Nozologicznie nerwiakowłókniakowatość (ang. neurofibromatosis – NF) obejmuje trzy odmienne jednostki chorobowe: NF-1 (dawniej określaną jako choroba von Recklinghausena), NF-2 i NF-3 (lub schwannomatoza). Różnią się one przebiegiem klinicznym oraz podłożem molekularnym, jednak nakładające się na siebie, wspólne objawy kliniczne, w tym zwłaszcza dominujące guzy łagodne obwodowego układu nerwowego i wyższe niż populacyjne ryzyko powstawania nowotworów złośliwych oraz liczne powikłania wieloukładowe, a także duża ogólna częstość występowania powodują, że na świecie i w Polsce powstały samorzutnie tzw. centra doskonałości klinicznej oferujące tym chorym ukierunkowaną opiekę kompleksową i skoordynowaną (1-7). Historycznie wszystkie te choroby były zaliczane do bardzo szerokiej grupy fakomatoz, przez co zwyczajowo pacjenci byli kierowani do neurologów (4, 5, 8-11). I o ile dla większości pozostałych fakomatoz (zwłaszcza stwardnienia guzowatego najczęściej różnicowanego z NF) problemy neurologiczne dominują w obrazie klinicznym, to w przypadku NF lekarz neurolog jest tylko konsultantem i to najczęściej rzadko wzywanym do pacjenta.

Mutacje genowe odpowiadające za wystąpienie NF pojawiają się w określonych genach hamujących nowotworzenie (tab. 1), a wszystkie opisywane choroby dziedziczą się jako cecha autosomalna dominująca (12-14). Objawy NF-1 pojawiają się w konsekwencji różnego rodzaju mutacji lub delecji genu Nf1 (locus 17q11.2), kodującego neurofibrominę – ważne białko regulatorowe szlaku sygnałowego RAS/MAP-kinazowego (2, 3). Z tego powodu NF-1 wraz z innymi zaburzeniami tego szlaku zaliczana jest do RASopatii. Drugą RASoptią z rodziny NF niemal nieodróżnialną klinicznie od NF-1 (stąd m.in. jej angielska nazwa neurofibromatosis like syndrome – NFLS) jest zespół Legiusa (15).

Obie pozostałe choroby (NF-2 i NF-3) nie należą do RASopatii. Za objawy NF-2 odpowiadają nieprawidłowości budowy lub brak białka merliny, naturalnego produktu genu Nf2 (6). Współcześnie rozpoznanie NF-3 polega na molekularnym wykluczeniu mutacji w genie Nf2 u pacjenta z licznymi guzami nerwów obwodowych typu schwannoma (SCM) (7). W NF-3 zidentyfikowano dotychczas sprawcze mutacje germinalne tylko w dwóch genach: SMARCB1 i LZTR1, jakkolwiek znanych jest kilka dalszych genów-kandydatów wymagających jeszcze potwierdzenia (7). Zarówno gen Nf2, jak i SMARCB1 oraz LZTR1 znajdują się na tym samym chromosomie i sąsiadują ze sobą (odpowiednio w locus 22q12.2 oraz 22q11.23 i 22q11.21). Dlatego prawdopodobnie wskutek wzajemnych interakcji na poziomie molekularnym, wspólną cechą NF-2 i NF-3 jest właśnie występowanie SCM (6, 7).

Diagnostykę kliniczną znacząco komplikują także postaci mozaikowe każdej z tych chorób, gdzie mutacja genowa, a więc i objawy kliniczne, występuje tylko w określonym regionie ciała ludzkiego, a nie w komórkach całego organizmu (2, 9, 11).

