© Borgis - Postępy Fitoterapii 2/2015, s. 107-116
*Bogdan Kędzia, Elżbieta Hołderna-Kędzia
Możliwości stosowania produktów pszczelich pochodzenia roślinnego w onkologii
Prospects of use of herbal bee products in oncology
Instytut Włókien Naturalnych i Roślin Zielarskich w Poznaniu
Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. Grzegorz Spychalski
Summary
To the bee products of plant origin belong bee honey, propolis and bee pollen. They use to treatment of wounds after surgery, tumor ulceration and mucositis after radiotherapy of tumor also some tumors of interial organs. The presented studies show that the adjunctiv or independent use of above mentioned products by chemotherapy and radiotherapy is beneficial and fully justifed.
Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy za nowotwory uważane są tkanki, które znalazły się poza kontrolą organizmu i działając na jego szkodę, prowadzą w konsekwencji (jeśli nie zostanie podjęte skuteczne leczenie) do śmierci tego organizmu.
Istnieją trzy główne grupy czynników wywołujących nowotwory: fizyczne, chemiczne i biologiczne. Do czynników fizycznych zalicza się m.in. promieniowanie rentgenowskie i ultrafioletowe. Wśród czynników chemicznych wyróżnia się substancje karcynogenne, czynniki pokarmowe (np. awitaminozę) oraz leki i substancje mutagenne. W grupie czynników biologicznych znajdują się wirusy onkogenne i uwarunkowania genetyczne. Nie bez znaczenia są również czynniki środowiskowe, np. nadużywanie alkoholu i tytoniu, a także pasożyty.
Do produktów pszczelich pochodzenia roślinnego zaliczamy miód pszczeli, propolis i pyłek kwiatowy (obnóże pszczele). Jak dotychczas leczenie tymi produktami chorób nowotworowych sprowadza się do pomocy pooperacyjnej, leczenia zmian skóry i błon śluzowych wywołanych naświetlaniem nowotworów oraz wspomagania leczenia niektórych nowotworów zewnętrznych. Próby wspomagania leczenia nowotworów narządów wewnętrznych na drodze podawania wymienionych produktów są jak dotąd nieliczne.
Miód pszczeli
Leczenie ran po operacjach nowotworów
Miód zastosowano po raz pierwszy do leczenia ran po operacji nowotworu sromu (1). Badania prowadzono na 12 pacjentkach, u których stwierdzono obecność w materiale pooperacyjnym bakterii chorobotwórczych (Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Enterobacter sp., Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Aerobacter aerogenes i Clostridium perfringens). Stwierdzono, że stosowanie nierozcieńczonego miodu bezpośrednio na rany powstałe po radykalnym usunięciu nowotworu sromu, we wszystkich przypadkach po 3-6 dniach spowodowało zniszczenie bakterii obecnych w ranie i pełne wyleczenie w czasie 6-8 tygodni.
Podobnie z powodzeniem zastosowano miód do leczenia wrzodów martwiczych powstających w przebiegu nowotworu piersi (2). Bezpośrednie stosowanie nierozcieńczonego miodu na rany w krótkim czasie doprowadziło do całkowitego ich wyleczenia.
W kolejnej publikacji (3) jest mowa o zastosowaniu miodu w charakterze środka zabezpieczającego przed zakażeniem przeszczepialnymi nowotworami w trakcie laparoskopii. Wykazano, że miejscowe stosowanie miodu przed zabiegiem laparoskopii i wkrótce po nim zabezpieczało organizm pacjentek przed wszczepieniem komórek nowotworowych do jelita grubego i woreczka żółciowego.
