Nocna napadowa hemoglobinuria (ang. paroxysmal nocturnal hemoglobinuria – PNH) to niezłośliwa klonalna choroba komórki macierzystej szpiku (KMS) wywołana zależną od mutacji somatycznych nieprawidłową syntezą białek połączonych z błoną komórkową za pomocą tzw. kotwicy glikozylofosfatydyloinozytolowej (GPI) (1-8). Białka kotwicy GPI fizjologicznie regulują m.in. procesy adhezji i zatrzymywania komórek krwiotwórczych w szpiku, ale także pełnią funkcję inhibitorów dopełniacza (6). Najczęściej choroba powstaje wskutek mutacji somatycznej genu PIG-A (ang. phosphatidylinositol glycan class A; locus X22 na chromosomie X), kodującego enzym pierwszego etapu syntezy GPI (1-8). Obecnie znane są także mutacje innych genów odpowiedzialnych za syntezę kolejnych, przynajmniej 10 etapów powstawania kotwicy, powodujące kliniczne objawy PNH (1-8). Opisano homogenne, ale także heterogenne pod względem mutacji klony KMS, a przy tym obserwuje się naturalną propagację i ułatwienie immunologiczne rozwoju klonalnego rozrostu komórek zmutowanych w stosunku do prawidłowych (1-8). Poza PNH, obecność klonu komórek GPI-ujemnych obserwuje się również u 50-60% dorosłych pacjentów z niedokrwistością aplastyczną oraz u 15-20% dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (1, 5, 7); epidemiologia takich zespołów u dzieci nie jest znana (8). Z tego powodu, w zależności od tego, czy klinicznie dominuje niedokrwistość hemolityczna, czy zahamowanie hematopoezy, wyróżniamy obecnie postać klasyczną PNH oraz postaci towarzyszące innym chorobom (tab. 1). Klasyczna postać PNH występuje w każdym wieku, choć najczęściej u młodych osób dorosłych i wyjątkowo u dzieci. Częstość choroby w populacji ogólnej szacuje się na 1,3/mln osób/rok (1-8).

Nabyta, niedziedzicząca się mutacja powoduje brak lub przynajmniej znaczące zmniejszenie ekspresji białek regulujących aktywność dopełniacza, którymi są m.in. antygeny różnicowania komórkowego CD55 (ang. membrane inhibitor of reactive lysis – MIRL) i CD59 (ang. decay accelerating factor – DAF), występujące na powierzchni wszystkich komórek linii mieloidalnej szpiku: prekursorów i dojrzałych erytrocytów, monocytów i granulocytów oraz płytek krwi (1-8). Konsekwencją zaburzonej ekspresji CD59 jest spontaniczna i niekontrolowana aktywacja układu dopełniacza na drodze alternatywnej, z powstaniem typowego końcowego kompleksu atakującego błonę komórkową (ang. membrane attack complex – MAC), składającego się z aktywowanej enzymatycznie składowej C5b i dołączających się już spontanicznie C6, C7, C8 i polimerycznego C9. Kompleks ten prowadzi do lizy atakowanych komórek, a w PNH – do hemolizy wewnątrznaczyniowej ułomnych krwinek czerwonych. Z kolej brak CD55 ułatwia opsonizację erytrocytów przez fragmenty dopełniacza, głównie C3b. Takie erytrocyty aktywują układ siateczkowo-śródbłonkowy (zwłaszcza śledziony), co prowadzi do hemolizy zewnątrznaczyniowej. Ten drugi proces maskowany jest przez dominującą hemolizę wewnątrznaczyniową (1-8).

Uszkodzenie płytek krwi powoduje, że PNH stanowi także jedną z najgroźniejszych chorób prozakrzepowych (1-8). Wielokierunkowa aktywacja i nadaktywność dopełniacza przy współudziale ułomnych granulocytów i monocytów prowadzi u pacjentów z PNH do stymulacji procesów zapalnych z dyscytokinemią i przewagą cytokin prozapalnych (zwłaszcza IL-6, IL-8, TNF-α) oraz znacznego zmniejszenia stężenia tlenku azotu (NO). Fizjologicznie wywiera on działanie antyagregacyjne w stosunku do płytek krwi oraz odpowiada za relaksację mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Co więcej, niektóre białka kotwicy GPI fizjologicznie występujące na trombocytach regulują także procesy fibrynolizy. Wraz z innymi nieznanymi jeszcze czynnikami opisane zjawiska odpowiadają za predyspozycję do zakrzepicy u pacjentów z PNH, pomimo stale obserwowanej w tej chorobie trombocytopenii. Ryzyko występowania epizodów zakrzepowo-zatorowych i zgonu pacjenta rośnie wraz ze wzrostem odsetka komórek klonu PNH.

Opisany mechanizm choroby ma wpływ na objawy kliniczne (1-8). U pacjentów dominują objawy (tab. 1):

– pełnoobjawowej hemolizy mieszanej (jednak z przewagą wewnątrznaczyniowej), z ciężką niedokrwistością wymagającą przetaczania koncentratów krwinek czerwonych oraz hiperbilirubinemią i hemoglobinurią,

– trombofilii obserwowanej u ok. 40% pacjentów w chwili rozpoznania, zwłaszcza dotyczącej krążenia trzewnego (przyczyny takiej swoistej preferencji do wykrzepiania w krążeniu trzewnym nie są znane), z najczęstszą zakrzepicą żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego powikłany marskością wątroby), a w drugiej kolejności – zakrzepicą żyły wrotnej, krezkowej oraz żył mózgowych i skórnych; epizody zakrzepowo-zatorowe w pozostałych naczyniach organizmu występują znacznie rzadziej,

