*Agnieszka Rusińska, Elżbieta Jakubowska-Pietkiewicz, Izabela Michałus, Olga Kurnatowska, Ewa Rychłowska, Karolina Beska, Danuta Chlebna-Sokół
Zróżnicowanie objawów klinicznych wrodzonej łamliwości kości u dzieci – trudności diagnostyczne na podstawie doświadczeń własnych**
Diversity of clinical symptoms of osteogenesis imperfecta in children – diagnostic difficulties based on own experience
Klinika Propedeutyki Pediatrii i Chorób Metabolicznych Kości, I Katedra Pediatrii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Danuta Chlebna-Sokół
Streszczenie
Wstęp. Wrodzona łamliwość kości (ang. osteogenesis imperfecta – OI) jest uwarunkowaną genetycznie dysplazją kostną charakteryzującą się między innymi nawracającymi złamaniami i zmniejszoną gęstością mineralną kości.
Cel pracy. Celem pracy jest porównanie objawów klinicznych w różnych typach OI i przedstawienie trudności diagnostycznych na podstawie analizy pacjentów znajdujących się pod opieką naszej Kliniki.
Materiał i metody. Badaniami objęto 123 pacjentów z rozpoznaniem OI (w tym z typem I – 54, II – 2, III – 41, IV – 26), w wieku od 1. t.ż. do 18. r.ż., 58 dziewcząt i 65 chłopców. Przeprowadzono badanie ankietowe dotyczące występujących dolegliwości, stosowanej diagnostyki i leczenia oraz badanie pediatryczne i antropometryczne. Ponadto wykonano badanie densytometryczne kości metodą absorpcjometrii promieniowania X o podwójnej energii (DXA).
Wyniki. Najczęściej obserwowano nawracające złamania kości, które stwierdzono u 100/123 (81%) badanych. Całkowita liczba złamań wynosiła od 0 do 40, nie stwierdzono jednakże znamiennych statystycznie różnic w tym zakresie pomiędzy poszczególnymi typami. Deformacje kostne obecne były u 74/123 (60%) dzieci, w tym najczęściej u pacjentów z typem II i III. Spośród objawów pozaszkieletowych najczęściej obserwowano niebieskawe zabarwienie twardówek, które obecne było u 101/123 (82%) badanych. Dentinogenesis imperfecta rozpoznano jedynie u 28/123 (22%) pacjentów. Wykazano istotnie statystycznie niższą gęstość mineralną kości u chorych z typem III, najlepsze wskaźniki prezentowali natomiast pacjenci z typem I (p < 0,05).
Wnioski. 1. OI jest heterogenną grupą zaburzeń związanych ze zwiększoną predyspozycją do złamań, charakteryzującą się istotnym zróżnicowaniem objawów w poszczególnych typach tej choroby. 2. Jednoznaczne ustalenie rozpoznania oraz rokowania może sprawiać trudności u części pacjentów z uwagi na „nakładanie się” objawów niektórych typów OI (I i IV, II i III oraz III i IV) oraz modyfikujący wpływ wdrożonego leczenia.
Summary
Introduction. Osteogenesis imperfecta (OI) is a genetically determined bone dysplasia characterised among others by recurrent fractures and reduced bone mineral density.
Aim. The aim of the work is to compare clinical symptoms of various types of osteogenesis imperfecta and to present diagnostic problems based on the analysis of patients supervised by our Department.
Material and methods. Studies were performed in a group of 123 patients with the diagnosis of osteogenesis imperfecta (type I – 54 children, type II – 2, type III – 41, type IV – 26), aged between 1 week old and 18 years old, 58 girls and 65 boys. A survey regarding complaints present in patients, diagnostic tests performed so far and treatment applied as well paediatric and anthropometric examinations were performed. Moreover, a bone densitometry scan was performed using dual-energy X-ray absorptiometry (DXA).
Results. Recurrent bone fractures were observed in 100/123 (81%) subjects. The total number of fractures ranged between 0 and 40; however, there were no statistically significant differences regarding the absolute number of fractures between different types. Skeletal deformations were present in 70/123 (60%) subjects, and the most frequently in patients with type II and III. Bluish sclera were observed in 101/123 (82%) subjects. Dentinogenesis imperfecta was diagnosed only in 28/123 (22%) patients. Statistically significantly lower bone mineral density was demonstrated in patients with type III, and the best bone mineral density was observed in patients with type I (p < 0.05).
Conclusions. 1. Osteogenesis imperfecta is a heterogeneous group of skeletal disorders associated with increased predisposition to fractures, and characterised by significant variation of symptoms in individual types the disease. 2. Clear diagnosis and prognosis can be difficult in some patients, due to the “overlapping” of symptoms in some types of OI (I and IV, II and III, III and IV) and the modifying effect of implemented treatment.
