© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2016, s. 37-43
*Iwona Bartoszuk, Katarzyna Lewandowska
Niepożądane reakcje w układzie oddechowym w wyniku stosowania leków, tlenoterapii oraz radioterapii – występowanie, patogeneza, rozpoznanie
Pulmonary adverse reactions related to drugs, oxygen therapy and irradiation – prevalence, pathogenesis, diagnosis
I Klinika Chorób Płuc, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Kuś
Streszczenie
Niepożądane działania leków, także dotyczące układu oddechowego, stanowią poważny problem z uwagi na ich następstwa zdrowotne, w tym zwiększone ryzyko zgonu, oraz wzrost kosztów leczenia. Obejmują one szeroką gamę objawów, a ich niespecyficzny obraz kliniczny, radiologiczny i patologiczny powoduje, że postawienie ostatecznego rozpoznania nie jest łatwe. Najczęściej stawia się rozpoznanie przez wykluczenie, biorąc pod uwagę: wywiad narażenia na dany związek, objawy kliniczne, obraz radiologiczny, a także, o ile to możliwe, wyniki badań histopatologicznych. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić zakażenia, niewydolność serca, nowotwory oraz objawy w przebiegu choroby podstawowej płuc.
Diagnostyka polekowych reakcji w obrębie układu oddechowego opiera się na przebiegu klinicznym, wynikach badań obrazowych i laboratoryjnych. W miarę możliwości zaleca się wykonanie bronchoskopii z płukaniem oskrzelowo-pęcherzykowym (BAL) i biopsji przezoskrzelowej (TBLB), co pozwala na wykluczenie infekcji czy choroby nowotworowej. Wyniki badań histopatologicznych mogą również być pomocne przy ocenie rokowania oraz odpowiedzi chorego na leczenie.
W niniejszym opracowaniu przedstawiono wybrane dane epidemiologiczne, możliwe mechanizmy patogenetyczne niepożądanych reakcji polekowych oraz postępowanie diagnostyczne.
Summary
Pulmonary adverse drug reactions (PADR), i.a. affecting respiratory system, cause various health problems, including increased risk of death, and increase treatment costs. The spectrum of symptoms related to PADR is wide and the clinical, radiological and pathological presentation nonspecific, that makes the diagnosis difficult. In most cases the diagnosis is made by ruling out other causes, including infections, heart failure, neoplasmatic diseases and symptoms of primary lung disease. In diagnostic process exposure to certain drug, clinical presentation, radiological features and, if available, histological evaluation are taken into consideration.
The diagnostics of PADR is based on clinical presentation, results of laboratory test and imaging. If possible, fiberoptic bronchoscopy with bronchoalveolar lavage (BAL) and transbronchial lung biopsy (TBLB) should be performed. This helps to exclude infection and neoplasmatic disorders. Histopathologic evaluation may be also useful in assessing the prognosis and response to treatment.
In this article main pathomechanisms of PADR, epidemiological data and diagnostic procedures are presented.
![](img/bannery/wcierka2.png)
WSTĘP
Niepożądane reakcje polekowe, w tym dotyczące układu oddechowego, stanowią ważny i stale rosnący problem w codziennej praktyce lekarskiej zarówno w warunkach ambulatoryjnych, jak i u chorych hospitalizowanych. Jest to związane z jednej strony z coraz szerszym stosowaniem leków o różnych mechanizmach działania, terapii skojarzonych, a z drugiej z brakiem specyficznych objawów klinicznych, wyników badań radiologicznych oraz histopatologicznych, co może utrudniać rozpoznanie.
Działanie niepożądane wywołane lekami jest to jakiekolwiek niekorzystne, szkodliwe i niezamierzone zdarzenie medyczne u pacjenta, które wynika z zastosowania konkretnego leku, preparatu ziołowego, suplementu lub nielegalnego środka odurzającego. Aby mówić o działaniu niepożądanym produktu leczniczego, musi istnieć przynajmniej możliwy związek przyczynowy między jego zastosowaniem a wystąpieniem określonej szkodliwej i niezamierzonej odpowiedzi (1, 2).
Nie ma charakterystycznego obrazu klinicznego związanego z działaniami niepożądanymi w obrębie układu oddechowego, jest to więc rozpoznanie przez wykluczenie po uwzględnieniu wywiadu narażenia na dany związek, objawów klinicznych, obrazu radiologicznego, wyników badań histopatologicznych i innych w odniesieniu do podobieństwa ze zmianami w przebiegu innych stanów patologicznych. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić zakażenia, niewydolność serca, nowotwory oraz objawy w przebiegu choroby podstawowej płuc (1).