Wszystkie omówione powyżej geny należą do grupy antyonkogenów i odpowiadają za kontrolę kluczowych etapów regulacji różnych szlaków przesyłania sygnału, nadzorujących życiowo ważne procesy ustrojowe (12-14). Nawet u chorych bez objawów klinicznych NF, a więc przy braku mutacji patogennych powstających w komórkach rozrodczych tworzących po połączeniu organizm człowieka, homozygotyczne mutacje omawianych genów występują w nowotworowych komórkach somatycznych bardzo wielu guzów złośliwych, takich jak: sporadyczny rak płuc, pęcherza moczowego, jelita grubego, endometrium czy niektóre postaci ostrych białaczek i wiele innych (13). Dowodzi to znaczenia tych genów w onkogenezie, gdzie „wypadnięcie” funkcji genów hamujących nowotworzenie przyczynia się do szeregu zmian genomu komórki prowadzących do jej „zezłośliwienia”.

Z drugiej strony, zachodząca w komórkach germinalnych heterozygotyczna mutacja tych genów, typowa dla cechy dziedziczonej autosomalnie dominująco, warunkuje pojawienie się objawów neurofibromatozy i prowadzi w konsekwencji do powstawania typowych dla każdego z tych schorzeń nowotworów łagodnych (11, 12). Należą do nich nerwiako-włókniaki (ang. neurofibroma – NFM) i nerwiakowłókniaki splotowate (ang. plexiform neurofibroma – PNF) typowe dla NF-1 oraz wspomniane SCM, pojawiające się typowo u chorych z NF-3 i rzadko z NF-2. Ta dziedziczona i wrodzona, pierwsza mutacja wszystkich komórek somatycznych organizmu chorych (heterozygotyczna mutacja spustowa: Nf1+/- lub Nf2+/-) ułatwia wystąpienie drugiej mutacji (homozygotyczna mutacja tzw. drugiego uderzenia wg teorii Knudsona, np. Nf1+/+ lub Nf2+/+) odpowiadającej za rozwój wspomnianych NFM/PNF lub SCM oraz kolejnych, powodujących już tak poważne zaburzenie szlaku przesyłania sygnału, że w konsekwencji dochodzi do transformacji złośliwej łagodnego guza (6, 7, 12, 13). W ten sposób PNF w NF-1 lub SCM w NF-3 i NF-2 transformują w złośliwy guz z komórek osłonkowych nerwów obwodowych (ang. malignant peripheral nerve sheath tumor – MPNST). Ze względu na to uznajemy obecnie, że każda z trzech neurofibromatoz stanowi pierwotny, wrodzony zespół nowotworowy, bowiem najczęstszymi i rozpoznawczymi objawami choroby u niemal wszystkich pacjentów są nowotwory (choć łagodne) (12).

Podstawowymi i diagnostycznymi nowotworami występującymi u chorych z NF-1 są łagodne guzy osłonek nerwów obwodowych (NFM i PNF), a także obecne tylko u niektórych chorych glejaki drogi wzrokowej o małym stopniu złośliwości (gwiaździaki włosowatokomórkowe I^o złośliwości wg WHO) (13, 16). Ryzyko wystąpienia nowotworów pierwotnie złośliwych w NF-1 oszacowano średnio na 5% podczas całego życia pacjenta (13, 14, 16). Największe ryzyko (6-10%) dotyczy rozwijających się we wnętrzu ciała lub wewnątrzprzedziałowych PNF transformujących do MPNST (13, 16). To PNF sprawiają także największe problemy u chorych z NF-1, powodując dolegliwości bólowe o typie neuropatycznym wynikające z niszczenia zajętego procesem nerwu lub nawet splotu nerwowego. Nagłe powiększanie objętości takich guzów, bóle i dokuczliwy świąd (czasami uogólniony!) mogą stanowić zwiastun transformacji złośliwej PNF. Guzy takie stanowią również duże ryzyko wznowy miejscowej po wycięciu chirurgicznym, zwłaszcza oszczędzającym nerw. Próby chirurgicznego leczenia radykalnego guza z nerwem kończą się najczęściej znaczną niepełnosprawnością z porażeniem wiotkim danej okolicy, np. kończyny (13, 17). Pomimo wielokrotnie podejmowanych prób, łącznie z terapiami celowanymi (3, 18, 19), poza chirurgią nie istnieje do dzisiaj żaden sposób skutecznego (radykalnego) leczenia takich „łagodnych” nowotworów. Czasami lepiej jest pozostawić nawet znaczną masę guza niż podejmować heroiczne zabiegi narażające chorego na jeszcze większe powikłania (samego zabiegu i wielokrotnych prób jego powtarzania), w konsekwencji mogące tylko przyspieszyć transformację złośliwą (17). Ostatnio, u wybranych pacjentów próbuje się radykalnego wycięcia guza z następczym przeszczepem nerwu obwodowego (20). Spośród wielu leków testowanych w badaniach klinicznych dotychczas tylko Selumetinib został dopuszczony do leczenia chorych z PNF w przebiegu NF-1 (21, 22A, B). Powoduje nawet znaczące zmniejszenie rozmiarów guza, jednak jego rzeczywista skuteczność wymaga dopiero potwierdzenia i może przynieść rozczarowanie, jak wiele dotychczas stosowanych terapii. Powyższe uwagi dotyczą także obwodowych SCM w przebiegu NF-2 i NF-3, choć do tej pory poza chirurgią nie zarejestrowano u nich żadnej terapii farmakologicznej, pomimo podejmowania wielu prób (6, 7).

