*Ewa Szczepańska, Małgorzata Gietka-Czernel, Helena Jastrzębska
Trudności w leczeniu choroby Gravesa-Basedowa
Difficulties in Graves-Basedow disease treatment
Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Szpital Bielański, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr. hab. med. Wojciech Zgliczyński
Streszczenie
Nadczynność tarczycy to stan nadmiernego działania hormonów tarczycy związany z ich podwyższonym stężeniem w tkankach. Najczęstszą przyczyną nadczynności tarczycy jest choroba Gravesa-Basedowa. Jest to choroba autoimmunizacyjna, w której przeciwciała przeciwko receptorowi TSH (TRAb) pobudzają receptor TSH, stymulując produkcję hormonów i wzrost tarczycy. Choroba Gravesa-Basedowa charakteryzuje się obecnością nadczynności tarczycy, symetrycznego powiększenia tarczycy z obecnością szmeru naczyniowego, orbitopatii tarczycowej, obrzęku przedgoleniowego oraz rzadko akropachii tarczycowej.
W leczeniu nadczynności tarczycy w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa stosuje się tyreostatyki, leczenie 131I i tyreoidektomię.
Wybór optymalnej metody leczenia stanowi istotny problem kliniczny. Leczenie radiojodem powoduje wzrost miana TRAb, ryzyko nasilenia orbitopatii tarczycowej oraz trwałą niedoczynność tarczycy. Tyreoidektomia powoduje trwałą niedoczynność tarczycy oraz wiąże się z ryzykiem powikłań, takich jak porażenie nerwów krtaniowych czy niedoczynność przytarczyc. Jest stosowana tylko w szczególnych przypadkach jak duże wole albo stwierdzenie/podejrzenie raka tarczycy. Leczenie tyreostatykiem wiąże się z ryzykiem poważnych powikłań: agranulocytozy i uszkodzenia wątroby, zwłaszcza przy stosowaniu większych dawek leku. W chwili obecnej obserwuje się odwrót od radykalnych metod leczenia nadczynności tarczycy. Większość klinicystów i pacjentów preferuje leczenie tyreostatykiem, które doprowadza do wyrównania czynności tarczycy i wygaszenia odpowiedzi immunologicznej, bez konieczności zniszczenia tkanki tarczycowej. Korzystną alternatywę stanowi przedłużone leczenie małymi dawkami tyreostatyku.
Summary
Hyperthyroidism is a state of excessive thyroid hormones action related to its elevated tissue concentration. The most common cause of hyperthyroidism is Graves- Basedow disease. This is the autoimmune disorder where thyroid receptor antibodies (TRAb) activate TSH receptor stimulating thyroid hormones production and thyroid growth. Graves-Basedow disease is characterized by coexistence of hyperthyroidism, symmetrical thyroid enlargement with vascular murmur, Graves orbitopathy, pretibial myxedema and rarely thyroid acropachy.
Management of hyperthyroidism caused by Graves-Basedow disease consists of antithyroid drugs use, 131I or thyroidectomy. The choice of optimal treatment is important clinical problem. Radioiodine treatment induces elevation of TRAb, carries the risk of aggravation of Graves orbitopathy and usually causes permanent hypothyroidism. Thyroidectomy results in permanent hypothyroidism and may cause complications like laryngeal nerves paresis or hypothyroidism. It is used only in certain conditions like large goiter, confirmation or suspicion of thyroid cancer. Antithyroid drugs treatment carries a risk of serious complications i.e. agranulocytosis or liver damage, especially at higher doses. There is a retreat from radical methods of thyrotoxicosis treatment at present. Most clinicians and patients prefer antithyroid drugs treatment which enables to achieve euthyroidism and suppress immunological response, without destroying thyroid tissue. Beneficial alternative is a prolonged treatment with small antithyroid drug doses.
Nadczynność tarczycy to stan nadmiernego działania hormonów tarczycy związany z ich podwyższonym stężeniem w tkankach. W większości przypadków jest on następstwem hypertyreozy, czyli zwiększonej syntezy i sekrecji hormonów tarczycy w gruczole tarczowym.
Nadczynność tarczycy występuje z częstością 1,2% w populacji (0,5% jawna, 0,7% subkliniczna).
Przyczynami nadczynności tarczycy są:
1. Nadmierna stymulacja tarczycy przez przeciwciała pobudzające receptor TSH – choroba Gravesa-Basedowa.
2. Konstytucyjna aktywacja syntezy hormonów tarczycy w tkance autonomicznej – pojedynczy guz autonomiczny, wole wieloguzkowe.
