Migotanie przedsionków (ang. atrial fibrillation – AF) jest najczęściej występującą arytmią i dotyczy 1-1,5% osób na świecie (1). W Stanach Zjednoczonych liczba pacjentów z arytmią wzrasta i prognozuje się, że do 2050 przekroczy 10 mln (2). Podobny wzrost liczby populacji z AF prawdopodobnie wystąpi również w Europie Zachodniej (3). AF predysponuje do występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych w wielu mechanizmach. Najistotniejszą rolę w etiopatogenezie udaru mózgu odgrywają skrzepliny uwalniane z lewego przedsionka (ang. left atrium – LA), uformowane w wyniku zastoju krwi w obrębie pozbawionego czynności hemodynamicznej, najczęściej powiększonego LA (4).

AF wzrastająco wiąże się z: nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca oraz cukrzycą, spośród których wszystkie są uznanymi czynnikami ryzyka wystąpienia arytmii (5). Wśród stanów sprzyjających pojawieniu się migotania przedsionków dodatkowo można wymienić: niewydolność nerek, zaburzenia funkcji tarczycy, choroby nowotworowe, niedokrwistość oraz depresję (6).

AF jest wynikiem ciągłego remodelingu przedsionków, który obejmuje transformację elektryczną i strukturalną, zmieniony metabolizm (remodeling neurohormonalny i biochemiczny), zmiany autonomiczne wtórne do procesu starzenia, progresji podstawowej choroby serca oraz czynników genetycznych i środowiskowych. Włóknienie jest głównym elementem strukturalnego (i funkcjonalnego) remodelingu oraz zbieżnym wynikiem naprawy tkankowej i reaktywnych odpowiedzi na zapalenie, stres oksydacyjny, starzenie i apoptozę. Transformacja strukturalna przedsionków obejmuje wiele patomechanizmów, spośród których układ renina-angiotensyna II-aldosteron (ang. renin-angotensin-aldosterone system – RAAS) odgrywa centralną rolę w wywoływaniu zespołu odpowiedzi tkankowych na poziomie elektrycznym i strukturalnym.

Aktualnie coraz większy nacisk kładzie się na poszukiwanie substratu arytmii oraz oddziaływanie terapeutyczne na ewentualną przyczynę AF (7). Idea leczenia uzupełniającego (ang. upstream therapy), którego celem jest prewencja i spowalnianie procesu przebudowy miokardium, jest interesująca, ponieważ leczenie to jest skierowane zarówno na hamowanie rozwoju arytmii de novo (profilaktyka pierwotna), jak i na redukcję częstości nawrotów oraz progresję choroby do utrwalonego AF (profilaktyka wtórna).

Praca nad różnorodnymi modelami zwierzęcymi w sposób powtarzalny prezentowała związek pomiędzy AF a włóknieniem przedsionków, zapaleniem i stresem oksydacyjnym, jak również pomiędzy ochronnymi właściwościami leczenia inhibitorami układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz lekami o właściwościach przeciwzapalnych i przeciwoksydacyjnych, takimi jak statyny i wielonienasycone kwasy tłuszczowe (ang. polyunsaturated fatty acids – PUFAs). Terapia upstream, która obejmuje: inhibitory enzymu konwertującego (ang. angiotensin-converting enzyme inhibitors – ACEIs), blokery receptora dla angiotensyny II (ang. angiotension receptor II blockers – ARBs), antagonistów aldosteronu, statyny, n-3 wielonienasycone kwasy tłuszczowe, kortykosteroidy oraz tiazolidinediony ma potencjał zapobiegania wystąpieniu świeżego AF (profilaktyka pierwszorzędowa), jak i arytmii o charakterze nawrotowym (profilaktyka drugorzędowa). W miarę zbierania dowodów klinicznych, wydaje się oczywistym, że upstream therapy może mieć zróżnicowany wpływ na prewencję pierwotną i wtórną. Podczas gdy przeważająca większość analiz profilaktyki pierwotnej z wykorzystaniem statyn i inhibitorów RAAS wykazała stałą redukcję wystąpienia epizodu AF de novo, badania profilaktyki wtórnej okazały się mniej imponujące. Dlatego dane dotyczące prewencji pierwotnej i wtórnej w różnych podgrupach pacjentów rozważane są oddzielnie (8). Dotychczas opublikowano jedynie kilka badań randomizowanych dotyczących leczenia uzupełniającego AF: J-RHYTHM II (Japanese Rhythm Management Trial of Atrial Fibrillation), ANTIPAF Trial (Angiotensin II-Antagonist in Paroxysmal Atrial Fibrillation), GISSI-AF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza Cardiaca Atrial Fibrillation), ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Dysrhythmia After Cardiac Surgery) oraz CARAF (Canadian Registry of Atrial Fibrillation).

Najistotniejszym mechanizmem działania ACEIs jest hamowanie arytmogennego wpływu angiotensyny II, które obejmuje stymulację włóknienia przedsionków i ich przerostu wtórnego do aktywowanych mitogenem kinaz białkowych, tworzenia połączeń międzykomórkowych typu gap junction, zaburzeń gospodarki jonami wapniowymi, zmian w dynamice kanałów jonowych, aktywacji mediatorów stresu oksydacyjnego oraz nasilenia procesów zapalnych (ryc. 1) (7, 9-11).