Leczenie owrzodzeń nowotworowych
Leczenie owrzodzeń nowotworowych skóry jako pierwszy opisał nigeryjski lekarz Efem (4). Zastosował on miód u 4 chorych z rakiem kolczystokomórkowym, objawiającym się głębokimi owrzodzeniami skóry. Po oczyszczeniu owrzodzeń fizjologicznym roztworem chlorku sodowego, nakładano na nie świeży miód pasieczny i zabezpieczano opatrunkiem. Miód stosowano raz dziennie. W miarę leczenia tkanki martwicze usuwano mechanicznie. Obrzęk, sączenie z owrzodzeń oraz ich nieprzyjemny zapach w trakcie terapii miodem zanikały. W ciągu tygodnia pojawiała się tkanka ziarninowa, a następnie obserwowano wyraźne zabliźnianie się miejsc zmienionych chorobowo. Po 2-3 tyg. owrzodzenia nowotworowe ulegały wyleczeniu.
Holenderscy lekarze Remmem i wsp. (5) opisują leczenie miodem owrzodzenia wywołanego przez czerniaka (nowotwór kolczystokomórkowy) u 50-letniego mężczyzny. Po 6 tyg. nanoszenia na chore miejsce świeżego miodu pacjent całkowicie wyzdrowiał.
Także zespół niemieckich onkologów dziecięcych (6) przeprowadził leczenie miodem dziecka w wieku 10 lat z mięśniako-mięsakiem prążkowanym, który umiejscowił się na skórze w postaci częściowo znekrotyzowanego wrzodu zakażonego opornym na antybiotyki szczepem Staphylococcus aureus. W terapii użyto nowozelandzki miód Medihoney w postaci pasty. Już po 3 dniach miejscowego stosowania tego preparatu miodowego rana oczyściła się z drobnoustrojów, a po 5 tyg. leczenia nastąpiło jej trwałe wyleczenie.
Innym przykładem są badania onkologów duńskich (7), którzy oceniali lecznicze właściwości bandaży pokrytych nowozelandzkim miodem manuka o nazwie Algivon/Activon Tulle UMF 12+. Leczeniem objęli oni 34 osoby z owrzodzeniami będącymi następstwem choroby nowotworowej sutka (27 przypadków), nowotworów głowy i szyi (5 przypadków) oraz innych nowotworów (2 przypadki). Wiek pacjentów wahał się od 51 do 87 lat. Proces powstawania ran nowotworowych wynosił od 1 mies. do 7 lat. Wielkość ran wahała się od 0,1 do 757 cm2. Opatrunki zmieniano co 2-3 dni na przestrzeni 4 tyg. leczenia. Przeprowadzone badania wykazały, że u 23 osób chorych (ok. 68%) w trakcie leczenia wielkość ran zmniejszyła się średnio o ok. 20%. Rany uległy oczyszczeniu z martwych tkanek, zmniejszył się nieprzyjemny zapach i wysięk z ran, a także ból odczuwany przez pacjentów. Ponadto stwierdzono, że u chorych, którzy pozytywnie zareagowali na leczenie ran miodem, średni czas przeżycia wydłużył się prawie 3-krotnie (ze 134 do 387 dni).
Na podstawie przedstawionych powyżej badań można wnioskować, że leczenie ran nowotworowych miodem w wielu przypadkach jest dla dla chorych korzystne. Pod wpływem opatrunków ze świeżego miodu oraz specjalistycznych produktów miodowych (pasty, bandaże) rany nowotworowe ulegały stosunkowo szybkiemu wyleczeniu lub wykazywały tendencję do powolnego gojenia się.
Leczenie uszkodzeń skóry po terapii radiacyjnej nowotworów
Za pomocą opatrunków z miodu Moolenar i wsp. (8) leczyli w warunkach klinicznych 24 pacjentki z uszkodzeniami skóry powstałymi na tle terapii radiacyjnej nowotworów sutka i klatki piersiowej. Były one naświetlane promieniowaniem rentgenowskim w dawce 2 Gy co 2-3 dni przez 5 tygodni. Łącznie pacjentki otrzymały dawkę promieniowania równą 50 Gy. Na tym tle powstały u nich reakcje skórne III stopnia, objawiające się owrzodzeniami skóry o średnicy powyżej 15 mm. Pacjentki podzielono na dwie równe grupy, z których jedna leczona była opatrunkami specjalistycznymi z miodem (Honey Soft), a druga (grupa kontrolna) traktowana była opatrunkami z parafiną (Unitulle). Następnie w obu grupach pacjentek określano okres gojenia się ran oraz czas ogólnego wyzdrowienia. Pod uwagę brano ustępowanie bólu, świądu i podrażnień skóry w skali punktowej.