3. Destrukcja miąższu i uwolnienie preformowanych hormonów tarczycy pod wpływem uszkodzenia immunologicznego, infekcyjnego, chemicznego lub mechanicznego (ang. silent thyreoidtis), poporodowe zapalenie tarczycy, podostre zapalenie tarczycy, polekowe zapalenie tarczycy np. podczas leczenia amiodaronem, interferonem alfa, węglanem litu czy inhibitorami kinazy tyrozynowej.
4. Nadczynność związana z pozatarczycowymi źródłami hormonów tarczycy – endogennymi (struma ovarii lub przerzuty raka pęcherzykowego) lub egzogennymi (thyreotoxicosis factitia).
Najczęstszą przyczyną nadczynności tarczycy jest choroba Gravesa-Basedowa. Jest to choroba autoimmunizacyjna, w której przeciwciała przeciwko receptorowi TSH (TRAb) pobudzają receptor TSH, stymulując produkcję hormonów i wzrost tarczycy. Choroba Gravesa-Basedowa charakteryzuje się obecnością: nadczynności tarczycy, symetrycznego powiększenia tarczycy z obecnością szmeru naczyniowego, orbitopatii tarczycowej, obrzęku przedgoleniowego oraz rzadko akropachii tarczycowej.
Rozpoznanie choroby Gravesa-Basedowa opiera się na badaniu klinicznym i stwierdzeniu typowych dla niej objawów. W przypadkach, gdy etiologia nadczynności nie jest oczywista, należy wykonać badania dodatkowe: TRAb, scyntygrafię tarczycy, USG z oceną przepływów i stosunek T3\T4.
Najbardziej efektywne jest oznaczenie TRAb – ich dodatnie miano potwierdza rozpoznanie choroby Gravesa-Basedowa, czyli najczęstszej przyczyny tyreotoksykozy. Jednakże niepodwyższone nie różnicują przyczyn nadczynności, gdyż mogą być ujemne we wczesnej fazie choroby Gravesa-Basedowa. Scyntygrafia tarczycy 131I wykazuje zwiększony wychwyt i równomierne gromadzenie radioizotopu. Umożliwia różnicowanie z destrukcyjnymi postaciami nadczynności, gdzie wychwyt jest bliski 0%, oraz z wolem guzowatym, gdzie wychwyt jest zwiększony, a gromadzenie radioznacznika nierównomierne. W badaniu ultrasonograficznym obserwuje się wzmożony przepływ nad tarczycą, w odróżnieniu od postaci destrukcyjnych, gdzie perfuzja jest zmniejszona. Ponieważ w chorobie Gravesa-Basedowa zwiększona aktywność dejodynazy typu 1 w gruczole tarczowym prowadzi do preferencyjnej produkcji T3, zwiększa się stosunek T3\T4. W chorobie Gravesa-Basedowa stosunek total T3\total T4 (ng\mikrog) wynosi > 20, podczas gdy w silent i postpartum thyreoiditis stosunek T3\T4 wynosi < 20 (1).
Istnieją trzy alternatywne metody leczenia nadczynności tarczycy w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa:
– leczenie tyreostatykiem,
– leczenie 131I,
– operacja tarczycy.
W Europie zaleca się leczenie tyreostatykiem pierwszego rzutu niepowikłanej jawnej tyreotoksykozy przez okres 12-18 miesięcy. Bardziej agresywne metody stosowane są w razie nieskuteczności lub nietolerancji leczenia tyreostatycznego.
W USA preferowane jest leczenie 131I, jednakże zaznacza się trend powrotu do leczenia tyreostatykiem. W 2011 roku 59,7% endokrynologów w USA preferowało terapię 131I w leczeniu pierwszego rzutu nadczynności tarczycy w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa, podczas gdy 20 lat wcześniej odsetek ten wynosił 69%. Według zaleceń ATA wszystkie trzy metody leczenia traktowane są równorzędnie, w zależności od sytuacji klinicznej i preferencji pacjenta (2):
– leczenie tyreostatykiem jest preferowane w przypadku niezbyt nasilonej nadczynności tarczycy z małym wolem i niskim mianem TRAb i dużą szansą uzyskania remisji po leczeniu zachowawczym, u osób przewlekle chorych i z dużym ryzykiem operacyjnym, osób niezdolnych do przestrzegania zasad ochrony radiologicznej po leczeniu 131I oraz pacjentów z umiarkowaną i ciężką aktywną orbitopatią Gravesa,
– leczenie 131I jest preferowane u kobiet planujących ciążę w czasie ponad 6 miesięcy po leczeniu, u osób nietolerujących leczenia tyreostatykiem lub gdy to leczenie było nieskuteczne, u osób ze schorzeniami stanowiącymi przeciwwskazania do operacji, z przewlekłą niewydolnością serca,
– leczenie operacyjne jest preferowane w przypadku dużego wola o objętości > 80 ml, podejrzenia raka tarczycy, obecności dużych guzów zimnych o wymiarach ponad 4 cm, u kobiet planujących ciążę w czasie krótszym niż 6 miesięcy, u pacjentów z umiarkowaną i ciężką aktywną orbitopatią Gravesa.
