© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 6/2015, s. 419-423
*Sławomira Kyrcz-Krzemień1, Dariusz Kata1, Katarzyna Duda2, Ewelina Lieber2, Karolina Torba1, Małgorzata Krawczyk-Kuliś1, Grzegorz Helbig1
Rola autologicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych w leczeniu stwardnienia rozsianego
The role of autologous hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of multiple sclerosis
1Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Sławomira Kyrcz-Krzemień
2Studenckie Towarzystwo Naukowe, Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
Opiekun Towarzystwa: prof. dr hab. med. Grzegorz Helbig
Streszczenie
Stwardnienie rozsiane to przewlekła choroba zapalna i neurodegeneracyjna ośrodkowego układu nerwowego, będąca częstym powodem niepełnosprawności, w szczególności u osób młodych. Jest to schorzenie o jak dotąd nie do końca poznanej etiologii. W rozwoju stwardnienia rozsianego bierze się pod uwagę zarówno czynniki genetyczne, klimatyczne, jak i środowiskowe. Charakterystyczna dla tej choroby jest obecność w obrębie struktur ośrodkowego układu nerwowego blaszek demielinizacyjnych, w powstawaniu których znaczącą rolę odgrywa proces autoimmunologiczny z udziałem głównie autoreaktywnych limfocytów T. Podstawowe strategie współczesnej terapii w stwardnieniu rozsianym opierają się na wykorzystaniu leków immunomodulujących wpływających na regulację nieprawidłowej aktywności limfocytów oraz zaburzonej równowagi w produkowaniu cytokin pro- i przeciwzapalnych. Jednak leczenie z użyciem interferonu-β, octanu glatirameru w pierwszej linii, natalizumabu i fingolimodu w drugiej, wykazało swoją ograniczoną skuteczność u chorych z progresywną lub agresywną postacią stwardnienia rozsianego. Coraz więcej dowodów przemawia za tym, że autotransplantacja komórek krwiotwórczych może być alternatywną opcją terapeutyczną u tych pacjentów. Uważa się, że dzięki tej procedurze znaczna część autoreaktywnych limfocytów zostaje zniszczona, a poprzez odbudowę układu immunologicznego organizm pacjenta jest bardziej odporny na rozwój autoimmunizacji. Niniejsza praca podsumowuje współczesne poglądy na rolę autotransplantacji komórek krwiotwórczych w stwardnieniu rozsianym.
Summary
Multiple sclerosis is a chronic disease of the central nervous system with inflammatory and neurodegenerative component and represents one of the leading causes of neurologic disability especially in young adults. Typical feature of multiple sclerosis is the presence within the structures of the central nervous system demyelinating plaques caused by autoimmune process with the involvement mainly of autoreactive T cells. Standard treatment strategies for multiple sclerosis are based on immunomodulatory drugs that affect the regulation of aberrant cell activity, as well as impaired balance in the production of pro- and anti-inflammatory cytokines. However, the use of interferon-β, glatiramer acetate as the first-line treatment, natalizumab and fingolimod as second-line one, has shown limited efficacy in patients with either a progressive or an aggressive disease course. There is growing evidence that autologous hematopoietic stem cell transplantation may be an alternative treatment modality for those patients. It is believed that through that procedure a significant amount of autoreactive lymphocytes is destroyed and by restoring the immune system of the patient organism is more resistant to the development of autoimmunity. This work summarizes recent views on the role of autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis.
Wstęp
Stwardnienie rozsiane (łac. sclerosis multiplex – SM) jest przewlekłą chorobą zapalną i degeneracyjną ośrodkowego układu nerwowego, stanowiącą istotną przyczynę niepełnosprawności, zwłaszcza wśród osób młodych. W Polsce stanowi istotny problem epidemiologiczny – na SM choruje 65 tys. pacjentów. Prawdopodobnie jednak wskaźnik ten jest wyższy i może osiągnąć około 100 tys., ponieważ wielu chorych jest niezdiagnozowanych. Szacuje się, że każdego roku w Polsce rozpoznanie stwardnienia rozsianego dotyczy 1300-2100 osób, ze wskaźnikiem zachorowalności kobiet do mężczyzn wynoszącym 2:1. Najwięcej zachorowań notuje się u osób w przedziale wiekowym 20-40 lat (1).