1. Zastoinowa niewydolność serca

W kilku randomizowanych badaniach o charakterze retrospektywnym dotyczących zaburzeń funkcji lewej komory i niewydolności serca dowiedziono mniejszą częstość występowania AF de novo u chorych przyjmujących ACEIs lub ARBs, w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Metaanalizy przedstawiające dane z powyższych badań wykazały istotną redukcję ryzyka AF (średnio o 38-40%) w przypadku terapii lekami blokującymi RAAS (ACEIs i ARBs) (12-14). Korzyści ze stosowania tej grupy leków nie są tak oczywiste w przypadku chorych z objawami niewydolności serca i zachowaną frakcją skurczową (9).

2. Nadciśnienie tętnicze

Dotychczas statystycznie istotne 25% obniżenie ryzyka względnego wystąpienia AF wykazano w jednej metaanalizie (15). U chorych leczonych losartanem (ARB) znacząco obniżyła się częstość występowania AF de novo w porównaniu z pacjentami przyjmującymi atenolol (badanie LIFE) (16). Analizy kolejnych badań (tj. VALUE) sugerowały, że terapia nadciśnienia tętniczego za pomocą ACEIs i ARBs może opóźnić wystąpienie arytmii również w codziennej praktyce klinicznej (17).

3. Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego

W przypadku obciążenia wieloma czynnikami ryzyka, w tym: nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową, cukrzycą, chorobą naczyń mózgowych lub obwodowych, hipercholesterolemią (badania HOPE i TRANSCEND), wpływ przyjmowanych leków nie jest jednoznaczny. W czasie tych badań nie dowiedziono ochronnego wpływu leku z grupy ACEIs (ramiprylu) oraz z grupy ARBs (telimsartanu) na występowanie AF de novo (15, 18).

W kilku randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych o względnie niewielkich rozmiarach udowodniono, że terapia ACEIs lub ARBs, stosowana łącznie z terapią lekami antyarytmicznymi, głównie amiodaronem (klasa III antyarytmików), dodatkowo korzystnie wpływa na ryzyko nawrotu AF po kardiowersji w porównaniu z leczeniem tylko przeciwarytmicznym – na podstawie metaanalizy danych pochodzących z powyższych badań stwierdzono istotne obniżenie ryzyka względnego nawrotu arytmii (45-50%). Przeciwnie, w czasie badania CAPRAF nie wykazano korzyści w postaci utrzymania rytmu zatokowego po kardiowersji, wynikających z leczenia lekiem z grupy ARBs (kandesartanem) (19, 20).

Analiza badania GISSI-AF, którym objęto 1442 chorych obciążonych czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (u 85% nadciśnieniem tętniczym) i napadowym AF lub po niedawnej rewersji arytmii do rytmu zatokowego, nie udowodniła wpływu walsartanu stosowanego jako uzupełnienie klasycznej terapii (21).

Wstępne wyniki badania J-RHYTHM II, przeprowadzonego na grupie 318 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz AF o charakterze napadowym, nie wykazały korzyści z leczenia lekiem z grupy ARBs (kandesartanem) w porównaniu z lekiem z grupy blokerów kanału wapniowego (amlodypiną), w odniesieniu do częstości i czasu trwania nawrotów arytmii (22).

Reasumując, u pacjentów obciążonych chorobą układu sercowo-naczyniowego (np. przerostem i dysfunkcją lewej komory serca), poddawanych terapii ACEIs lub ARBs, potwierdzono redukcję częstości występowania AF stwierdzanego de novo, ale dane dotyczące chorych z chorobą serca o umiarkowanym nasileniu i nawracającą arytmią są mniej oczywiste. Nie udowodniono przewagi korzyści ze stosowania którejkolwiek klasy leków blokujących RAAS nad inną (8).

Wzrastająca ilość dowodów, pochodząca zarówno z teoretycznych, jak i eksperymentalnych badań naukowych wskazuje, że terapia podtrzymująca z użyciem antagonistów aldosteronu (spironolaktonu i eplerenonu) może redukować szkodliwy wpływ nadmiernej sekrecji aldosteronu, a następnie modyfikować uwarunkowania wystąpienia AF, obejmujące włóknienie mięśniówki przedsionków. Odnosi się to do pacjentów z różnymi rodzajami arytmii, włączając grupę chorych z AF o charakterze utrwalonym (23).

Aldosteron wzmacnia działanie angiotensyny II na drodze zwiększonej transkrypcji receptora AT-1 oraz enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), a także indukuje proliferację komórkową (24). W analizach eksperymentalnych, oprócz działania hypertensyjnego, aldosteron znacząco wpływał na promocję przerostu, włóknienia i martwicy kardiomiocytów, endothelium oraz komórek ściany naczyń. Aldosteron stymuluje syntezę kolagenu typu I i III, jak również fibroblastów przez aktywację lokalnych receptorów mineralokortykosteroidowych (25-27). Promuje procesy zapalne, stres oksydacyjny, dysfunkcję układu autonomicznego oraz uszkodzenie naczyń. Inne potencjalne mechanizmy arytmogenne aldosteronu obejmują: hamowanie zwrotnego wychwytu noradrenaliny, osłabienie aktywności baroreceptorów, wzrost ich wrażliwości na katecholaminy oraz redukcję zmienności rytmu serca (HRV). Znaczenie ma również istotna utrata potasu i magnezu (25).