Karolina Raczkowska-Łabuda, Anna Gorzelnik, *Lidia Zawadzka-Głos
Czemu laryngolog interesuje się rakiem szyjki macicy? Podsumowanie informacji dotyczących szczepień przeciwko HPV
Why is a laryngologist interested in cervical cancer? Summary information about HPV vaccination
Department of Pediatric Otolaryngology, Medical University of Warsaw, Poland
Head of Department: Associate Professor Lidia Zawadzka-Głos, MD, PhD
Streszczenie
Szczepionki przeciwko HPV dostępne są na światowym rynku od ponad 10 lat. W Polsce pierwsze preparaty pojawiły się w aptekach w 2007 roku, choć zostały wymienione w PSO dopiero rok później. Obecnie w naszym kraju szczepienia przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego można przeprowadzić w schemacie 3-dawkowym preparatami 2-walentnymi, 4-walentnymi oraz 9-walentnym. Badania kliniczne podsumowujące 10 lat doświadczeń udowadniają wysoką skuteczność szczepionki względem obniżenia częstości występowania infekcji HPV oraz raka szyjki macicy. Artykuł porównuje politykę programów szczepień przeciwko HPV w Polsce i na świecie i przedstawia najnowsze zalecenia co do stosowania różnych preparatów, przybliża ich charakterystykę. Podkreśla się prewencyjną rolę szczepień w przypadkach HPV-zależnych nowotworów głowy i szyi oraz potrzebę profilaktyki immunologicznej zarówno u dziewcząt, jak i u chłopców. Praca kładzie nacisk na spodziewane korzyści wdrożenia programów populacyjnych, zarówno w wymiarze społecznym, jak i finansowym, na przykładzie Państw, gdzie zastosowano takie rozwiązanie. Celem artykułu jest spopularyzowanie tematu szczepień przeciwko HPV w Polsce i wsparcie inicjatywy włączenia szczepionki przeciwko brodawczakowi ludzkiemu do PSO.
Summary
Human papillomavirus (HPV) vaccines have been available on the world market for more than 10 years. They became available in Polish pharmacies in 2007, although they were only included in the National Vaccination Program almost one year later. Currently in our country, the vaccination against human papillomavirus can be performed in a 3-dose schedule with a 2-valent, 4-valent or 9-valent vaccine. Clinical studies after 10 years of the presence of the vaccine in the market indicate that these vaccinations are an efficient measure for reducing the risk of HPV infection and of cervical cancer. The article compares HPV vaccination programs in Poland and around the world, presents the newest guidelines for the use of particular products, and discusses the characteristics of the products. The preventive role of vaccinations in HPV-dependent head and neck tumors, as well as the need for immunoprophylaxis in both girls and boys is underlined. The paper emphasizes the expected benefits of the implementation of population programs, both in social and financial aspects, on the example of countries which had already implemented such a solution. The aim of the article was to popularize the topic of vaccination against HPV in Poland and to support the initiative of the inclusion of HPV vaccination to the obligatory part of the National Vaccination Program.
Wprowadzenie
Ludzkie wirusy brodawczaka (HPV – ang. Human papilloma virus), przenoszone drogą płciową, należą do rodziny Papillomaviridae. Charakteryzuje je tropizm do komórek nabłonka skóry i błon śluzowych. Do inwazji nabłonka dochodzi w wyniku urazów naskórka. Namnażanie wirusów sprzężone jest z procesem różnicowania komórek nabłonka. Zgodnie z najnowszymi doniesieniami istnieje ponad 200 różnych typów wirusa HPV, klasyfikowanych w kilku grupach: α, β, γ, μ i v. Do grupy α należy 60 wirusów atakujących m.in. nabłonek szyjki macicy, z czego 30 może prowadzić do rozwoju raka szyjki macicy. Wirusy typu β zakażają skórę, zaś pozostałe grupy odpowiadają za powstawanie brodawek i z reguły nie są onkogenne. Różne typy wirusów dzielimy na grupy o niskim, średnim i wysokim potencjale onkogennym. Wirusy HPV typu 16 i 18 odpowiadają za 70% przypadków raka szyjki macicy. Ponad to podkreśla się ich kluczową rolę w powstawaniu nowotworów głowy i szyi. W ciągu ostatnich dwóch dekad udowodniono, że zakażenie HPV jest szczególnie częste w nowotworach części ustnej gardła. W świetle powyższych informacji nie dziwi znaczne zainteresowanie szczepieniami przeciwko wirusowi brodawczaka u lekarzy różnych specjalizacji.