Ciągły postęp w poznawaniu patomechanizmów schorzenia daje coraz to nowe możliwości leczenia tej choroby. Jednak mimo to wyniki terapii stwardnienia rozsianego nie u wszystkich pacjentów są satysfakcjonujące, dlatego wciąż poszukuje się alternatywnych metod leczenia. Jedną z nich jest zastosowanie autologicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. autologous hematopoietic stem cell transplantation – auto-HSCT).
Etiologia i patogeneza SM
Etiologia SM nie jest znana, bierze się pod uwagę wpływ wielu czynników, które współdziałając ze sobą, prowadzą do rozwoju choroby. Uważa się, że predyspozycja genetyczna w połączeniu z czynnikami środowiskowymi (m.in. infekcje wirusowe, niedobór witamy D, czynniki klimatyczne, związane z miejscem zamieszkania) mogą przyczynić się do zapoczątkowania procesu autoimmunologicznego (2).
W mechanizmie powstania zmian demielinizacyjnych znaczącą rolę odgrywają autoreaktywne limfocyty T (2, 3). Ostatnio zwraca się również uwagę na istotny udział limfocytów B biorących udział w produkcji przeciwciał, cytokin i prezentacji antygenów limfocytom T (4, 5). Limfocyty kierują swoją odpowiedź przeciwko mielinie, a w wyniku zwiększonej przepuszczalności bariery krew-mózg w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) zostaje zapoczątkowany proces zapalny przy współudziale również innych komórek układu odpornościowego, m.in. makrofagów (6, 7).
Cechą charakterystyczną dla SM jest obecność w OUN rozsianych ognisk, określanych jako blaszki (plaki), będących końcowym stadium procesu zapalenia, demielinizacji i następczej remielinizacji, zmniejszenia liczby oligodendrocytów i zwiększenia puli astrocytów oraz degeneracji neuronalnej i aksonalnej (2).
Klasyfikacja kliniczna SM obejmuje cztery postaci choroby: rzutowo-remitującą (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis – RRMS), wtórnie postępującą (ang. secondary progressive multiple sclerosis – SPMS), pierwotnie postępującą (ang. primary progressive multiple sclerosis – PPMS) i rzutowo-progresywną (ang. progressive relapsing multiple sclerosis – PRMS) (8, 9). Uważa się, że w postaci z rzutami przeważa proces zapalny, natomiast w postaci wtórnie postępującej – procesy neurodegeneracyjne (10).
Współczesne leczenie standardowe
Aktualnie w terapii stwardnienia rozsianego w leczeniu pierwszej linii w postaci rzutowo-remitującej wykorzystuje się interferon-β oraz octan glatirameru – leki wykazujące działanie immunomodulacyjne. Mechanizm działania octanu glatirameru nie został jeszcze dokładnie poznany. Prawdopodobnie wykazuje on swoją aktywność poprzez łączenie się z cząsteczkami MHC klasy II na powierzchni komórek prezentujących antygeny. Udowodniono, że in vitro współzawodniczy z białkiem zasadowym mieliny (ang. myelin basic protein – MBP) o wiązanie się z MHC klasy II (11, 12).
Jako leczenie drugiego rzutu stosuje się natalizumab oraz fingolimod (pierwszy doustny lek stosowany w terapii SM) (13). Natalizumab jest przeciwciałem monoklonalnym przeciwko integrynie α4β1 (VLA-4). Poprzez blokowanie na powierzchni immunokompetentnych komórek VLA-4, natalizumab hamuje migrację komórek immunokompetentnych przez barierę krew-mózg do ośrodkowego układy nerwowego, prowadząc do ograniczenia procesu zapalnego w obrębie OUN (11, 14). Fingolimod to lek immunomodulujący ulegający fosforylacji do czynnego metabolitu – fosforanu fingolimodu. Metabolit ten wiąże się z receptorami sfingozyno-1-fosforanu (S1P), występującymi na limfocytach B i T oraz komórkach nerwowych. Hamuje on uwalnianie limfocytów z węzłów chłonnych oraz ich przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych oraz niszczeniu tkanki nerwowej (15).