W obrębie układu oddechowego zaburzenia mogą dotyczyć górnych i dolnych dróg oddechowych, miąższu płuc, naczyń płucnych, śródpiersia, opłucnej oraz układu nerwowo-mięśniowego (2-5).
Leki z tej samej grupy terapeutycznej mogą wywoływać podobny zespół kliniczno-patologicznych objawów, jeden lek może powodować różne zmiany nawet u tego samego chorego, jednocześnie różne preparaty mogą dawać ten sam obraz patologiczny (1, 6). W przypadku wielu schorzeń potrzeba stosowania leczenia skojarzonego zwiększa ryzyko interakcji między lekami, utrudnia diagnostykę i rozpoznanie powikłań zastosowanej terapii. Jednocześnie pamiętać należy, iż jedne terapie mogą nasilać toksyczność innych (3).
Ze względu na wielkość przepływu krwi przez płuca odpowiadającą przepływowi systemowemu oraz bogaty układ enzymatyczny, dzięki któremu układ oddechowy stanowi ważne miejsce biotransformacji i aktywacji wielu substancji chemicznych, reakcje polekowe w obrębie układu oddechowego stanowią znaczący problem kliniczny (5, 7).
Badania epidemiologiczne dotyczące niepożądanych działań leków wskazują na istotność problemu przy świadomości niedoszacowania liczby zgłaszanych przypadków (4, 7).
Pierwszy obszerny raport dotyczący toksycznych działań polekowych w drogach oddechowych został opublikowany w 1972 roku i dotyczył 20 związków (8). Obecnie lista ta zawiera ponad 600 leków i nadal jest aktualizowana (1, 3, 9).
Uważa się, iż około 7% wszystkich niepożądanych reakcji polekowych stanowią powikłania w obrębie układu oddechowego (2). Jak podaje Hitchen, w Wielkiej Brytanii ponad 250 tysięcy hospitalizacji rocznie spowodowane jest niepożądanymi działaniami leków (10). W innym badaniu, również pochodzącym z Wielkiej Brytanii, stwierdzono, iż były one przyczyną około 0,9% hospitalizacji (11). Szwedzkie badania wykazały, iż toksyczne reakcje polekowe stanowią siódmą w kolejności przyczynę zgonów (12). W dużym prospektywnym badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii wśród pacjentów hospitalizowanych wykazano, że przynajmniej 1 na 7 epizodów hospitalizacji był powikłany działaniami niepożądanymi leków, co stanowiło około 14,7% i było zgodne z wcześniejszymi badaniami (13). U chorych leczonych cytostatykami polekowe powikłania płucne mogą wystąpić w ponad 10% przypadków (14).
Wśród leków najczęściej wywołujących uszkodzenie w obrębie układu oddechowego należy wymienić między innymi: niesteroidowe leki przeciwzapalne, kwas acetylosalicylowy, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI), amiodaron, chemioterapeutyki (np. nitrofurantoina), preparaty cytostatyczne (m.in. bleomycyna, cyklofosfamid), leki przeciwreumatyczne (w tym metotreksat, leflunomid) i wiele innych (3). Obecnie coraz częściej w leczeniu stosowane są nowe grupy leków biologicznych: inhibitory czynnika martwicy guza alfa (ang. tumor necrosis factor alpha – TNF-α), inhibitory kinazy tyrozynowej, przeciwciała monoklonalne, preparaty interferonów, czynniki wzrostu kolonii komórkowych i inne (15). Do ważnych przyczyn toksycznego uszkodzenia płuc należą również powikłania radioterapii nowotworów złośliwych oraz stosowanie wysokich dawek tlenu (2, 7, 16).
Zaproponowane przez Irey (17) podejście diagnostyczne do rozpoznania niepożądanej reakcji polekowej w płucach powinno zawierać następujące elementy:
– identyfikację podejrzanego leku, jego dawki, czasu stosowania (w oparciu o dokładnie zebrany wywiad i dostępną dokumentację medyczną),
– wykluczenie innych pierwotnych i wtórnych chorób płuc (zaostrzenie choroby podstawowej, infekcje, schorzenia współistniejące),
– stwierdzenie ustępowania objawów klinicznych, radiologicznych po zaprzestaniu stosowania leku i ew. zastosowaniu glikokortykosteroidów (w niektórych przypadkach mimo tego nie następuje poprawa),
– nawrót objawów po powtórnym podaniu leku (nie jest to jednak zalecane),
– obecność charakterystycznych dla danego leku objawów (doniesienia o indukowaniu przez lek określonych objawów kliniczno-radiologiczno-patologicznych w oparciu o dostępne dane medyczne: charakterystyczny obraz kliniczny, wyniki badań obrazowych, BAL/TBLB),
– ocenę stężenia leku (szczególnie w przypadku jego przedawkowania),
– ocenę okresu utajenia od ekspozycji do czasu wystąpienia objawów,
– uwzględnienie innych przyjmowanych leków (również w przeszłości),
– ustalenie „stopnia pewności” reakcji niepożądanej (lek sprawczy, prawdopodobny, możliwy).