Materiał i metody
Przegląd literatury fachowej dotyczącej szczepień przeciwko HPV, ze szczególnym uwzględnieniem doniesień z ostatnich 4 lat (2014-2017). Główny nacisk położono na wytyczne organizacji rządowych takich jak: Centrum Kontroli Chorób i Prewencji Departamentu Zdrowia Stanów Zjednoczonych (ang. Centers for Disease Control and Prevention), amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration), angielskiej Narodowej Służby Zdrowia (ang. National Health Service), Kanadyjskiej Agencji Zdrowia Publiczego (ang. Public Health Agency of Canada), Program Immunizacji Australii (ang. Immunise Australia Program), Centrum Informacyjne o HPV i Raku Katalońskiego Instytutu Onkologicznego (ang. Information Centre on HPV and Cancer of the Catalan Institute of Oncology), Norweskiego Programu Przesiewowego Raka Szyjki Macicy (NCCSP – ang. Norwegian Cervical Cancer Screening Programme) oraz Ministerstwa Zdrowia i Głównego Inspektora Sanitarnego w Polsce.
Dyskusja
Szczepionki przeciwko HPV są dostępne na amerykańskim rynku od ponad 10 lat. W Polsce pojawiły się one niewiele później – w 2008 roku powstała pierwsza rekomendacja Ministra Zdrowia i Głównego Inspektora Sanitarnego dotycząca szczepień przeciwko HPV (1). Niestety, w przeciwieństwie do wielu krajów świata, m.in. Stanów Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Norwegii, a także Filipin i Malezji, gdzie wprowadzono pełną refundację szczepień populacyjnych (tab. 1), w Polsce preparaty te są zalecane, ale koszty pokrywa osoba szczepiona. W sierpniu 2016 roku Ministerstwo Zdrowia poinformowało, że objęcie finansowaniem w ramach Programu Szczepień Ochronnych (PSO) szczepienia przeciwko brodawczakowi ludzkiemu nie jest obecnie możliwe i w perspektywie najbliższych lat Departament Matki i Dziecka nie ma możliwości zaplanowania wydatku 250-300 mln zł w celu zakupu szczepionki HPV do szczepień populacyjnych (2).
Tab. 1. Lista państw, w których szczepienie przeciwko HPV jest obowiązkowe i refundowane
| Państwa |
| USA |
| Kanada |
| Australia |
| Wielka Brytania |
| Norwegia |
| Niemcy |
| Francja |
| Włochy |
| Luksemburg |
| Grecja |
| Cypr |
| Filipiny |
| Malezja |
Szczęśliwie na mocy art. 48 ustawy o świadczeniach zdrowotnych z dnia 27 sierpnia 2004 roku możliwość tworzenia programów zdrowotnych otrzymały również jednostki samorządów terytorialnych, które obecnie samodzielnie podejmują inicjatywę finansowania szczepień przeciwko HPV. W latach 2009-2011 w ramach takich programów zaszczepiono zaledwie 3% populacji docelowej w Polsce (3), niemniej aktywność samorządów popularyzuje problem i podnosi świadomość społeczeństwa.
Częstość zachorowań na raka szyjki macicy jest w Polsce o 15% większa niż w wynosi średnia dla państw Unii Europejskiej, a umieralność – o 70% większa (3, 4). Dla Polaków oznacza to ponad 3000 nowych zachorowań i prawie 1750 przedwczesnych zgonów rocznie (dane z 2010 roku) (3, 4). Należy jednak pamiętać, że rak szyjki macicy nie jest jedynym wirusem powodowanym przez wirus HPV, brakuje jednak zbiorczych danych dla wszystkich HPV-pochodnych raków w Krajowym Rejestrze Nowotworów. Udowodniono jego bezpośredni związek z rakami pochwy, sromu, prącia, odbytu, jamy ustnej, migdałków, gardła i krtani. W zestawieniu nie może zabraknąć także HPV-zależnej, nawracającej brodawczakowatości dróg oddechowych dorosłych i dzieci (5).
