za pomocą EDSS** | 0,75 (0,44-1,28)* | – |
| CARE-MS II (11) | Nawrót choroby w ciągu 2 lat | 0,51 (0,39-0,65) | 3 (3-3) |
| Utrwalone pogorszenie sprawności ruchowej mierzone za pomocą EDSS** | 0,64 (0,44-0,93)* | 15 (8-92) |
*Obliczone przez autorów opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach.
**Pogorszenie sprawności ruchowej ≥1,5 punktu w skali EDSS utrzymujące się przez co najmniej 6 miesięcy.
Fumaran
Fumaran (fumaran dimetylu – BG-12) jest to cząsteczka drugiej generacji pochodząca z naturalnie występującego kwasu fumaranowego. Dokładny mechanizm działania fumaranu nie został jeszcze poznany i stanowi przedmiot badań, przy czym badania eksperymentalne wskazują na jego właściwości immunomodulujące i neuroprotekcyjne (29). Działanie przeciwzapalne fumaranu związane jest z modulowaniem ekspresji cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych, natomiast neuroprotekcyjne prawdopodobnie wynika z aktywacji czynnika jądrowego Nrf2, który odpowiedzialny jest między innymi za pośredniczenie w odpowiedzi komórkowej na stres oksydacyjny (30, 31).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Członkowska A, Mirowska-Guzel D: Stwardnienie rozsiane. [W:] Gajewski P (red.): Interna Szczeklika 2013. Medycyna Praktyczna, Kraków 2013: 2130-2134. 2. Kantarci OH, Pirko I, Rodriqez M: Novel immunomodulatory approaches for the management of multiple sclerosis. Clin Pharmacol Ther 2014; 95(1): 32-44. 3. Rice CM, Kemp K, Wilkins A et al.: Cell therapy for multiple sclerosis: an evolving concept with implications for other neurodegenerative diseases. Lancet 2013; 382: 1204-1213. 4. Selmaj K: Stwardnienie rozsiane – kryteria diagnostyczne i naturalny przebieg choroby. Polski Przegląd Neurologiczny 2005; 1(3): 99-105. 5. Szafirska M, Urbanik A, Róg T: Zmiany metaboliczne w obrębie blaszek u chorych na stwardnienie rozsiane – ocena w technice protonowej spektroskopii MR (HMRS). Przegl Lek 2013; 70(5): 328-334. 6. Bellavista E, Santoro A, Galimberti D et al.: Current Understanding on the Role of Standard and Immunoproteasomes in Inflammatory/Immunological Pathways of Multiple Sclerosis. Autoimmune Diseases 2014. 7. Higgins JPT, Green S: Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Cochrane Collaboration and John Wiley 2008. 8. Leśniak W, Brożek J, Jaeschke R et al.: Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub szkodliwości – miary efektu. [W:] Gajewski P, Jaeschke R, Brożek J (red.): Podstawy EBM – czyli medycyny opartej na danych naukowych dla lekarzy i studentów medycyny. Medycyna Praktyczna, Kraków 2008: 75-82. 9. Microsoft Office Excel 2007 [Program komputerowy], Microsoft® Corporation. 10. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL et al.: Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1819-1828. 11. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL et al.: Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1829-1839. 12. Gold R, Kappos L, Arnold DL et al.: Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2012; 367: 1098-1107. 13. Bar-Or A, Gold R, Kappos L et al.: Clinical efficacy of BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: subgroup analyses of the DEFINE study. J Neurol 2013; 260(9): 2297-2305. 14. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT et al.: Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2012; 367: 1087-1097. 15. Hutchinson M, Fox RJ, Miller DH et al.: Clinical efficacy of BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: subgroup analyses of the CONFIRM study. J Neurol 2013; 260(9): 2286-2296. 16. Kappos L, Radue EW, O’Connor P et al.: A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 387-401. 17. Devonshire V, Havrdova E, Radue EW et al.: Relapse and disability outcomes in patients with multiple sclerosis treated with fingolimod: subgroup analyses of the double-blind, randomised, placebo-controlled FREEDOMS study. Lancet Neurol 2012; 11: 420-428. 18. Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al.: Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 402-415. 19. Khatri B, Barkhof F, Comi G et al.: Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomized extension of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol 2011; 10: 520-529. 20. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E et al.: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 899-910. 21. O’Connor PW, Goodman A, Willmer-Hulme AJ et al.: Randomized multicenter trial of natalizumab in acute MS relapses – Clinical and MRI effects. Neurology 2004; 62(11): 2038-4203. 22. Phillips JT, Giovannoni G, Lublin FD et al.: Sustained improvement in Expanded Disability Status Scale as a new efficacy measure of neurological change in multiple sclerosis: treatment effects with natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 2011; 17(8): 970-979. 23. Havrdova E, Galetta S, Hutchinson M et al.: Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol 2009; 8: 254-260. 24. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA et al.: Natalizumab plus Interferon Beta-1a for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 911-923. 25. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C et al.: Randomized Trial of Oral Teriflunomide for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2011; 365: 1293-1303. 26. Miller AE, O’Connor P, Wolinsky JS et al.: Pre-specified subgroup analyses of a placebo-controlled phase III trial (TEMSO) of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal 2012; 18(11): 1625-1632. 27. Charakterystyka Produktu leczniczego LEMTRADA® (alemtuzumab). 28. Genzyme Corporation Online Newsroom. Genzyme’s Lemtrada™ Approved in Canada for Treatment of Multiple Sclerosis 2013: 1-2. 29. Kawalec P, Mikrut A, Wiśniewska N et al.: The Effectiveness of Dimethyl Fumarate Monotherapy in the Treatment of Relapsing-remitting Multiple Sclerosis: A Systematic Review and Meta-analysis. Current Neuropharmacology 2014: 12(6): 256-268. 30. Oh J, O’Connor PW: Safety, Tolerability, and Efficacy of Oral Therapies for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. CNS Drugs 2013; 27: 591-609. 31. Venci JV, Gandhi MA: Dimethyl Fumarate (Tecfidera): A New Oral Agent for Multiple Sclerosis. Annals of Pharmacotherapy 2013; 47(12): 1697-1702. 32. MP, Medycyna Praktyczna – Indeks Leków 2014. 33. Selmaj K: Leczenie przyczynowe stwardnienia rozsianego. Polski Przegląd Neurologiczny 2005; 1(3): 118-123. 34. Charakterystyka Produktu leczniczego Aubagio® (teriflunomid). 35. Rekomendacja nr 1/2013 z dnia 7 stycznia 2013 roku Prezesa AOTM w sprawie objęcia refundacją produktu leczniczego Tysabri® (natalizumab) w ramach programu lekowego „leczenie natalizumabem chorych ze stwardnieniem rozsianym (ICD?10 G35.0)”. 36. Fingolimod w leczeniu stwardnienia rozsianego – kontynuacja badania TRANSFORMS. Medycyna Praktyczna Neurologia 2011; (4): 75. Omówienie artykułu: Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomized extension of the TRANSFORMS study. Khatri B, Barkhof F, Comi G et al.: Lancet Neurology 2011; 10: 520-529. 37. Fingolimod w porównaniu z interferonem β w leczeniu nawracająco-zwalniającej postaci stwardnienia rozsianego – badanie TRANSFORMS. Medycyna Praktyczna Neurologia 2010; 2: 78. Omówienie artykułu: Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al.: The New England Journal of Medicine 2010; 362: 402-415.