Wstęp
Wrodzona łamliwość kości (ang. osteogenesis imperfecta – OI) jest to dysplazja kostna charakteryzująca się między innymi nawracającymi złamaniami i zmniejszoną gęstością mineralną kości. Należy do chorób tkanki łącznej uwarunkowanych genetycznie, częstość jej występowania szacuje się na 6-7/100 000 urodzeń (1). Spowodowana jest ona najczęściej, bo aż w około 90% przypadków, mutacjami genu dla kolagenu typu I (COL1A1, rzadziej COL1A2), będącego głównym białkiem strukturalnym zewnątrzkomórkowej macierzy kości, skóry, ścięgien oraz ścian naczyń krwionośnych (2). W ostatnich latach dzięki intensywnemu rozwojowi nowych metod diagnostyki molekularnej, w tym sekwencjonowaniu całego genomu, dowiedziono, iż w niektórych przypadkach tej choroby gen kolagenu jest prawidłowy, natomiast objawy mogą być związane z defektem genu dla białek odpowiedzialnych za potranslacyjną modyfikację prekursorów kolagenu czy innych czynników uczestniczących w tworzeniu kości (3). Dlatego też aktualnie wśród przyczyn tej choroby wymieniane są również mutacje innych genów: BMP1, CRTAP, LEPRE1, PPIB, SERPINH1, SERPINF1, SP7, FKBP10, PLOD2, IFITM5, TMEM38B, WNT1, a lista ta ulega z roku na rok wydłużeniu w związku z nowymi odkryciami (2-7).
Różnorodne nasilenie jej objawów genotypowych przejawia się od bardzo łagodnych po ciężkie, które zdecydowanie pogarszają jakość życia czy powodują przedwczesny zgon (8, 9). Najbardziej rozpowszechniona klasyfikacja wrodzonej łamliwości kości wyróżnia cztery jej typy kliniczne. Została ona zaproponowana w 1979 roku przez Sillence’a (10) i do tej pory jest stosowana, pomimo kolejnych prób jej modyfikacji, w tym rozszerzania aż do kilkunastu typów choroby związanych z odmiennym podłożem genetycznym (11, 12). Wobec zadziwiającej złożoności podłoża molekularnego i jednocześnie dużej zmienności fenotypowej dla danego loci genowego mutacji, podczas konferencji International Skeletal Dysplasia Society w Bostonie w 2009 roku ustalono, iż klasyczne kryteria podziału według Sillence’a są bardziej przydatne w praktyce klinicznej aniżeli genetyczne. Dlatego też dotychczasowy, powszechnie znany podział został implementowany do nowej klasyfikacji i według ostatnich zaleceń opublikowanych w 2011 roku wyróżniamy: postać niedeformującą, która jest najczęstsza i najłagodniejsza (klasyczny typ I), postać letalną z licznymi złamaniami już w okresie płodowym (typ II), postępująco-deformującą o ciężkim przebiegu, w której złamania kości mogą występować już w okresie prenatalnym i prowadzą do licznych deformacji szkieletu (typ III), umiarkowaną, która cechuje się różnorodnością pod względem ciężkości i częstości złamań (typ IV) oraz postać ze zwapnieniem błon międzykostnych i/lub hipertroficzną tkanką kostnawą (typ V) (11, 13). Dla uproszczenia, wielu autorów, w tym nasz ośrodek, posługuje się nadal nomenklaturą cyfrową, która nie została wycofana.
Pomimo tych z założenia stosunkowo jasnych zasad klasyfikacji i wielu lat doświadczeń, w licznych sytuacjach klinicznych napotykamy na trudności diagnostyczne związane z różnorodną ekspresją objawów tej rzadkiej jednostki chorobowej. Do tej pory nie publikowano doniesień dotyczących pacjentów w warunkach polskich, dlatego też podjęto pracę, która prezentuje spostrzeżenia naszej Kliniki w tym zakresie.
Cel pracy
Celem pracy jest pierwsza w populacji polskiej analiza porównawcza objawów klinicznych w poszczególnych typach wrodzonej łamliwości kości u dzieci i przedstawienie trudności diagnostycznych na podstawie oceny pacjentów znajdujących się pod opieką naszej Kliniki.
Materiał i metody
Badaniami objęto 123 pacjentów z rozpoznaniem wrodzonej łamliwości kości w wieku od 1 tygodnia życia do 18 lat, 58 dziewcząt i 65 chłopców, pozostających pod opieką Kliniki Propedeutyki Pediatrii i Chorób Metabolicznych Kości Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.