Najwięcej danych w literaturze odnosi się do raka szyjki macicy (6-8). Skalę problemu przedstawia tabela 2.
Tab. 2. Zachorowalność i umieralność na raka szyjki macicy w roku 2017 (dane z USA za rok 2016)
| Kraj | Zachorowalność [os/rok] | Umieralność [os/rok] | Odsetek zgonów |
| Polska | 3513 | 1858 | 53% |
| Niemcy | 4995 | 1566 | 31% |
| Czechy | 1016 | 315 | 31% |
| Wielka Brytania | 2659 | 979 | 37% |
| Norwegia | 750 | 242 | 32% |
| Słowenia | 139 | 64 | 46% |
| USA | 12000 | 4400 | 37% |
| Malezja | 2145 | 621 | 29% |
| Filipiny | 6670 | 2832 | 42% |
Związek raka szyjki macicy z wirusem brodawczaka ludzkiego jest niepodważalny. DNA wirusowe jest wykrywane u 95-100% chorych kobiet (9).
HPV to jeden z najczęstszych czynników zakaźnych u ludzi. Istnieje ponad 200 typów tego wirusa, z czego ponad 40 przenoszonych jest drogą płciową. Te ostatnie klasyfikowane są w dwóch grupach:
1. niskiego ryzyka – które najczęściej nie indukują rozrostu nowotworowego, lecz powodują powstanie łagodnych kłykcin kończystych w okolicy genitaliów i odbytu lub brodawczaków górnych dróg oddechowych. To przede wszystkim HPV typu 6, 11, 42, 43, 44;
2. wysokiego ryzyka (onkogennych) – promują rozwój raka. Do tej grupy zaliczają się HPV typu 16 i 18 a także 31, 33, 35, 39, 40, 43, 51, 52, 53, 54, 55, 56 i 58. DNA wirusów onkogennych wykrywane jest w:
– 95-100% przypadków raka szyjki macicy, z czego typy 16, 18 odpowiadają za 70% zachorowań;
– 95% raków odbytu – głównie typ 16;
– 70% raków okolicy ustno-gardłowej (gardła, podniebienia miękkiego, nasady języka, migdałków) – w ponad 50% typ 16;
– 65% raków pochwy – dominuje typ 16;
– 50% raków sromu – dominuje typ 16;
– 35% raków penisa – dominuje typ 16 (10, 11);
– 20% raków krtani – dominuje typ 16 (12).
Szacuje się, że ponad 90% mężczyzn i 80% kobiet będzie zainfekowanych przynajmniej jednym typem wirusa HPV w trakcie swojego życia (13, 14). Połowę tych infekcji wywołają typy onkogenne (wysokiego ryzyka) (13, 14). Przebieg zakażenia jest bezobjawowy i często samoograniczający (trwa od roku do 2 lat), stąd osoby chore nieświadomie przekazują wirusa swoim partnerom.
W Polsce i na świecie zarejestrowane są trzy profilaktyczne szczepionki przeciwko HPV: 2-walentna Cervarix (firmy GSK), 4-walentna szczepionka Silgard/Gardasil (firmy MSD/Merck), oraz 9-walentna Gardasil9 (firmy MSD/Merck) (tab. 3). Wszystkie są rekombinowane, wysokooczyszczone i nie zawierają materiału genetycznego wirusa – są to zatem szczepionki martwe. W ich skład wchodzą antygeny białkowe (które nie mogą wywołać zakażenia) w postaci cząsteczek podobnych do wirusa (ang. virus-like particles), zbudowanych z białka strukturalnego L1 kapsydu HPV.