Identyfikację czynnika sprawczego utrudnia różny czas wystąpienia objawów, który waha się od kilku minut (np. w przypadku obrzęku płuc wywołanego hydrochlorotiazydem) do nawet kilku lat (np. w przypadku rozwoju śródmiąższowego włóknienia płuc po amiodaronie), przy czym należy pamiętać o tym, iż objawy uszkodzenia mogą ujawnić się już po zaprzestaniu stosowania danego leku. Również leczenie wielolekowe (np. lekami cytostatycznymi) oraz choroby współistniejące, w przebiegu których może dojść do zajęcia układu oddechowego (w tym układowe choroby tkanki łącznej), utrudniają postawienie prawidłowej diagnozy (1, 3). W przypadku niektórych leków czas stosowania i dawka leku mogą mieć wpływ na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (np. amiodaron, cytostatyki, radioterapia) (3).
Do czynników ryzyka wystąpienia działań niepożądanych leków w obrębie układu oddechowego należą: podeszły wiek, płeć, istniejące choroby płuc (przewlekła obturacyjna choroba płuc – POChP, śródmiąższowe zapalenie lub włóknienie), przebyte zabiegi operacyjne w obrębie klatki piersiowej, niskie parametry czynnościowe płuc, stosowanie intensywnej tlenoterapii, przebyta radioterapia w obrębie klatki piersiowej, leczenie skojarzone, w tym chemioterapia, niewydolność nerek, palenie papierosów, a także czynniki środowiskowe i genetyczne (1, 3-5, 17-20).
Zmienność genetyczna może mieć wpływ na osobniczą odpowiedź na lek, co powoduje, że tylko u niektórych chorych dochodzi do wystąpienia działań niepożądanych (19). Polimorfizm genów kodujących cytochrom P450, którego izoformy znajdują się nie tylko w wątrobie, ale też w płucach, może wpływać na metabolizm przyjmowanych leków (21). U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, u których występują antygeny zgodności tkankowej HLA-B40, istnieje wyższe ryzyko wystąpienia pometotreksatowego zapalenia płuc (22).
Zaobserwowano istotną różnicę w częstości polekowych uszkodzeń płuc, a także w przebiegu klinicznym oraz śmiertelności w Japonii i innych krajach azjatyckich (m.in. w związku ze stosowaniem leflunomidu, gefitynibu, erlotynibu czy bleomycyny). Jest to widoczne nawet po uwzględnieniu różnic związanych z systemem ubezpieczeń społecznych, w tym dostępnością badań obrazowych, oraz czynników indywidualnych (1). Wykazano, iż ryzyko powikłań płucnych po bleomycynie wynosi około 0,66% w Japonii, w porównaniu do 0,01% w populacji ogólnoświatowej. Podobnie w przypadku gefitynibu częstość działań niepożądanych w Japonii wynosiła 3,98% vs 0,3% w USA (20). W przypadku stosowania leflunomidu także stwierdzono istotną statystycznie różnicę w częstości powikłań w populacji azjatyckiej w porównaniu do krajów zachodnich (1-1,8% vs 0,017-0,02%) (23). Ryzyko to wzrasta znacząco u chorych z wcześniej rozpoznaną chorobą śródmiąższową płuc (wzrost ryzyka z 1,2% do 10,2%) oraz leczonych wcześniej lub jednoczasowo innymi lekami biologicznymi, w tym metotreksatem (19, 22). W populacji azjatyckiej choroba śródmiąższowa płuc częściej ma przebieg ostry, obarczony wysoką śmiertelnością z histologicznym obrazem rozlanego uszkodzenia pęcherzyków płucnych (ang. diffuse alveolar damage – DAD). Wzrasta także ryzyko zaostrzenia i pogorszenia przebiegu klinicznego istniejącej wcześniej choroby płuc (samoistne włóknienie płuc, choroba śródmiąższowa w przebiegu zapalenia skórno-mięśniowego) (19, 20, 24-27).