Na wykonanie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetyki przy Uniwersytecie Medycznym w Łodzi (RNN/160/09/KE). Rodzice bądź opiekunowie prawni oraz pacjenci powyżej 13. roku życia zostali poinformowani o rodzaju, celu i zakresie badań i wyrazili pisemną zgodę na udział dziecka w badaniu.
Przeprowadzono badanie ankietowe uwzględniające wywiad dotyczący objawów chorobowych i dolegliwości ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, w tym przebytych złamań, a także prowadzonej uprzednio diagnostyki i stosowanego leczenia oraz występowania wrodzonej łamliwości kości u innych członków rodziny. W analizie uwzględniano złamania, które były uprzednio potwierdzone w badaniach obrazowych. Wykonano ponadto badanie lekarskie ze szczególnym uwzględnieniem nieprawidłowości w zakresie narządu ruchu, zaburzeń lokomocji i innych cech fenotypowych wrodzonej łamliwości kości. Przeprowadzono również pomiary antropometryczne długości (u pacjentów leżących i siedzących) lub wysokości (u pacjentów stojących) oraz masy ciała według ogólnie przyjętych metod badawczych. Niskorosłość rozpoznawano, gdy długość/wysokość ciała wynosiła poniżej 10 centyla dla wieku i płci.
Wykonano badanie densytometryczne kośćca metodą absorpcjometrii promieniowania X o podwójnej energii (DXA) aparatem Prodigy firmy GE Lunar (USA). Badanie przeprowadzono w projekcji Total body i AP Spine. Gęstość mineralną kości (ang. bone mineral density – BMD) interpretowano jako wskaźnik Z-score odnoszący się do średniej i odchylenia standardowego dla wieku i płci. U dzieci z niskorosłością wartości BMD interpretowano w stosunku do wieku wzrostowego i kostnego. W przypadku dzieci leczonych bisfosfonianami analizowano wskaźniki przed rozpoczęciem terapii. Obniżenie gęstości mineralnej rozpoznawano, gdy w co najmniej jednej projekcji wartość Z-score wynosiła < -1,0, w tym małą masę kostną, gdy wartość ta wynosiła -2,0 lub mniej.
W analizie statystycznej wykorzystano oprogramowanie Statistica 6.0. Stosowano metodę analizy wariancji i chi-kwadrat dla tablic wielodzielczych. Pacjenci z OI typu II zostali wykluczeni z analizy porównawczej z powodu małej liczby badanych w tej grupie. Wyniki uznawano za znamienne statystycznie dla p < 0,05.
Wyniki
Na podstawie przeprowadzonych badań OI typu I rozpoznano u 54 dzieci, typu II (postać dotychczas uważaną za letalną) – u 2 pacjentów, III – u kolejnych 41, natomiast typu IV – u 26 dzieci. Charakterystykę demograficzną i antropometryczną badanych pacjentów przedstawiono w tabeli 1. Pacjenci z OI typu III byli grupą zdecydowanie młodszą, o mniejszej wysokości i masie ciała aniżeli dzieci z typem I i IV (p < 0,05).
Tab. 1. Charakterystyka demograficzna i antropometryczna badanych pacjentów z uwzględnieniem poszczególnych typów OI
| Analizowana cecha | Wszyscy pacjenci
N = 123 | OI I
N = 54 | OI II
N = 2 | OI III
N = 41 | OI IV
N = 26 | Analiza statystyczna różnic pomiędzy grupami* |
Płeć:
M
F |
65
58 |
30
24 |
2
0 |
18
23 |
15
11 |
p = 0,07 |
Wiek (lata):
Średnia ± SD
Mediana (kwartyl 25-75)
Zakres |
5,1 ± 5,3
3 (0,16-9)
1 tydzień-18 lat |
6 ± 4,7
5 (2-10)
3 miesiące-16 lat |
Pt1 (BD)
3 lata
Pt2 (RW)
6 miesięcy |
2 ± 4,3
0,08 (0,08-0,32)
1 tydzień-18 lat |
8,5 ± 5,5
8,5 (4-13)
1 tydzień-16 lat | p = 0,0003**
|
Wysokość ciała (cm):
Średnia ± SD
Mediana (kwartyl 25-75) |
106 ± 29,5
106 (84-130)
|
112 ± 30,6
111 (95-132)
| Pt1 (BD)
70 cm (< 3 pc)
Pt2 (RW)
56 cm (< 3 pc) |
77 ± 18,9
76 (62-94)
|
119 ± 26,9
123 (89-142)
|
p = 0,00003**
|
Masa ciała (kg):
Średnia ± SD
Mediana (kwartyl 25-75) |
22 ± 18,2
17 (11-27)
|
25 ± 17,6
18 (15-35)
| Pt1 (BD)
7,4 kg (< 3 pc)
Pt2 (RW)
5,2 kg (< 3 pc) |
9 ± 5,4
9 (5-12)
|
29 ± 22,5
26 (12-38)
|
p = 0,001**
|
*pacjenci z OI typu II zostali wykluczeni z analizy statystycznej z powodu małej liczby badanych w tej grupie **p < 0,05
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. van Dijk FS, Pals G, Van Rijn RR et al.: Classification of Osteogenesis Imperfecta revisited. Eur J Med Genet 2010; 53: 1-5.