– pancytopenii oraz zaburzeń w morfologii i rozmazie zarówno krwi obwodowej, jak i szpiku kostnego, zależnych od postaci PNH,

– różnorodnych zaburzeń narządowych związanych z zaburzoną relaksacją ich mięśni gładkich, objawiające się szczególnie często bólami brzucha (57%), dysfagią (41%) czy zaburzeniami erekcji (47%) (1, 3, 5),

– nadciśnienia płucnego w wyniku przetrwałego skurczu naczyń w łożysku płucnym i zaburzeń relaksacji mięśni gładkich spowodowanej zmniejszonym stężeniem NO,

– przewlekłej choroby nerek (sześciokrotnie większe ryzyko niż w populacji ogólnej) stanowiącej powikłanie uszkodzenia kanalików nerkowych wskutek mikrozakrzepów w krążeniu włośniczkowym i wykrzepiania w żyłach nerkowych oraz związanej z bezpośrednią toksycznością wolnej hemoglobiny, cząsteczki hemu i ostatecznie, także toksycznej postaci żelaza uwolnionego z erytrocytów, ale także zależnej od złogów hemosyderyny odkładającej się w kanalikach nerkowych.

Wprowadzenie do diagnostyki PNH techniki cytofluorometrii przepływowej umożliwiło nie tylko ilościową ocenę niedoboru inhibitorów dopełniacza i innych białek związanych z kotwicą GPI, ale zweryfikowało wcześniejsze poglądy na przebieg i symptomatologię PNH (1, 2). W badaniu tym określa się zarówno odsetek komórek z defektem kotwicy GPI, jak i analizuje stopień niedoboru tych białek na poszczególnych komórkach mielopoezy. W ten sposób wyróżnia się komórki z całkowitym (typ III) lub częściowym (typ II) brakiem badanych białek. Dzięki tej technice badawczej współcześnie do lamusa powinna przejść nazwa choroby, bowiem hemoliza w PNH jest nie tylko napadowa, ale także przewlekła i może występować nie tylko w nocy, a hemoglobinuria objawia się raczej okresowo i nie u wszystkich pacjentów. Do tego, wskutek niewydolności KMS stanowiącej istotę PNH i różnego stopnia aplazji szpiku, poza niedokrwistością u pacjentów stale obserwuje się współistniejącą obwodową granulocytopenię, małopłytkowość lub pancytopenię, które dawniej nie były wiązane z PNH (1-8).

Znajomość patomechanizmu PNH umożliwiła wyprodukowanie i wprowadzenie do leczenia rekombinowanego i humanizowanego przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko składowej C5 dopełniacza (9-11). Ekulizumab (Soliris, Alexion Pharmaceuticals) uniemożliwia rozpad C5 i tworzenie cząstki C5b zapoczątkowującej niespecyficzną już reakcję polimeryzacji i tworzenia MAC, hamując w ten sposób aktywację dopełniacza drogą alternatywną (9). Wprowadzenie tego leku spowodowało prawdziwy przełom w leczeniu klasycznej postaci PNH (tab. 2), bowiem w ten sposób udało się opanować nie tylko dominujące objawy i powikłania hemolizy wewnątrznaczyniowej, ale przede wszystkim trombofilii, stanowiącej śmiertelne zagrożenie dla chorych (9-11). Wcześniej stosowane leczenie przeciwzakrzepowe i sterydoterapia, a nawet leczenie małymi dawkami androgenów (najskuteczniejsze) były i pozostają metodami dyskusyjnymi (1-8). Leczenie wyłącznie objawowe nie jest skuteczne i może prowadzić do wielu znanych powikłań, a zwłaszcza wtórnej, poprzetoczeniowej hemochromatozy lub krwotoków przy leczeniu przeciwzakrzepowym u pacjentów z małopłytkowością typową dla klasycznej postaci PNH (1-8). Pacjenci obciążeni wysokim ryzykiem zgonu kwalifikowani byli w przeszłości do zabiegów allogenicznego przeszczepiania KKM, obarczonym jednak wyższym niż spodziewane ryzykiem zgonu wskutek powikłań procedury (12). Obecnie w badaniach klinicznych znajduje się kilka nowych przeciwciał monoklonalnych oraz innych, drobnocząsteczkowych lub białkowych substancji o własnościach inhibitorów dopełniacza (13, 14).

Objawy nieklasycznej PNH, a zwłaszcza niedokrwistość i pancytopenia u chorych z pierwotną niewydolnością szpiku (np. w aplazji i zespołach mielodysplastycznych), wymagają odrębnego leczenia, bowiem ekulizumab nie jest skuteczny w takich przypadkach (1-8).

Poniżej przestawiamy przypadek znacznego odroczenia w czasie ostatecznego rozpoznania PNH u chłopca z bólami brzucha bezskutecznie diagnozowanego przez ponad 4 lata w różnych szpitalach. Napadowe bóle brzucha występują u ok. 1/3 pacjentów z PNH i związane są z wysokim ryzykiem powikłań zatorowo-zakrzepowych, a „maska brzuszna” choroby powoduje określone trudności diagnostyczne, znacząco opóźniające ostateczne rozpoznanie nie tylko w przypadku opisanego chłopca, ale także w różnych ośrodkach na całym świecie (15, 16). Tak rzadka choroba wieku dziecięcego podkreśla wagę procesu diagnostyki różnicowej, nawet wydawałoby się w sytuacjach jednoznacznych klinicznie, oraz konieczność włączania także niespotykanych rozpoznań do różnicowania nawet typowych dolegliwości, przebiegających jednak w odmienny od spodziewanego i zaskakujący sposób.