Rola białka IGF-1 oraz białek IGFBPs w rozwoju zaburzeń endokrynnych w raku gruczołowym trzustki
The role of IGF-1 protein and IGFBPs proteins in the development of endocrine disorders in pancreatic adenocarcinoma
Gruczolakorak trzustki (RT) należy do nowotworów o najgorszym rokowaniu, ze średnim 5-letnim przeżyciem wynoszącym poniżej 5% (1). Jest to związane ze stosunkowo późnym pojawieniem się pierwszych objawów choroby i wykrywaniem guza w zaawansowanym stadium rozwoju. Rozpoznanie RT na 6 miesięcy przed pierwszymi symptomami wiąże się z możliwością całkowitej resekcji chirurgicznej guza (2-4). Od wielu lat wczesna diagnostyka RT nie uległa poprawie. W celu zwiększenia jego wykrywalności wskazane byłoby wyodrębnienie grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem jego rozwoju, w której to grupie przeprowadzanoby test diagnostyczny o wysokiej czułości i specyficzności (5). Jedną z takich grup mogliby stanowić chorzy ze stwierdzonymi zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, ponieważ stanowią one pierwszy sygnał RT.
Częstość występowania zaburzeń endokrynnych szacuje się na około 40-80% chorych z RT (6). Cukrzyca towarzysząca rakowi stanowi 8% cukrzycy trzustkowej (typ 3c). Do pozostałych przyczyn tej postaci cukrzycy należą: przewlekłe zapalenie trzustki, mukowiscydoza oraz stan po resekcji trzustki. Według przeprowadzonych badań naukowych świeżo wykryta cukrzyca do 2 lat przed postawieniem diagnozy RT może stanowić pierwszy objaw raka na etapie, gdy jest on jeszcze resekcyjny. Długo trwająca cukrzyca typu 2 natomiast znacząco zwiększa ryzyko rozwoju tego nowotworu (2, 6). Jedna z hipotez zakłada, że cukrzyca towarzysząca rakowi jest objawem paraneoplastycznym i jest spowodowana przez diabetogenne działanie białek wydzielanych przez guz trzustki (7). Aktualnie przyjmuje się, że dysfunkcja komórek β wysp trzustkowych, postępująca insulinooporność oraz zwiększona sekrecja insuliny przyczyniają się do powstania cukrzycy w przebiegu RT. Destrukcja tkanki trzustkowej przez guz oraz utrata komórek β wysp trzustkowych powinny skutkować obniżeniem poziomu insuliny oraz C-peptydu, jak ma to miejsce w przypadku przewlekłego zapalenia trzustki. W raku trzustki natomiast obserwuje się wysokie wartości tych hormonów (8). W wyniku zastosowania subtotalnej pankreatektomii u pacjentów z RT i towarzyszącymi zaburzeniami endokrynnymi widoczne jest całkowite ustąpienie cukrzycy u większości chorych po zabiegu operacyjnym (9).
W związku z częstym występowaniem cukrzycy typu 2 w populacji ogólnej oraz rzadką zachorowalnością na raka trzustki, odróżnienie cukrzycy typu 2 od tej towarzyszącej rakowi umożliwiłoby wyodrębnienie pacjentów z rakiem. Obecnie wielu chorych z bezobjawowym guzem trzustki i współwystępującymi zaburzeniami endokrynnymi jest przeoczona pod kątem wczesnej diagnostyki raka. W celu zwiększenia wykrywalności cukrzycy oraz w dalszej kolejności raka trzustki wskazane jest oznaczanie poziomu glukozy na czczo w populacji ogólnej powyżej 50. roku życia (2). Kluczowe natomiast wydaje się poszukiwanie biomarkerów raka trzustki w aspekcie współwystępowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Postawienie wczesnej diagnozy gruczolakoraka trzustki umożliwiłoby wprowadzenie metod terapeutycznych zwiększających przeżywalność tych chorych.