Stwierdzono, że pod wpływem opatrunków z miodu czas potrzebny do wygojenia się owrzodzeń (pokrycia ran nowym naskórkiem) wynosił 11,9 dnia, a całkowite wyleczenie ran następowało w ciągu 18,4 dnia. W przypadku opatrunków parafinowych czas wygojenia ran wynosił 13,9 dnia, a całkowite ich wyleczenie obserwowano po 19,8 dnia, tj. o ok. 17 i 8% później niż w przypadku opatrunków z miodu (ryc. 1). Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych wskazują, że opatrunki z miodu pszczelego są bardzo przydatne do leczenia popromiennych uszkodzeń skóry.
Ryc. 1. Zastosowanie opatrunków z miodu i parafiny do leczenia popromiennych uszkodzeń skóry (8).
Z kolei Robson i Cooper (9) opisują leczenie miodem pszczelim (Medi Honey) 4 pacjentów z uszkodzeniami skóry, powstałymi po terapii radiacyjnej różnych nowotworów. Dane dotyczące choroby nowotworowej oraz rodzaju uszkodzenia popromiennego skóry i czasu leczenia podano w tabeli 1. Preparat miodowy w postaci pasty nakładano na powierzchnię rany i całość zaopatrywano gazą. Opatrunki zmieniano codziennie. Czas leczenia różnego rodzaju uszkodzeń popromiennych skóry za pomocą opatrunków z miodu wynosił od 2 do 8 tygodni.
Tabela 1. Leczenie miodem uszkodzeń skóry powstałych na skutek terapii radiacyjnej nowotworów (9).
| Pacjent | Choroba nowotworowa | Rodzaj uszkodzenia popromiennego skóry | Czas leczenia (tyg.) |
| 1 | Nowotwór strun głosowych | Przetoki szyjne | 8 |
| 2 | Rak kolczystokomórkowy worka spojówkowego | Owrzodzenie policzka (5 cm średn.) | 6 |
| 3 | Nowotwór szyjki macicy | Rumień pachwin, sromu i pośladków | 2 |
| 4 | Nowotwór sutka | Owrzodzenie blizny pooperacyjnej (3 cm średn.) | 6 |
Shoma i wsp. (10) przeprowadzili badania kliniczne u osób z uszkodzeniami skóry po radioterapii nowotworów z użyciem kremu miodowego i pentoksyfiliny. W badaniach uczestniczyło 150 kobiet w wieku 28-79 lat leczonych radiacyjnie z powodu nowotworów sutka. Pacjentki otrzymywały w trakcie jednego naświetlania dawkę promieniowania w granicach 1,6-2,4 Gy. Zabiegi wykonywano przez okres 4-5 dni w tygodniu. Pacjentki naświetlano z powodu uszkodzeń skóry (rumienia i wrzodów) o średniej powierzchni 57 cm2. Podzielono je na trzy równe grupy. Jedna z grup kontrolnych leczona była w sposób standardowy (miejscowo stosowano maść z sulfadiazyną, natomiast ogólnie podawano preparaty przeciwbólowe, przeciwuczuleniowe i antybiotyki). Druga grupa kontrolna leczona była standardowo oraz dodatkowo doustnie otrzymywała pentoksyfilinę w dawce 400 mg dwa razy dziennie. Trzecią grupę pacjentek (badaną) leczono standardowo, przy czym krem z sulfadiazyną zastąpiono kremem miodowym, oraz dodatkowo podawano pentoksyfilinę w takiej samej dawce jak drugiej grupie kontrolnej. W badaniach używano kremu sporządzonego z miodu handlowego. Leczenie prowadzono przez 12 tygodni.