Terapia innych postaci stwardnienia rozsianego stanowi szczególne wyzwanie dla lekarzy. W postaci wtórnie postępującej stosuje się próby leczenia z użyciem mitoksantronu, antybiotyku antrachinonowego o aktywności przeciwnowotworowej. Ma on silne działanie immunosupresyjne, hamując proliferację makrofagów oraz limfocytów T i B (16). Z zastosowaniem tego cytostatyku wiąże się jednak możliwość indukcji wtórnych nowotworów, w tym ostrych białaczek, co było obserwowane w materiale naszego ośrodka (17).
Autologiczne przeszczepianie krwiotwórczych komórek macierzystych
Efekty standardowych terapii często są niezadowalające. Jedną z alternatywnych metod stosowanych w leczeniu, zapoczątkowanych w Polsce w naszym ośrodku, jest auto-HSCT.
Mechanizm terapeutycznego działania auto-HSCT
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Potemkowski A: Multiple sclerosis in Poland and worldwide – epidemiological considerations. Aktualności Neurologiczne 2009; 9(2): 91-97.
2. Compston A, Coles A: Multiple sclerosis. Lancet 2008; 372(9648): 1502-1517.
3. Hoglund RA, Maghazachi AA: Multiple sclerosis and the role of immune cells. World J Exp Med 2014; 4(3): 27-37.
4. Krumbholz M, Derfuss T, Hohlfeld R, Meinl E: B cells and antibodies in multiple sclerosis pathogenesis and therapy. Nat Rev Neurol 2012; 8(11): 613-623.
5. Meinl E, Krumbholz M, Hohlfeld R: B lineage cells in the inflammatory central nervous system environment: migration, maintenance, local antibody production, and therapeutic modulation. Ann Neurol 2006; 59(6): 880-892.
6. Loma I, Heyman R: Multiple sclerosis: pathogenesis and treatment. Curr Neuropharmacol 2011; 9(3): 409-416.
7. Kasper LH, Shoemaker J: Multiple sclerosis immunology: The healthy immune system vs the MS immune system. Neurology 2010; 74 (suppl. 1): 2-8.
8. McDonald WI, Compston A, Edan G et al.: Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50(1): 121-127.
9. Polman CH, Reingold SC, Banwell B et al.: Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011; 69(2): 292-302.
10. Lassmann H: New concepts on progressive multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2007; 7(3): 239-244.
11. Minagar A: Current and future therapies for multiple sclerosis. Scientifica 2013; 249101(10): 7.
12. McGraw CA, Lublin FD: Interferon beta and glatiramer acetate therapy. Neurotherapeutics 2013; 10(1): 2-18.
13. Palasik W: Biological treatment in multiple sclerosis. Review current development. Postępy Nauk Medycznych 2013; XXVI(10): 715-719.
14. Selewski DT, Shah GV, Segal BM et al.: Natalizumab (Tysabri). AJNR Am J Neuroradiol 2010; 31(9): 1588-1590.
15. Chun J, Hartung HP: Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol 2010; 33(2): 91-101.
16. Szwed M: Mitoxantrone – an anthraquinone antibiotic with antitumor activity applied for the treatment of multiple sclerosis. Postepy Hig Med Dosw 2014; 68: 198-208.
17. Kata D, Misiek M, Torba K: Wtórna ostra białaczka szpikowa jako powikłanie leczenia cytostatycznego u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym – opis dwóch przypadków. Acta Haematol Pol 2011; 42: 71.
18. Hugle T, Daikeler T: Stem cell transplantation for autoimmune diseases. Haematologica 2010; 95(2): 185-188.
19. Holloman JP, Ho CC, Hukki A et al.: The development of hematopoietic and mesenchymal stem cell transplantation as an effective treatment for multiple sclerosis. Am J Stem Cells 2013; 2(2): 95-107.