Interesującą grupę biomarkerów, które mogłyby pozwolić na postawienie wczesnej diagnozy raka trzustki, stanowi oś IGF. Należą do niej: 2 czynniki wzrostu – IGF-1 (ang. insulin like growth factor 1) oraz IGF-2, 6 białek wiążących IGFBPs (ang. insulin like growth factor binding proteins) oraz 9 białek zależnych IGFBP-rPs (ang. IGFBP-related proteins). Biorą one udział w rozwoju zaburzeń endokrynnych oraz odgrywają istotną rolę w rozwoju RT (10-12).
1. Berrino F, De Angelis R, Sant M et al.: Survival for eight major cancers and all cancers combined for European adults diagnosed in 1995-99: results of the EUROCARE-4 study. Lancet Oncol 2007; 8(9): 773-783.
2. Pannala R, Basu A, Petersen GM et al.: New-onset Diabetes: A Potential Clue to the Early Diagnosis of Pancreatic Cancer. Lancet Oncol 2009; 10(1): 88-95.
3. Gangi S, Fletcher JG, Nathan MA et al.: Time interval between abnormalities seen on CT and the clinical diagnosis of pancreatic cancer: retrospective review of CT scans obtained before diagnosis. Am J Roentgenol 2004; 182(4): 897-903.
4. Pelaez-Luna M, Takahashi N, Fletcher JG, Chari ST: Resectability of presymptomatic pancreatic cancer and its relationship to onset of diabetes: a retrospective review of CT scans and fasting glucose values prior to diagnosis. Am J Gastroenterol 2007; 102(10): 2157-2163.
5. Chari ST: Detecting Pancreatic Cancer Early: Problems and Prospects. Semin Oncol 2007; 34: 284-294.
6. Gangi S, Fletcher JG, Nathan MA et al.: Time interval between abnormalities seen on CT and the clinical diagnosis of pancreatic cancer: retrospective review of CT scans obtained before diagnosis. AJR Am J Roentgenol 2004; 182: 897-903.
7. Aggarwal G, Ramachandran V, Javeed N et al.: Adrenomedullin is up-regulated in patients with pancreatic cancer and causes insulin resistance in β cells and mice. Gastroenterology 2012; 143: 1510-1517.
8. Bank S, Marks IN, Vinik AI: Clinical and hormonal aspects of pancreatic diabetes. Am J Gastroenterol 1975; 64(1): 13-22.
9. Permert J, Ihse I, Jorfeldt L et al.: Improved glucose metabolism after subtotal pancreatectomy for pancreatic cancer. Br J Surg 1993; 80(8): 1047-1050.
10. Le Roith D: Seminars in medicine of the Beth Israel Deaconess Medical Center. Insulin-like growth factors. N Engl J Med 1997; 336: 633-640.
11. Froesch ER, Schmid C, Schwander J, Zapf J: Actions of insulin-like growth factors. Annu Rev Physiol 1985; 47: 443-467.
12. Rosenfeld RG, Hwa V, Wilson E et al.: The insulin-like growth factor-binding protein superfamily. Growth Horm IGF Res 2000; 10 (suppl. A): S16-S17.
13. Ma J, Pollak MN, Giovannucci E et al.: Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 620-625.
14. Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA et al.: Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer. Lancet 1998; 351: 1393-1396.
15. El-Mesallamy HO, Hamdy NM, Zaghloul AS, Sallam AM: Serum retinol binding protein-4 and neutrophil gelatinase-associated, lipocalin are interrelated in pancreatic cancer patients. Scand J Clin Lab Invest 2012; 72: 602-607.
16. Peyrat JP, Bonneterre J, Hecquet B et al.: Plasma insulin-like growth factor-1 (IGF-1) concentrations in human breast cancer. Eur J Cancer 1993; 29A(4): 492-497.
17. Bak JF, Moller N, Schmitz O: Effects of growth hormone on fuel utilization and muscle glycogen synthase activity in normal humans. Am J Physiol 1991; 260: E736-E742.
18. Juul A: Serum levels of insulin-like growth factor I and its binding proteins in health and disease. Growth Horm IGF Res 2003; 13: 113-170.