Wyniki przedstawione na rycinie 2 wskazują, że po zakończeniu terapii powierzchnia zmian skórnych w największym stopniu (o 85,7%) zmniejszyła się w grupie badanej (leczenie standardowe, krem miodowy zamiast sulfadiazynowego i pentoksyfilina), w nieco mniejszym stopniu w grupie kontrolnej drugiej (leczenie standardowe i pentoksyfilina; o 76,5%) i w stopniu minimalnym w grupie kontrolnej pierwszej (leczenie standardowe; o 11,8%). W związku z powyższym, największa liczba całkowicie wyleczonych pacjentów po 12 tyg. terapii znajdowała się w grupie badanej (74,0%), mniejsza w grupie kontrolnej drugiej (54,0%) i najmniejsza w grupie kontrolnej pierwszej (36,0%) (ryc. 2). Na tej podstawie autorzy twierdzą, że leczenie uszkodzeń skóry po terapii radiacyjnej jest najkorzystniejsze po zastosowaniu na chore miejsca kremu miodowego oraz doustnego stosowania pentoksyfiliny.
Ryc. 2. Leczenie kremem miodowym i pentoksyfiliną uszkodzeń skóry wywołanych radioterapią nowotworów (10).
Leczenie zapalenia błon śluzowych po terapii radiacyjnej nowotworów
Chiba i wsp. (11) zaobserwowali, że doustne podawanie miodu pacjentom z nowotworami głowy w dużym stopniu zapobiega zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej, które jest wynikiem naświetlań promieniowaniem jonizującym miejsc pooperacyjnych.
Efem (4) przeprowadził z kolei udane próby leczenia miodem zgorzelinowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, powstałego po terapii radiacyjnej nowotworów głowy i jej okolic. Lokalny miód (nigeryjski) podawał on doustnie 5 pacjentom z powyższymi dolegliwościami. Przetrzymywali go oni w ustach przez 2-3 min, a następnie połykali. Już po upływie 7 dni pacjenci zaczęli odczuwać wyraźną poprawę stanu błon śluzowych jamy ustnej (ból ustępował, nadżerki powoli goiły się). Po 2-3 tyg. zmiany zgorzelinowe całkowicie ustąpiły i chorzy powrócili do zdrowia.
Onkolodzy malezyjscy (12) donieśli następnie o badaniach klinicznych z udziałem 40 chorych z nowotworami głowy i szyi, których miano leczyć radiologicznie. Otrzymywali oni dawkę 2 Gy promieniowania dziennie przez 6-7 tyg., co docelowo stanowiło dawkę promieniowania w granicach 60-70 Gy. Postanowiono sprawdzić, jak w warunkach terapii radiacyjnej podawanie doustne miodu w dawce 20 g przed radioterapią, 20 g natychmiast po radioterapii i 20 g w 6 godz. po radioterapii wpłynie na ochronę błon śluzowych jamy ustnej pacjentów przed stanami zapalnymi. W tym celu chorych podzielono na 2 grupy po 20 osób. Jednej z nich (grupie kontrolnej) nie podawano miodu ani innych leków ochraniających przed zapaleniem błon śluzowych jamy ustnej. Druga grupa otrzymywała miód świeżo pozyskiwany z pasieki w dawkach podanych powyżej. Pacjenci przetrzymywali miód w ustach przez kilka minut przed połknięciem. Miód podawano chorym przez cały okres radioterapii. W tym czasie, co tydzień oceniano stan błon śluzowych jamy ustnej i ich zapalenie określano w skali punktowej od 0 do 4 (zgodnie z zaleceniami Radiation Therapy Oncology Group oraz European Organization for Research Treatment of Cancer): 0 – brak zmian, 1 – rumień błony śluzowej, 2 – pojedyncze nadżerki błony śluzowej, 3 – gromadne (zlewające się) nadżerki błony śluzowej niewymagające interwencji lekarza, 4 – owrzodzenia błony śluzowej wymagające przerwania leczenia radiacyjnego.
Wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że łączna liczba stanów zapalnych błon śluzowych jamy ustnej w trakcie 7-tygodniowej radioterapii była w przypadku grupy kontrolnej chorych znacznie wyższa w porównaniu do grupy chorych otrzymujących miód (ryc. 3). Stopień zapalenia błony śluzowej jamy ustnej (stan zapalny 2, 3 i 4 stopnia) w grupie kontrolnej (nieleczonej) wynosił 56, podczas gdy w grupie leczonej miodem wynosił zaledwie 25, tj. był on ponad 2-krotnie niższy. Warte podkreślenia jest to, że w grupie kontrolnej z powodu owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej (4 stopień zapalenia) musiano przerwać terapię radiacyjną u 4 osób, natomiast w grupie przyjmującej miód nie było ani jednego takiego przypadku (ryc. 3). Na tej podstawie autorzy zalecają stosowanie doustne naturalnego miodu osobom chorym na nowotwory głowy i szyi, którzy mają być poddani terapii radiacyjnej, jako substancji leczniczej skutecznie osłaniającej błony śluzowe jamy ustnej.
Ryc. 3. Stany zapalne błony śluzowej jamy ustnej u chorych z nowotworami głowy i szyi w trakcie terapii radiacyjnej i równoczesnego doustnego podawania miodu (12).
Inne badania kliniczne przeprowadzili Mottalebnejad i wsp. (13) z udziałem chorych z nowotworami rejonu głowy i szyi. Pacjentów w liczbie 40, w wieku 43-71 lat, podzielono na dwie równe grupy. Jedna z nich (kontrolna) w trakcie terapii radiacyjnej nie otrzymywała miodu, druga (badana) przyjmowała w tym czasie doustnie miód pszczeli w ilości 20 g na 15 min przed zabiegiem, 15 min po zabiegu i 6 godz. po zabiegu. Chorych naświetlano kobaltem 60 w dawce 1,8-2,0 Gy przez 5 dni w tyg. przez okres 6 tygodni. Łącznie chorzy otrzymywali dawkę promieniowania na poziomie 50-60 Gy. Pojawiające się w trakcie radioterapii stany zapalne błon śluzowych jamy ustnej klasyfikowano w skali punktowej OMAS (Oral Mucositis Assessing Scale) według następujących kryteriów: 0 – brak zmian, 1-3 – stopień nasilenia zmian rumieniowych lub owrzodzeniowych.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Cavanagh D, Beazley J, Ostapowicz F. Radical operation for carcinoma of the vulva. J Obstet Gyn 1970; 77:1037-40. 2. Keast-Butler J. Honey from necrotic malignant breast ulcers. Lancet 1980; 2:809. 3. Hamzaoglu I, Saribejoglu K, Durak H i wsp. Protective covering of surgical wounds with honey impedes tumor implantation. Arch Surg 2001; 135:1414-8. 4. Efem SE. Clinical observations on the wound healing properties of honey. BR J Surg 1988; 75:679-81. 5. Remmem R, Coenen S, Reinilde S i wsp. Honey for refractory diabetic foot ulcers. J Farm Pract 225; 54(6):533-5. 6. Somin A, Sofka K, Wiszniewsky G i wsp. Wound care with antibacterial honey (Medihoney) in pediatric hematology-oncology. Support Care Cancer 2006; 14:91-7. 7. Luid-Nielsen B, Adamsen L, Kolmos HJ i wsp. The effect of honey coated bandages compared with silver coated bandages on treatment of malignant wounds – a randomized study. Wound Rep Reg 2011: 19:664-70. 8. Moolenar M, Poorter RL, van der Toorn PPG i wsp. The effect oh honey compared to conventional treatment on healing of radio-therapy-induced skin toxicity in breast cancer patients. Acta Oncol 2006; 45:623-4. 9. Robson V, Cooper R. Using Leptospermum honey to manage wounds impaired by radiotherapy: a case series. Ostomy Wound Manage 2009; 55(1): 38-47. 