Tab. 3. Charakterystyka preparatów (8, 15)
| | 2-walentna (2vHPV) | 4-walentna (4vHPV) | 9-walentna (9vHPV) |
| Producent | GSK | MSD/Merck | MSD/Merck |
| Nazwa handlowa | Cervarix | Silgard | Gardasil9 |
| Data rejestracji (USA) | październik 2009 – dziewczęta | czerwiec 2006 – dziewczęta, październik 2009 – chłopcy | grudzień 2014 – dziewczęta i chłopcy |
| Typ HPV | 16, 18 | 6, 11, 16, 18 | 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 |
| Proces produkcji | linia komórkowa uzyskana z owada Trichoplusia zakażona rekombinantem bakulowirusa zawierającym gen kodujący L1 | Saccharomyces cerevisiae (drożdże piekarskie) mające zdolność ekspresji L1 | Saccharomyces cerevisiae (drożdże piekarskie) mające zdolność ekspresji L1 |
| Adiuwant | ASO4: 500 μg wodorotlenku glinu, 50 μg 3-O-deacylo-4’ monofosforylu lipidu A | AAHS: 225 μg amorficznego siarczanu wodorofosforanu glinu | AAHS: 500 μg amorficznego siarczanu wodorofosforanu glinu |
| Zalecana dla | ? dziewczęta 11-12 lat (> 9 r.ż.);
? kobiety między 13-26 r.ż., które nie przeszły całego cyklu szczepień | ? dziewczęta i chłopcy 11-12 lat (> 9 r.ż.);
? kobiety między 13. a 26. r.ż., które nie przeszły całego cyklu szczepień;
? mężczyźni pomiędzy 22. a 26. r.ż. w stanach immunosupresji, homoseksualiści, biseksualiści | ? dziewczęta i chłopcy 11-12 lat (> 9 r.ż.);
? kobiety między 13. a 26. r.ż., które nie przeszły całego cyklu szczepień;
? mężczyźni pomiędzy 22. a 26. r.ż. w stanach immunosupresji, homoseksualiści, biseksualiści |
| Droga podania | domięśniowo | domięśniowo | domięśniowo |
| Objętość | 0,5 ml | 0,5 ml | 0,5 ml |
| Przeciwwskazania | reakcje anafilaktyczne na lateks | natychmiastowa nadwrażliwość na drożdże | natychmiastowa nadwrażliwość na drożdże |
W Stanach Zjednoczonych od końca 2016 roku dostępna w refundacji jest jedynie szczepionka 9-walentna (8).
Różnice pomiędzy preparatami dostępnymi w Polsce przedstawiono w tabeli 3. Dotyczą one składu antygenowego i adiuwantów. Obecnie większość krajów europejskich, USA oraz Australia wprowadzają schematy 2-dawkowe (nawet dla Gardasil9). W Polsce ciągle jeszcze korzystamy ze schematów 3-dawkowych.
Szczepienie podstawowe 4vHPV funkcjonuje w schemacie 0-2-6 miesięcy. Minimalny odstęp pomiędzy dawką pierwszą a drugą wynosi 1 miesiąc, a pomiędzy drugą a trzecią – 3 miesiące. Silgard u osób w wieku 9-13 lat włącznie może być podawana w schemacie 2-dawkowym (0-6 miesięcy). Niemniej, jeśli pacjent otrzyma drugą dawkę wcześniej niż po 6 miesiącach, bezwzględnie należy podać trzecią dawkę. Schemat 2-dawkowy może być stosowany alternatywnie w stosunku do 3-dawkowego u dziewcząt do 14. roku życia. Po 14. roku życia stosuje się jedynie schemat 3-dawkowy.
Szczepionkę 2vHPV podajemy w trzech dawkach: 0-1-6 miesięcy u dziewcząt powyżej 15. roku życia, pamiętając, że druga dawka powinna być podana w odstępie 1-2,5 miesiąca od pierwszej, a trzecia – 5-12 miesięcy po pierwszej dawce. U dziewczynek w wieku 9-14 lat podajemy 2 dawki, w odstępie 5-13 miesięcy. Jeżeli druga dawka zostanie podana w okresie krótszym niż 5 miesięcy od pierwszej, konieczne jest zaaplikowanie dawki trzeciej. Szczepionka 9vHPV może być stosowana u osób w wieku od 9 lat w schemacie 3-dawkowym (0-2-6 miesięcy).