19. Lee PD, Giudice LC, Conover CA, Powell DR: Insulin-like growth factor binding protein-1: recent findings and new directions. Proc Soc Exp Biol Med 1997; 216: 319-335.
20. Lewitt MS, Denyer GS, Cooney GJ, Baxter RC: Insulin-like growth factor-binding protein-1 modulates blood glucose levels. Endocrinology 1991; 129: 2254-2256.
21. Jones JI, Clemmons DR: Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions. Endocr Rev 1995; 16: 3-34.
22. Clemmons DR: Role of insulin-like growth factor in maintaining normal glucose homeostasis. Horm Res 2004; 62 suppl. 1: 77-82.
23. Wu Y, Yakar S, Zhao L et al.: Circulating insulin-like growth factor-I levels regulate colon cancer growth and metastasis. Cancer Res 2002; 62: 1030-1035.
24. Bhalla V, Joshi K, Vohra H et al.: Effect of growth factors on proliferation of normal, borderline, and malignant breast epithelial cells. Exp Mol Pathol 2000; 68: 124-132.
25. Hadsell DL, Murphy KL, Bonnette SG et al.: Cooperative interaction between mutant p53 and des(1-3)IGF-I accelerates mammary tumorigenesis. Oncogene 2000; 19: 889-898.
26. Kwon J, Stephan S, Mukhopadhyay A et al.: Insulin receptor substrate-2 mediated insulin-like growth factor-I receptor overexpression in pancreatic adenocarcinoma through protein kinase Cdelta. Cancer Res 2009; 69(4): 1350-1357.
27. Azar M, Lyons TJ: Diabetes, insulin treatment, and cancer risk: what is the evidence? F1000 Med Rep 2010 Jan 18; 2.
28. El-Mesallamy HO, Hamdy NM, Zaghloul AS, Sallam AM: Clinical value of circulating lipocalins and insulin-like growth factor axis in pancreatic cancer diagnosis. Pancreas 2013; 42(1): 149-154.
29. Karna E, Surazynski A, Orłowski K et al.: Serum and tissue level of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-I binding proteins as an index of pancreatitis and pancreatic cancer. Int J Exp Pathol 2002; 83: 239-245.
30. Rajpathak SN, McGinn AP, Strickler HD et al.: Insulin-like growth factor-(IGF)-axis, inflammation, and glucose intolerance among older adults. Growth Horm IGF Res 2008; 18: 166-173.
31. Lang CH, Nystrom GJ, Frost RA: Regulation of IGF binding protein-1 in hep G2 cells by cytokines and reactive oxygen species. Am J Physiol 1999; 276: G719-G727.
32. Samstein B, Hoimes ML, Fan J et al.: IL-6 stimulation of insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-1 production. Biochem Biophys Res Commun 1996; 228: 611-615.
33. Fan J, Char D, Bagby GJ et al.: Regulation of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-binding proteins by tumor necrosis factor. Am J Physiol 1995; 269: R1204-R1212.
34. Wang P, Li N, Li JS, Li WQ: The role of endotoxin, TNF-alpha, and IL-6 in inducing the state of growth hormone insensitivity. World J Gastroenterol 2002; 8: 531-536.
35. Grant M, Jerdan J, Merimee TJ: Insulin-like growth factor-I modulates endothelial cell chemotaxis. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 370-371.
36. Renier G, Clement I, Desfaits AC, Lambert A: Direct stimulatory effect of insulin-like growth factor-I on monocyte and macrophage tumor necrosis factor-alpha production. Endocrinology 1996; 137: 4611-4618.
37. Kaushal K, Heald AH, Siddals KW et al.: The Impact of Abnormalities in IGF and Inflammatory Systems on the Metabolic Syndrome. Diabetes Care 2004; 27(11): 2682-2688.
38. Frystyk J, Skjaerbaek C, Vestbo E et al.: Circulating levels of free insulin-like growth factors in obese subjects: the impact of type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 1999; 15: 314-322.
39. Pratipanawatr T, Pratipanawatr W, Rosen C et al.: Effect of IGF-I on FFA and glucose metabolism in control and type 2 diabetic subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 282: E1360-E1368.