2. Rauch F, Lalic L, Roughley P, Glorieux FH: Relationship between genotype and skeletal phenotype in children and adolescents with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 2010; 25: 1367-1374.
3. Pyott SM, Tran TT, Leistritz DF et al.: WNT1 mutations in families affected by moderately severe and progressive recessive osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet 2013; 92: 590-597.
4. Byers PH, Krakow D, Nunes ME et al.: Genetic evaluation of suspected osteogenesis imperfecta. Genet Med 2006; 8: 383-388.
5. Fahiminiya S, Majewski J, Mort J et al.: Mutations in WNT1 are a cause of osteogenesis imperfecta. J Med Genet 2013; 50: 345-348.
6. Laine CM, Joeng KS, Campeau PM et al.: WNT1 mutations in early-onset osteoporosis and osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 2013; 368: 1809-1816.
7. Keupp K, Beleggia F, Kayserili H et al.: Mutations in WNT1 cause different forms of bone fragility. Am J Hum Genet 2013; 92: 565-574.
8. Tarnowski M, Sieroń AL: Wrodzona łamliwość kości – etiologia, charakterystyka, metody leczenia dzisiaj i w przyszłości. Wiadomości Lekarskie 2008; LXI: 166-172.
9. Michałus I, Jakubowska-Pietkiewicz E, Rusińska A, Chlebna-Sokół D: Wrodzona łamliwość kości jako stan zagrożenia życia noworodka. Postępy Neonatologii 2012; 2: 52-56.
10. Sillence DO, Senn A, Danks DM: Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet 1979; 16: 101-116.
11. Sillence D: Osteogenesis imperfecta 2011. 11th International Conference on Osteogenesis Imperfecta 2nd-5th October 2011, Dubrovnik, Croatia, Abstract Book: 18.
12. van Dijk FS, Dalgleish R, Malfait F et al.: Clinical utility gene card for: osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet 2013; 21. DOI: 10.1038/ejhg.2012.210.
13. Warman ML, Cormier-Daire V, Hall C et al.: Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2010 revision. Am J Med Genet A 2011; 155A: 943-968.
14. Michell C, Patel V, Amirfeyz R, Gargan M: Osteogenesis imperfecta. Current Orthopaedics 2007; 21: 236-241.
15. van Dijk FS, Cobben JM, Kariminejad A et al.: Osteogenesis Imperfecta: A Review with Clinical Examples. Mol Syndromol 2011; 2: 1-20.
16. Krakow D, Lachman RS, Rimoin DL: Guidelines for the prenatal diagnosis of fetal skeletal dysplasias. Genet Med 2009; 11: 127-133.
17. Byers PH, Steiner RD: Osteogenesis imperfecta. Annu Rev Med 1992; 43: 269-282.
18. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H et al.: Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 1998; 339: 947-952.
19. Kok DJ, Uiterwaal CS, Van Dongen AJ et al.: The interaction between Sillence type and BMD in osteogenesis imperfecta. Calcif Tissue Int 2003; 73: 441-445.
20. Phillipi CA, Remmington T, Steiner RD: Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta. Cochrane Database Syst Rev 2008; 4: CD005088.
21. Engelbert RH, Uiterwaal CS, Gulmans VA et al.: Osteogenesis imperfecta in childhood: prognosis for walking. J Pediatr 2000; 137: 397-402.
22. Biria M, Abbas FM, Mozaffar S, Ahmadi R: Dentinogenesis imperfecta associated with osteogenesis imperfecta. Dent Res J 2012; 9: 489-494.
23. Ben Amor M, Rauch F, Monti E, Antoniazzi F: Osteogenesis imperfecta. Pediatr Endocrinol Rev 2013; 10: 397-405.
24. Swinnen FK, Coucke PJ, De Paepe AM et al.: Osteogenesis Imperfecta: the audiological phenotype lacks correlation with the genotype. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 88. DOI: 10.1186/1750-1172-6-88.
25. Kok DH, Sakkers RJ, Pruijs HE et al.: Bone mineral density in developing children with osteogenesis imperfecta. Acta Orthop 2013; 84: 431-436.
26. Galicka A: Mutations of noncollagen genes in osteogenesis imperfecta-implications of the gene products in collagen biosynthesis and pathogenesis of disease. Postępy Hig Med Dośw 2012; 66: 359-371.