W wielu badaniach klinicznych wykazano wysoką skuteczność szczepień przeciwko wirusowi brodawczaka. Badanie PATRICIA (16, 17) wykazało, że w typowej populacji młodych, dorosłych kobiet (18 644 pacjentek w wieku 15-25 lat) szczepionka Cervarix średnio zmniejszyła w ciągu 3 lat ryzyko rozwoju CIN2 o 30%, a CIN3 o 33%, niezależnie od typu HPV i obecności HPV w zmianie (część kobiet była poddana wcześniejszej ekspozycji na HPV). Natomiast w ciągu 4 lat obserwacji ryzyko rozwoju CIN3 uległo zmniejszeniu średnio o 46%, a ryzyko raka in situ – o 77%. Efekt ochronny był 2-3-krotnie większy u kobiet, które nie były wyjściowo zakażone HPV (co tłumaczy potrzebę szczepienia nastolatek przed inicjacją seksualną). W grupie kobiet niezakażonych ryzyko rozwoju CIN2 zmniejszyło się o 70%, a CIN3 o 87% w ciągu 3 lat obserwacji. Po 4 latach badań zaobserwowano się 93% spadek częstości występowania CIN3 oraz 100% raka in situ (16, 17).
Wyniki zbiorczej analizy 4 badań klinicznych oceniających skuteczność szczepionki Silgard (20 583 aktywnych seksualnie kobiet, w średnim wieku 20 lat, SD = 2 lata) (18) dowodzą, że szczepienie tym preparatem w ciągu 3 lat zmniejszyło średnio ryzyko rozwoju CIN2 o 18%, a CIN3 – o 17% (bez względu na typ HPV w zmianie). Niestety powyższa analiza nie wydzieliła populacji niezakażonej HPV. Badania kliniczne nad szczepionką 4vHPV donoszą dodatkowo o zmniejszeniu ryzyka rozwoju kłykcin kończystych wywołanych przez HPV-6 lub HPV-11 (18).
W badaniu III fazy porównującym szczepionki 9vHPV z 4vHPV (około 14 000 kobiet w wieku 16-26 lat) skuteczność Gardasil9 w zapobieganiu CIN2, a także VaIN2/3 i VIN2/3 wirusem typu 31, 33, 45, 52 lub 58 w populacji badanej wyniosła 96,7% (18, 19). Skuteczność w zapobieganiu CIN2 związanej z wirusem typu 31, 33, 45, 52 i 58 wyniosła 96,3%, a w zapobieganiu przewlekłemu zakażeniu utrzymującemu się przez 6 miesięcy – 96% (20). W obu grupach (Gardasil9 i Silgard) obserwowano nieznaczną liczbę zachorowań indukowanych przez HPV typu 6, 11, 16 i 18 (łącznie 8 przypadków). Skuteczność szczepionki 9-walentnej wobec tych typów była co najmniej taka sama jak w przypadku 4vHPV. Miesiąc po podaniu trzeciej dawki stwierdzono podobną lub większą średnią geometryczną miana przeciwciał przeciwko typom 6, 11, 16 i 18. Ponad 99% zaszczepionych osób wytworzyło przeciwciała przeciwko wszystkim 9 typom HPV uwzględnionym w szczepionce. Po raz kolejny w grupie wiekowej 9-15 lat odnotowano istotnie większe miano przeciwciał niż u kobiet w wieku 16-26 lat (20).
Pomimo bezwzględnej skuteczności szczepionek przeciwko HPV rodzice obawiają się działań niepożądanych tych preparatów. Ruch antyszczepionkowy stał się na tyle silny i modny, że do komentarz wydała Polska Akademia Nauk (PAN). Członkowie PAN wyrazili zaniepokojenie faktem, że liczba dzieci objętych obowiązkowymi szczepieniami w Polsce spada z roku na rok. W 2012 roku do szczepień obowiązkowych nie przystąpiło 5340 osób grupy docelowej; w 2013 – 7248 osób, a w 2014 – 12 681 osób. W 2015 roku było to już około 16 689 dzieci (21, 22). Komisja ds. Epidemiologii i Bioterroryzmu przy Radzie Sanitarno-Epidemiologicznej stwierdziła, że przeprowadzone „w wielu krajach, prawidłowo zaplanowane i prawidłowo wykonane badania naukowe wykluczyły jakikolwiek związek przyczynowo-skutkowy między szczepieniami, również przeciwko odrze, śwince i różyczce, a występowaniem chorób ze spektrum autyzmu u dzieci” (22). Ekspertka zaznaczyła, że bezpieczne okazały się także inne szczepionki – m.in. przeciwko wirusowi HPV, lub ich składniki, takie jak substancja konserwująca tiomersal, którą podejrzewano o niekorzystne działanie (22).