U pacjentów z NF-1 istnieje zależne od wieku chorego, istotnie większe niż populacyjne ryzyko rozwoju białaczek (zwłaszcza szpikowych), raka piersi, guzów mózgu (dominują glejaki I/II^o złośliwości WHO), nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego (RMS), guza chromochłonnego (pheochomocytoma) i innych (tab. 2) (13, 14).

U małych dzieci z NF-1 współwystępowanie żółtakoziarniniakowatości dziecięcej (ang. juvenile xanthogranulomatosis – JXG) najprawdopodobniej wiąże się z ryzykiem wystąpienia młodzieńczej postaci ostrej białaczki mielomonocytowej (ang. juvenile myelomonocytic leukemia – JMML) (23-26). Ryzyko to oceniano wcześniej na 20-32-krotność tego, które występuje u pozostałych pacjentów z NF-1 (25); obecnie opinia ta wydaje się nieuzasadniona (24). Tak czy inaczej, choćby 14% wyższe w stosunku do populacji ogólnej ryzyko wystąpienia JMML (i białaczek nielimfoblastycznych) w NF-1 wymaga wnikliwej i aktywnej obserwacji takich chorych oraz regularnego wykonywania kontrolnych morfologii krwi (13). U kobiet z NF-1 istnieje ok. > 8% ryzyko występowania raka piersi w młodszym wieku i o cięższym przebiegu niż w pozostałej populacji (27, 28). Z tego powodu począwszy od 20.-25. r.ż. wymagają one okresowych badań USG (najlepiej z kontrastem) oraz MR (nie mammografia) (28). Podział na grupy wiekowe i wartość ryzyka dla występowania pozostałych najczęstszych nowotworów złośliwych w NF-1 zawarto w tabeli 2.

W przypadku NF-2 chorobę tę określa się również akronimem MISME (ang. multiple inherited schwannomas, meningiomas and ependymomas), a to ze względu na wybiórcze, choć powszechne występowanie określonych nowotworów OUN (6). W przeszłości dla odróżnienia od NF-1 (nazywanej obwodową NF), w której guzy OUN występują względnie rzadko, NF-2 określano jako „centralna NF”, bowiem występowanie guzów mózgu, opon i rdzenia kręgowego jest objawem stałym (6, 29). W NF-2 najczęściej stwierdzane są obustronne nerwiaki osłonkowe nerwów słuchowych (diagnostyczne schwannoma, wcześniej określane też jako neurilemmoma) oraz rzadziej nerwów czaszkowych i obwodowych, oponiaki mózgu i rdzenia kręgowego, gwiaździaki i wyściółczaki (29). Różnice w obrazie podścieliska i dominacji poszczególnych elementów komórkowych osłonki w guzie wyraźnie odróżnia schwannoma od charakterystycznych tylko dla NF-1 nerwiakowłókniaków (NFM i PNF) (16, 29).