Większość mechanizmów patogenetycznych niepożądanych reakcji polekowych dotyczących układu oddechowego nie jest do końca znana. Możemy mieć do czynienia z bezpośrednim efektem cytotoksycznym wywołanym przez lek lub jego aktywny metabolit, nadmiarem aktywnych rodników tlenowych lub z reakcjami o podłożu immunologicznym, jak również z działaniem na układ nerwowo-mięśniowy (1, 15, 19). Należy także pamiętać o możliwych powikłaniach w związku z zaburzeniami krzepnięcia oraz immunosupresją i odpowiednio związanym z tym ryzykiem krwawień z układu oddechowego lub zakażeń, także oportunistycznych (18, 28). Wpływ na mechanizmy patogenetyczne mają wymienione wcześniej czynniki środowiskowe i zależne od samego gospodarza, wpływające na metabolizm leku i reakcje immunologiczne (1).
MECHANIZMY NIEPOŻĄDANYCH REAKCJI POLEKOWYCH W OBRĘBIE UKŁADU ODDECHOWEGO
Bezpośredni efekt cytotoksyczny leków lub ich metabolitów
W wyniku działania cytotoksycznego na komórki nabłonka dróg oddechowych, pęcherzyków płucnych oraz śródbłonka naczyń dochodzi do ich bezpośredniego uszkodzenia, uwalniania cytokin i rekrutacji komórek zapalnych (zapalenie pęcherzyków płucnych, nacieki śródmiąższowe, obrzęk pęcherzykowy i śródmiąższowy itd.). Ostre uszkodzenie może przebiegać z następową przebudową i ew. rozwojem włóknienia (1, 4, 5, 19, 29).
Wiele leków cytotoksycznych, np. bleomycyna, wywołuje uszkodzenie płuc w tym właśnie mechanizmie. Niski poziom w płucach hydrolaz metabolizujących bleomycynę sprzyja kumulacji leku z następowym uszkodzeniem nabłonka pęcherzyków płucnych (głównie pneumocytów typu I) oraz komórek śródbłonka naczyń, z następową reakcją zapalną i rozwojem włóknienia płuc, które zwykle przebiega podostro w ciągu 1-6 miesięcy, ale może rozwinąć się po dłuższym czasie lub przebiegać ostro (4, 29, 30).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Kubo K, Azuma A, Kanazawa M: Consensus statement for the diagnosis and treatment of drug-induced lung injuries. Respiratory investigation 2013; 51: 260-277.
2. Wiatr E: Niepożądane reakcje polekowe w układzie oddechowym. [W:] Rowińska-Zakrzewska E, Kuś J (red.): Choroby układu oddechowego. Warszawa 2004: 457-474.
3. Bauman KA, Chan KM: Drug-Induced Lung Disease. http://69.36.35.38/accp/pccsu/drug-induced-lung-disease?page=0,3 (dostęp 4.03.2015).
4. Byrd RP: Drug-Induced Pulmonary Toxicity. http://emedicine.medscape.com/article/1343451-overview (dostęp 4.03.2015).
5. Cottin V, Bonniaud P: Drug-induced infiltrative lung disease. [In:] Du Bois RM, Richeldi L (eds.): Interstitial Lung Diseases. European Respiratory Monograph 46. UK December 2009: 287-318.
6. Camus P, Fanton A, Bonniaud P et al.: Interstitial lung disease induced by drugs and radiation. Respiration 2004; 71(4): 301-326.
7. Raissy HH, Harkins M: Drug-Induced Pulmonary Diseases. http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=689§ionId=48811440 (dostęp 7.03.2015).
8. Rossenow EC III: The spectrum of drug-induced pulmonary disease. Ann Intern Med 1972; 77(6): 977-991.
9. Pneumotox online: the drug-induced lung diseases. www.pneumotox.com (dostęp 2 marca 2015).
10. Hitchen L: Adverse drug reactions result in 250 000 UK admission a year. BMJ 2006; 332: 1109.
11. Wu T, Jen M, Bottle A et al.: Ten- year trends in hospital admission for adverse drug reaction in England 1999-2009. J R Soc Med 2010; 103: 239-250.
12. Wester K, Jonnson A, Sigset O et al.: Incidence of fatal adverse drug reactions a population based study. Br J Pharmacol 2008; 65: 573-579.