W latach 2006-2014 w samych Stanach Zjednoczonych organizacje rządowe zebrały około 25000 doniesień o efektach ubocznych szczepień przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego. Ponad 90% z nich zostało zaklasyfikowanych jako łagodne. Najczęściej zgłaszano:
– stan podgorączkowy – 1/10 pacjentów,
– swędzenie w miejscu ukłucia – 1/30 pacjentów,
– umiarkowana gorączka – 1/60 pacjentów.
Objawy ustępowały szybko bez leczenia.
Odnotowane umiarkowane działania niepożądane to:
– mdłości,
– omdlenia,
– ból głowy,
– ból ramienia w miejscu szczepienia.
Do września 2015 roku nie zarejestrowano żadnych poważnych działań niepożądanych wynikających ze szczepienia przeciwko HPV. We wskazanym okresie odnotowano 117 zgonów wśród osób zaszczepionych, przy czym żaden nie wynikał bezpośrednio z podania szczepionki (23). Silgard, Cervarix i Gardasil9 to preparaty bezpieczne i dobrze tolerowane o udowodnionej skuteczności.
Ponad 10 lat doświadczeń i obserwacji zebranych na temat szczepionki 4vHPV podsumował zespół naukowców, kierowany przez dr Suzanne Gerald z The Royal Women’s Hospital w Melbourne w Australii (24). Analiza obejmowała 58 artykułów oceniających efektywność Silgardu. Preparat ten został najpierw zarejestrowany w Gabonie w marcu 2006 roku, następnie w Meksyku, Australii, Stanach Zjednoczonych i we wrześniu 2006 roku w Europie. Na dzień dzisiejszy szczepionka dostępna jest w 129 krajach, z czego w 60 jest ona włączona do powszechnych programów szczepień. Wydano ponad 205 milionów dawek szczepionki 4vHPV. Od rozpoczęcia szczepień 4vHPV odnotowano spadek rozpowszechnienia zakażeń HPV typu 16 i 18 w:
– Australii o ok. 75-80% (u kobiet poniżej 25. r.ż.),
– Stanach Zjednoczonych o 62-88% (u nastolatek),
– Szwecji o ok. 35-45% (w grupie wiekowej 13-22 lata),
– Niemczech o ok. 35-45% (w grupie wiekowej 20-25 lat) oraz
– Belgii o ok. 35-45% (w grupie wiekowej 15-19 lat).
Dodatkowo w Australii odnotowano 86% spadek zakażeń HPV typami 6, 11, 16, 18 u osób zaszczepionych 3 dawkami szczepionki 4vHPV w populacji kobiet w wieku 18-24 lat oraz 76% spadek w grupie zaszczepionej ≥ 1 dawką. Podobnie w Stanach Zjednoczonych zaobserwowano 89% spadek zakażeń tymi typami wirusów w populacji kobiet w wieku 14-24 lat po przyjęciu ≥ 1 dawki szczepionki 4vHPV (24).
Wnioski
W świetle powyższych badań nie ma wątpliwości, że szczepionki przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego charakteryzują się dużą skutecznością rzeczywistą w grupach docelowych. Nie podlega dyskusji, że najlepsze efekty szczepień stwierdza się po rutynowym podaniu preparatu przed ekspozycją na wirusa, jednak korzyści obserwowane są również u pacjentów objętych szczepieniami wychwytującymi. Bezsprzecznie włączenie szczepienia przeciwko HPV do Programu Szczepień Ochronnych może skutecznie zmniejszyć zachorowalność i umieralność z powodu chorób związanych z zakażeniem HPV, do których zalicza się nie tylko rak szyjki macicy, ale także nowotwory głowy i szyi.
Piśmiennictwo
1. Komunikat Głównego Inspektora Sanitarnego z dnia 25 września 2008 r. zmieniający komunikat w sprawie zasad przeprowadzania szczepień ochronnych przeciw chorobom zakaźnym w 2008 r. (Dz. U. MZ z 2008 r. Nr 11, poz. 76).