Częstość występowania NF-1, szacowana obecnie na 1:2,5-3 tys. żywych urodzeń (chorobowość 1-5/10 tys. ludności) powoduje, że niezależnie od rasy i pochodzenia geograficznego jest to jedna z najczęstszych chorób monogenowych człowieka, z prawdopodobną liczbą 15-20 tys. chorych w Polsce (tab. 1) (2, 11, 30). Wyróżniającymi objawami NF-1 są zmiany barwnikowe skóry określane jako plamy „kawy z mlekiem” (ang. cafè au lait – CAL) oraz nerwiakowłókniaki (NFM lub PNF), występujące wspólnie u niemal 100% chorych (tab. 2 i 3). Najważniejsze dla pediatry plamy CAL rozpoznawczo pojawiają się już w okresie niemowlęcym, a ich liczba wzrasta wraz z wiekiem chorego najczęściej do ponad 10 (ale może znacznie przekraczać 100) (31). Z klinicznego punktu widzenia stanowią one wyłącznie defekt kosmetyczny i nie transformują do czerniaka. Jednak to właśnie plamy CAL sprawiają najwięcej problemów diagnostycznych, bowiem w liczbie 1-2 są obecne niemal u 60% zdrowych osób populacji kaukaskiej, a do tego stanowią objaw diagnostyczny lub poboczny ponad 80 jednostek nozologicznych wchodzących w zakres diagnostyki różnicowej NF (32-36).

Łagodne nerwiakowłókniaki występujące u tych chorych w znaczącej liczbie (czasami do kilkunastu-kilkuset) i przez to odróżniające się od sporadycznych NFM (pojedyncze występują czasami u osób bez NF-1), umożliwiają kliniczne rozpoznanie choroby u osób ze świeżą mutacją. Poza rzadkimi wyjątkami, kiedy PNF ujawniają się u noworodków lub we wczesnym niemowlęctwie, ogromna większość NFM i PNF pojawia się dopiero w okresie szkolnym (3, 4, 12).

Objawem uznawanym obecnie za patognomoniczny dla NF-1 są tzw. niezidentyfikowane obiekty jasne (ang. unidentified bright objects – UBO lub focal areas of signal intensity – FASI), widoczne jako strefy hiperintensywne w prezentacji T2 MR mózgu, występujące często u dzieci (ok. 60%), ale już nie u dorosłych z NF-1. Wymagają one wnikliwej obserwacji oraz różnicowania z glejakami mózgu (2, 3, 37, 38). W NF-1 dochodzi również do wielu zaburzeń rozwojowych, zwłaszcza rozwoju mowy i psychospołecznego, dysplazji tkanki łącznej, czego wyrazem jest niestabilność aparatu więzadłowego stawów oraz dysplazja kostna o różnej prezentacji klinicznej, dysplazja ściany tętnic, wady naczyniowe i wady zastawkowe serca, oraz wad narządu wzroku, zaburzeń hormonalnych i wielu innych (1-4, 39). Dlatego pacjenci ci wymagają kompleksowej opieki.

Fenotyp przeważającej liczby pacjentów z NF-1 jest względnie łagodny: w obrazie klinicznym dominują plamy CAL oraz NFM/PNF o różnej liczbie, wielkości i symptomatologii, czasami widoczne tylko dla chorego i niezwracające uwagi otoczenia. Stąd np. tak późne rozpoznania NF-1 u pacjentów z niezbyt uderzającym fenotypem, spełniających jednak kliniczne kryteria diagnostyczne (według NIH-CC-88) (8). Na drugim biegunie znajdują się chorzy z wybitną dysfiguracją ciała, a często także deformacją twarzy i karykaturalnymi guzami powłok, z garbem i innymi zaburzeniami tkanki łącznej oraz pozostałymi problemami wieloukładowymi, stanowiący na szczęście wyjątek wśród pacjentów (2-3% z rozpoznaniem NF-1) (1-4). Najlepiej znaną postacią w historii z tak ciężkim przebiegiem choroby był Quasimodo z powieści Wiktora Hugo, „Katedra Najświętszej Marii Panny w Paryżu”.