Trudności w leczeniu tyreostatykiem choroby Gravesa-Basedowa
Leczenie tyreostatykiem jest bardzo skuteczną metodą leczenia nadczynności tarczycy. Pozwala ono szybko kontrolować wartości hormonów tarczycy, a dostatecznie długo podawane tłumi odpowiedź immunologiczną, pozwalając uzyskać remisję choroby. Wiąże się ono jednak z niebezpieczeństwem poważnych reakcji niepożądanych – agranulocytozą i uszkodzeniem wątroby. Obecnie, jako alternatywę dla tradycyjnych metod terapii, ATA dopuszcza przedłużone leczenie małymi dawkami tiamazolu, co pozwala długotrwale kontrolować chorobę, zwiększa odsetek remisji oraz zmniejsza występowanie poważnych powikłań związanych ze stosowaniem dużych dawek tyreostatyków.
Lekami z wyboru w leczeniu nadczynności tarczycy są tiamazol oraz niedostępny w Polsce karbimazol. Propylotiouracyl, z uwagi na działanie hepatotoksyczne i możliwość spowodowania piorunującej martwicy wątroby, powinien być stosowany tylko w szczególnych sytuacjach – w pierwszym trymestrze ciąży, w leczeniu przełomu tarczycowego oraz u osób z drobnymi reakcjami uczuleniowymi na tiamazol, niewyrażających zgody na leczenie 131I lub operacyjne.
Czas trwania leczenia tyreostatycznego
1. Leczenie pierwszego rzutu nadczynności tarczycy tiamazolem powinno trwać 12-18 miesięcy, po tym czasie należy oznaczyć TRAb. Jeśli wartość TRAb i TSH są prawidłowe, można zakończyć leczenie tyreostatyczne. Celem leczenia jest uzyskanie remisji choroby. Remisję nadczynności definiuje się jako prawidłowe TSH, fT4, fT3 rok po zakończeniu leczenia tyreostatykiem. Pacjenci, u których miano TRAb po zakończeniu leczenia jest niskie, mają dużą szansę uzyskania remisji, w tej grupie ryzyko nawrotu nadczynności wynosi 20-30%, podczas gdy w grupie chorych z utrzymującym się podwyższonym mianem ryzyko nawrotu wynosi 80-100% (3). W populacji europejskiej odsetek remisji stanowi 50-60% po 5-6 latach od zakończenia leczenia (4). Jest on niższy w USA, gdzie jedynie 20-30% uzyskuje remisję (5).
2. Pacjenci, u których po upływie 12-18 miesięcy terapii utrzymuje się podwyższone miano TRAb, mogą mieć przedłużone leczenie o kolejne 12-18 miesięcy lub zastosowaną radykalną metodę leczenia – 131I lub operację. W niektórych przypadkach, np. u młodych osób z łagodną, stabilną chorobą kontrolowaną małymi dawkami tyreostatykami, alternatywą jest długotrwałe leczenie małymi dawkami tiamazolu. W grupie 59 chorych leczonych dawką 2,5-10 mg tiamazolu przez 14 lat wykazano, iż postępowanie takie było efektywne i bezpieczne (6).
3. Pacjenci z nawrotową nadczynnością tarczycy mogą być leczeni 131I lub operacyjnie. Mogą oni również otrzymać terapię małą dawką tyreostatyku przez okres dłuższy niż 12-18 miesięcy. Jeśli pacjenci otrzymują długotrwałe leczenie tiamazolem, powinni mieć monitorowane TRAb co 1-2 lata. W przypadku ich normalizacji można podjąć próbę zakończenia leczenia.
Niedawna analiza grupy 238 chorych z nawrotową nadczynnością tarczycy leczonych tiamazolem lub radiojodem wykazała przewagę długotrwałego leczenia tyreostatykiem w porównaniu z terapią 131I. W grupie leczonej tiamazolem stwierdzano mniejszy odsetek dolegliwości związanych z aktywną orbitopatią, mniej permanentnej dysfunkcji tarczycy wymagającej leczenia l-tyroksyną, mniejszą tendencję do przybierania na wadze. W obu grupach nie wykazano różnic w zakresie jakości życia ocenianej 36-parametrowym kwestionariuszem (7).