10. Shoma A, Elders W, Noman N i wsp. Pentoxifylline and local honey for radiation-induced burn following breast conservative surgery. Curr Clin Pharmacol 2010; 5: 251-6. 11. Chiba M, Idobata K, Kobayashi N i wsp. Use of honey to case the pain of stomatitis during radiotherapy. Kongogaku Zasshi 1985; 49:171-6. 12. Biswall BM, Zakaria A, Ahmed NM. Topical application of honey in the management of radiation mucositis. A preliminary study. Support Care Cancer 2003; 11:142-8. 13. Mottalebnejad M, Akram S, Moghadamnia A i wsp. The effects of topical application of pure honey on radiation-induced mucisitis: a randomized clinical trial. J Contemporary Dent Pract 2008; 9(3):40-7. 14. Rashad UM, Al-Gezawy SM, El-Gezawy E i wsp. Honey as topical prophylaxis against radiochemotherapy-induced mucositis in head and neck cancer. J Laryngol Otol 2009; 123:223-9. 15. Khanal B, Baliga M, Uppal N. Effect of topical honey on limitation of radiation-induced oral mucositis: an intervention study. Int J Oral Maxillofac Surg 2010; 39:1181-5. 16. Abdulrhman M, Elbarbary NS, Amin D i wsp. Honey and a mixture of honey, beeswax and olive oil-propolis extract in treatment of chemotherapy-induced oral mucositis: a randomized controlled pilot study. Pediatr Hematol Oncol 2012; 29:285-92. 17. Madej D, Madej A. 100 leków z miodu na różne choroby. Wyd. Zetpress, Warszawa 1990; 22. 18. Mickievicius J, Milasiene V, Breivis P i wsp. The use of honey and pollen in the chemotherapy of cancer patients. XXXVth Int Congr Apimondia, Antwerp (Belgium) 1997; 26-7. 19. Borawska MH, Czyżewska E, Łuczaj J i wsp. Effect of smoking and diet on selenium concentration in serum and tissue in laryngeal cancer. Żyw Człow Metab 2003; 30(3/4):687-91. 20. Świderski A, Sterkowicz P, Kaszycki P, Kołoczek H. Ziołomiód zawierający sulforafan-aglikon o potencjalnej roli w profilaktyce chorób nowotworowych. Roczn PZH 2003; 54:25-32. 21. Ziden J, Shever L, Gershung A i wsp. Prevention of chemotherapy-induced neutropenia by special honey intake. Med Oncol 2006; 23:549-52. 22. Scheller S, Zapotoczny S, Kubacka S i wsp. Zastosowanie etanolowego ekstraktu propolisu (EEP) w chirurgii. Przegl Lek 1980; 37:739-41. 23. Tichonov AI, Jarnych TG, Czernych WP i wsp. Teoria i praktyka wytwarzania leczniczych preparatów propolisowych. Wyd. Apipol-Farma, Myślenice 2006; 67. 24. Wasilka A, Milku E. Miestnoje leczenie chroniczeskich jazw wytjażkami propolisa. [W:] Harnaj V (red.). Cennyj produkt pczełowodstwa: propolis. Izd Apimondia, Bucharest 1987; 125. 25. Omarow SM. Apiterapija. Produkty pczełowodstwa w mirie mediciny. Wyd Feniks, Rostow na Donu; 107. 26. Pieruszek M. Primienienie propolisa w leczenii slizistoj rotowoj połosti. [W:] Harnaj V (red.). Cennyj produkt pczełowodstwa: propolis. Izd Apimondia, Bucharest 1987; 177. 27. Rode M, Rode M, Herman O. The activity of propolis compounds upon irradiated oral mucosa-exfoliative cytodiagnosis. 8th Int Symp Apither, Portoroż (Słowenia) 1988; 80. 28. Sinjakow AF. Nieskolko słuczajew iz praktiki. Pczełowodstwo 1994; 4:59-61. 29. Sinjakow AF. Leczenie propolisom. Wyd. Aweont, Moskwa 2005; 22. 30. Sinjakow AF. Bolszoj miedowyj leczebnik. Wyd. Aweont, Moskwa 2008; 261, 468, 482. 31. Hernuss P, Müller-Tyl E, Salzer H i wsp. Pollen-diät als Adjuvans der Strahlenterapie gynäkologischer Karzinome. Strahlenterapie 1975; 150: 500-6.