40. Scavo LM, Karas M, Murray M, Leroith D: Insulin-like growth factor-I stimulates both cell growth and lipogenesis during differentiation of human mesenchymal stem cells into adipocytes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3543-3553.
41. Wilding JP: The importance of free fatty acids in the development of type 2 diabetes. Diabet Med 2007; 24: 934-945.
42. Poitout V, Robertson RP: Minireview: Secondary {beta}-Cell Failure in Type 2 Diabetes-A Convergence of Glucotoxicity and Lipotoxicity. Endocrinology 2002; 143: 339-342.
43. Cousin SP, Hugl SR, Wrede CE et al.: Free fatty acid-induced inhibition of glucose and insulin-like growth factor I-induced deoxyribonucleic acid synthesis in the pancreatic beta-cell line INS-1. Endocrinology 2001; 142: 229-240.
44. Rajpathak SN, Gunter MJ, Wylie-Rosett J et al.: The role of insulin-like growth factor-I and its binding proteins in glucose homeostasis and type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25(1): 3-12.
45. Williams T, Berelowitz M, Joffe SN et al.: Impaired growth hormone responses to growth hormone-releasing factor in obesity. A pituitary defect reversed with weight reduction. N Engl J Med 1984; 311: 1403-1407.
46. Mohamed-Ali V, Goodrick S, Rawesh A et al.: Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 4196-4200.
47. Fried SK, Bunkin DA, Greenberg AS: Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation by glucocorticoid. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 847-850.
48. Frystyk J: Aging somatotropic axis: mechanisms and implications of insulin-like growth factor-related binding protein adaptation. Endocrinol Metab Clin North Am 2005; 34: 865-876.
49. Cohen P, Ocrant I, Fielder PJ et al.: Insulin-like growth factors (IGFs): implications for aging. Psychoneuroendocrinology 1992; 17: 335-342.
50. Rutanen EM, Karkkainen T, Stenman UH, Yki-Jarvinen H: Aging is associated with decreased suppression of insulin-like growth factor binding protein-1 by insulin. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1152-1155.
51. Perls TT, Reisman NR, Olshansky SJ: Provision or distribution of growth hormone for &dsquo;antiaging”: clinical and legal issues. Jama 2005; 294: 2086-2090.
52. Sandhu MS, Heald AH, Gibson JM et al.: Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and development of glucose intolerance: a prospective observational study. Lancet 2002; 359: 1740-1745.
53. Conover CA, Lee PD, Kanaley JA et al.: Insulin regulation of insulin-like growth factor binding protein-1 in obese and nonobese humans. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 1355-1360.
54. Brismar K, Fernqvist-Forbes E, Wahren J, Hall K: Effect of insulin on the hepatic production of insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1), IGFBP-3, and IGF-I in insulin-dependent diabetes. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 872-878.
55. Wheatcroft SB, Kearney MT, Shah AM et al.: IGF-binding protein-2 protects against the development of obesity and insulin resistance. Diabetes 2007; 56: 285-294.
56. Nave BT, Ouwens M, Withers DJ et al.: Mammalian target of rapamycin is a direct target for protein kinase B: identification of a convergence point for opposing effects of insulin. and amino-acid deficiency on protein translation. Biochem J 1999; 344: 427-431.
57. Sell C, Baserga R, Rubin R: Insulin-like growth factor I (IGF-I) and the IGF-I receptor prevent etoposide-induced apoptosis. Cancer Res 1995; 55: 303-306.
58. Tomizawa M, Shinozaki F, Sugiyama T et al.: Insulin-like growth factor-I receptor in proliferation and motility of pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2010; 16(15): 1854-1858.
59. Kwon J, Stephan S, Mukhopadhyay A et al.: Insulin Receptor Substrate-2 Mediated Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Overexpression in Pancreatic Adenocarcinoma Through PKC. Cancer Res 2009; 69(4): 1350-1357.
60. Easton JB, Kurmasheva RT, Houghton PJ: IRS-1: auditing the effectiveness of mTOR inhibitors. Cancer Cell 2006; 9: 153-155.