Działania niepożądane tyreostatyków
W leczeniu nadczynności tarczycy zaleca się początkowo większą dawkę tiamazolu celem uzyskania eutyreozy, a następnie zmniejsza się ją do dawki podtrzymującej. Ponieważ występowanie objawów niepożądanych jest zależne od dawki, istnieje tendencja do zalecania mniejszych dawek leku niż w przeszłości. W początkowym leczeniu nadczynności tarczycy ATA sugeruje stosowanie następujących dawek dobowych tiamazolu: 5-10 mg, gdy fT4 przekracza 1-1,5 raza górną normę; 10-20 mg, gdy fT4 przekracza 1,5-2 razy górną normę; 30-40 mg, gdy fT4 przekracza 2-3 razy górną normę. Dawkowanie musi być dostosowane do indywidualnego pacjenta z uwzględnieniem stanu klinicznego, wielkości tarczycy i wartości fT3. W leczeniu podtrzymującym stosuje się 2,5-10 mg tiamazolu.
Działania niepożądane podczas leczenia tyreostatycznego podzielić możemy na łagodne i poważne. Łagodne objawy alergiczne, jak wysypka i świąd skóry, występują u 6% pacjentów przyjmujących tiamazol i 3% pacjentów przyjmujących propylotiouracyl (8). Poważne objawy uboczne to: agranulocytoza, uszkodzenie wątroby i zapalenie naczyń.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Shigemasa C, Abe K, Taniguchi S et al.: Lower serum free thyroxine (T4) levels in painless thyroiditis compared with Graves’ disease despite similar serum total T4 levels. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 359-363.
2. Ross DS, Burch HB, Cooper DS et al.: 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid 2016; 26(10): 1343-1421.
3. Klein I, Becker DV, Levey GS: Treatment of hyperthyroid disease. Ann Intern Med. 1994 Aug 15; 121: 281-288.
4. Mazza E, Carlini M, Flecchia D et al.: Long-term follow-up of patients with hyperthyroidism due to Graves’ disease treated with methimazole. Comparison of usual treatment schedule with drug discontinuation vs continuous treatment with low methimazole doses: a retrospective study. J Endocrinol Invest 2008; 31: 866-872.
5. Klein I, Becker DV, Levey GS: Treatment of hyperthyroid disease. Ann Intern Med 1994; 121: 281-282.
6. Azizi F, Yousefi V, Bahrainian A et al.: Long-term continuous methimazole or radioiodine treatment for hyperthyroidism. Arch Iran Med 2012; 15: 477-484.
7. Villagelin D, Romaldini JH, Santos RB et al.: Outcomes in relapsed Graves’ disease patients following radioiodine or prolonged low dose of methimazole treatment. Thyroid 2015; 25: 1282-1290.
8. Sundaresh V, Brito JP, Wang Z et al.: Comparative effectiveness of therapies for Graves’ hyperthyroidism: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 3671-3677.
9. Nakamura H, Miyauchi A, Miyawaki N, Imagawa J: Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 4776-4783.
10. Wang MT, Lee WJ, Huang TY et al.: Antithyroid drug-related hepatotoxicity in hyperthyroidism patients: a population-based cohort study. Br J Clin Pharmacol 2014; 78: 619-629.
11. Laurberg P, Wallin G, Tallstedt L et al.: TSH-receptor autoimmunity in Graves’ disease after therapy with anti-thyroid drugs, surgery, or radioiodine: a 5-year prospective randomized study. Eur J Endocrinol 2008; 158: 69-75.
12. Yoshioka W, Miyauchi A, Ito M et al.: Kinetic analyses of changes in serum TSH receptor antibody values after total thyroidectomy in patients with Graves’ disease. Endocr J 2016; 63(2): 179-185.
13. Abraham-Nordling M, Bystrom K, Torring O et al.: Incidence of hyperthyroidism in Sweden. Eur J Endocrinol 2011; 165: 899-905.
14. Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE et al.; European Group on Graves Orbithopathy: Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med 2011; 364: 1920-1931.
15. Bartalena L, Baldeschi L, Boboridis K et al.; European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO): The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves’ Orbitopathy. Eur Thyroid J 2016; 5: 9-26.
16. Watanabe N, Noh JY, Kozaki A et al.: Radioiodine-associated exacerbation of Graves’ orbitopathy in the Japanese population: randomized prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 2700-2708.