2. Komunikat Krajowej Rady Izb Rolniczych z dnia 16 sierpnia 2016: Ministerstwo Zdrowia w sprawie szczepień przeciwko HPV.
3. Saniewska-Kilim A, Kujawa J: Samorządowe programy szczepień przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka w Polsce; http://www.mp.pl/szczepienia/specjalne/97459,samorzadowe-programy-szczepien-przeciwko-ludzkiemu-wirusowi-brodawczaka-w-polsce.
4. Wojciechowska U, Didkowska J: Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce; http://onkologia.org.pl/raporty/ Access: 7.05.2017.
5. Szydłowski J: Nawracająca brodawczakowatość układu oddechowego – epidemiologia i charakterystyka infekcji HPV u dzieci; Pol Prz Otolaryngol 2013; 2: 216-221.
6. National Heath Service: HPV cervical cancer vaccine – NHS Choices; http://www.nhs.uk/Conditions/vaccinations/Pages/hpv-human-papillomavirus-vaccine.aspx Access: 7.05.2017.
7. HPV Information Centre: Human Papillomavirus and Related Cancers, Fact Sheet 2017; http://www.hpvcentre.net/summaryreport.php Access: 7.05.2017.
8. National Center for Immunization and Respiratory Diseases: HPV Vaccine Information for Clinicians; https://www.cdc.gov/std/hpv/stdfact-hpv-vaccine-hcp.htm Access: 7.05.2017.
9. International Agency for Research on Cancer. IARC Handbooks of cancer prevention. Cervix Cancer Screening; http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/prev/handbook10/.
10. Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM et al.: Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol 2011; 29(32): 4294-4301.
11. Gillison ML, Chaturvedi AK, Lowy DR: HPV prophylactic vaccines and the potential prevention of noncervical cancers in both men and women. Cancer 2008; 113(10 suppl): 3036-3046.
12. Józefowicz-Korczyńska M, Mazerant M, Morsched K et al.: Wstępna ocena zależności pomiędzy zakażeniem Human papilloma virus (HPV) a wybranymi cechami nowotworu u chorych na raka krtani. Otolaryngol 2014; 13(3): 155-162.
13. Chesson HW, Dunne EF, Hariri S, Markowitz LE: The estimated lifetime probability of acquiring human papillomavirus in the United States. STD 2014; 41(11): 660-664.
14. Hariri S, Unger ER, Sternberg M et al.: Prevalence of genital human papillomavirus among females in the United States, the National Health and Nutrition Examination Survey, 2003-2006. J Infect Dis 2011; 204(4): 566-573.
15. Petrosky E, Bocchini JA, Hariri S et al.: Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. Morb Mortal Wkly Rep 2015; 64(11): 300-304.
16. Paavonen J, Naud P, Salmeron J et al.: Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009; 374: 301-314.
17. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM et al.: Overall efficacy of HPV 16/18 AS04 adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4 year end of study analysis of the randomised, double blind PATRICIA trial. Lancet Oncol 2012; 13: 89-99.
18. The Future II Study Group: Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet 2007; 369: 1861-186.
19. Food and Drug Administration. Highlights of prescribing information. Gardasil 9 (human papillomavirus 9-valent vaccine, recombinant). Silver Spring, MD: US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; 2014.
20. Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE et al.: Broad Spectrum HPV Vaccine Study: A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. NEJM 2015; 372: 711-723.
21. Stanowisko Polskiej Akademii Nauk w sprawie szczepień ochronnych. Nauka 2016; 3: 169-170.
22. Golański I: PAN: szczepionki nie powodują autyzmu. Gazeta Lekarska; http://gazetalekarska.pl/?p=25325 Access: 21.05.2017.
23. Centers for Disease Control and Prevention: Cervical Cancer; https://www.cdc.gov/cancer/cervical/.
24. Garland SM, Kjaer SK, Muñoz N et al.: Impact and effectiveness of the quadrivalent human papillomavirus vaccine: a systematic review of 10 years of real-world experience. Rev Inf Dis 2016; 63: 519-527.