13. Davies E, Green C, Tailor S et al.: Adverse drug reaction in hospital in-patients. A prospective analysis of 3695 patient-episodes. PLoS ONE 2009; 4(2): e4439.
14. Limper A, Rossenow E: Drug-induced interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med 1996; 2: 396-404.
15. Wiatr E: Polekowa i popromienna choroba śródmiąższowa płuc. [W:] Wiatr E, Rowińska-Zakrzewska E, Pirożyński M (red.): Choroby śródmiąższowe płuc. Bielsko-Biała 2012: 134-149.
16. Sas-Korczyńska B, Komnata K: Powikłania po radioterapii w płucach. Patomechanizm, objawy kliniczne, leczenie, profilaktyka. http://www.mp.pl/onkologia/artykuly/specjalne/show.html?id=100531 (dostęp 27.03.2015).
17. Irey NS: Teaching monograph. Tissue reactions to drugs. Am J Pathol Mar 1976; 82: 613-647.
18. Flieger DB, Davis WD: Pathologic characteristic of drug-induced lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 37-45.
19. Schwaiblmair M, Werner B, Haeckel T et al.: Drug Induced Interstitial Lung Disease. Open Resp Med J 2012; 6: 63-74.
20. Azuma A, Kudoh S: High prevalence of Drug-induced Pneumonia In Japan. JMAJ 2007; 50(5): 405-411.
21. Wijnen P, Bekers O, Drent M: Relationship between drug-induced interstitial lung diseases and cytochrome P450 polymorphisms. Curr Opin Pulm Med 2010; 16: 496-502.
22. Wick JY: Pulmonary Insult: Understanding Drug-Induced Lung Disease. http://www.pharmacytimes.com/publications/issue/2012/November2012/Pulmonary-Insult-Understanding-Drug-Induced-Lung-Disease (dostęp 3.03.2015).
23. Siemion-Szcześniak I, Bartoszuk I, Bartosiewicz M et al.: Ostre śródmiąższowe zapalenie płuc u chorego na reumatoidalne zapalenie stawów leczonego leflunomidem. Pneumonol Alerol Pol 2014; 82: 568-575.
24. Kudoh S, Kato H, Nishiwaki Y et al.: Interstitial lung disease in Japanese patients with lung cancer: a cohort and nested case-control study. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177(12): 1348-1357.
25. Azuma A, Haigwara K, Kudoh S: Basis of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis in Japanese patients. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177(12): 1397-1398.
26. Florentino D, Chung L, Zwerner J et al.: The mucocutaneous and systemic phenotype of dermatomyositis patients with antibodies to MDA5(CADM-140): are prospective study. J Am Acad Dermatol 2011; 65(1): 25-34.
27. Kameda H, Takeuchi T: Recent advances in the treatment of interstitial lung disease in patients with polymyositis/dermatomyositis. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2006; 6(4): 409-415.
28. Rossenow EC, Myers JL, Swensen SJ et al.: Drug-induced pulmonary disease: an update. Chest 1992; 102: 239-250.
29. Matsuno O: Drug-induced interstitial lung disease: mechanisms and best diagnostic approaches. Respiratory Research 2012; 13: 39.
30. Fagan NL, Foral PA, Malesker MA et al.: Therapeutic Update on Drug-Induced Pulmonary Disorders. US Pharm 2011; 36(7): HS3-HS8.
31. Ziora D: Surowicze markery w samoistnym włóknieniu płuc. Pneumonol Alergol Pol 2007; 75: 268-272.
32. Wagner SA, Metha AC, Laber DA: Rituximab-induced interstitial lung disease. Am J Hematol 2007; 82: 916-919.
33. Martin WJ 2nd, Kachel DL, Vilen T et al.: Mechanism of phospholipids in amiodarone pulmonary toxicity. J Pharmacol Exp Ther 1989; 251: 272-278.
34. Ohnishi H, Yokoyama A, Yasuhara Y et al.: Circulating KL-6 levels in patients with drug induced pneumonitis. Thorax 2003; 58(10): 872-875.
35. Costabel U, Uzaslan E, Guzman J: Bronchoalveolar lavage in drug-induced lung disease. Clin Chest Med 2004; 25(1): 25-35.
36. Cockerill M, Wilson W, Carpenter H et al.: Open lung biopsy in immunocompromised patients. Arch Intern Med 1985; 145: 1398-1404.
37. Romagnoli M, Bigliazzi C, Masoni G et al.: The role of transbronchial lung biopsy for the diagnosis of diffuse drug-induced lung disease: a case series of 44 patients. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2008; 25: 36-45.