20. Muraro PA, Douek DC, Packer A et al.: Thymic output generates a new and diverse TCR repertoire after autologous stem cell transplantation in multiple sclerosis patients. J Exp Med 2005; 201(5): 805-816.
21. Darlington PJ, Touil T, Doucet JS et al.: Diminished Th17 (not Th1) responses underlie multiple sclerosis disease abrogation after hematopoietic stem cell transplantation. Ann Neurol 2013; 73(3): 341-354.
22. Abrahamsson SV, Angelini DF, Dubinsky AN et al.: Non-myeloablative autologous haematopoietic stem cell transplantation expands regulatory cells and depletes IL-17 producing mucosal-associated invariant T cells in multiple sclerosis. Brain 2013; 136(Pt 9): 2888-2903.
23. Snowden JA, Saccardi R, Allez M et al.: Haematopoietic SCT in severe autoimmune diseases: updated guidelines of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 2012; 47(6): 770-790.
24. Radaelli M, Merlini A, Greco R et al.: Autologous bone marrow transplantation for the treatment of multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2014; 14(9): 478.
25. Openshaw H, Stuve O, Antel JP et al.: Multiple sclerosis flares associated with recombinant granulocyte colony-stimulating factor. Neurology 2000; 54(11): 2147-2150.
26. Burt RK, Fassas A, Snowden J et al.: Collection of hematopoietic stem cells from patients with autoimmune diseases. Bone Marrow Transplant 2001; 28(1): 1-12.
27. Blanco Y, Saiz A, Carreras E, Graus F: Autologous haematopoietic-stem-cell transplantation for multiple sclerosis. Lancet Neurol 2005; 4(1): 54-63.
28. Uccelli A, Mancardi G: Stem cell transplantation in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2010; 23(3): 218-225.
29. Farge D, Labopin M, Tyndall A et al.: Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: an observational study on 12 years’ experience from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party on Autoimmune Diseases. Haematologica 2010; 95(2): 284-292.
30. Reston JT, Uhl S, Treadwell JR et al.: Autologous hematopoietic cell transplantation for multiple sclerosis: a systematic review. Mult Scler 2011; 17(2): 204-213.
31. Saccardi R, Kozak T, Bocelli-Tyndall C et al.: Autologous stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis: update of the European Group for Blood and Marrow Transplantation autoimmune diseases working party database. Mult Scler 2006; 12(6): 814-823.
32. Fassas A, Anagnostopoulos A, Kazis A et al.: Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study. Bone Marrow Transplant 1997; 20(8): 631-638.
33. Saiz A, Blanco Y, Carreras E et al.: Clinical and MRI outcome after autologous hematopoietic stem cell transplantation in MS. Neurology 2004; 62(2): 282-284.
34. Saiz A, Blanco Y, Berenguer J et al.: Clinical outcome 6 years after autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Neurologia 2008; 23(7): 405-407.
35. Fassas A, Kimiskidis VK, Sakellari I et al.: Long-term results of stem cell transplantation for MS: a single-center experience. Neurology 2011; 76(12): 1066-1070.
36. Shevchenko JL, Kuznetsov AN, Ionova TI et al.: Autologous hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in multiple sclerosis. Exp Hematol 2012; 40(11): 892-898.
37. Mancardi GL, Sormani MP, Di Gioia M et al.: Autologous haematopoietic stem cell transplantation with an intermediate intensity conditioning regimen in multiple sclerosis: the Italian multi-centre experience. Mult Scler 2012; 18(6): 835-842.
38. Chen B, Zhou M, Ouyang J et al.: Long-term efficacy of autologous haematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis at a single institution in China. Neurol Sci 2012; 33(4): 881-886.
39. Burman J, Iacobaeus E, Svenningsson A et al.: Autologous haematopoietic stem cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: the Swedish experience. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85(10): 1116-1121.
40. Burt RK, Loh Y, Cohen B et al.: Autologous non-myeloablative haemopoietic stem cell transplantation in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase I/II study. Lancet Neurol 2009; 8(3): 244-253.
