*Irena Matławska
Ginkgo biloba w łagodzeniu objawów neurologicznych po przebyciu COVID-19
Ginkgo biloba in the relief of neurological symptoms after COVID-19
Emerytowany prof. dr hab. n. farm. Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
Streszczenie
COVID-19 to choroba wywołana przez wirusa SARS-CoV-2, wielonarządowa, o szerokim spektrum objawów, najczęściej występuje zapalenie płuc z gorączką, suchym kaszlem i dusznością. Pojawia się coraz więcej doniesień o utrzymujących się długotrwałych skutkach, szczególnie po ostrym przebiegu choroby. Niezależnie od drogi wniknięcia wirusa do mózgu, atakuje on neurony, przyczyniając się do powikłań neurologicznych. Głównymi objawami ze strony ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego są zawroty i bóle głowy, zaburzenia świadomości, czasem ostry udar niedokrwienny i krwotoki wewnątrzczaszkowe, utrata smaku i węchu, zaburzenia widzenia, nerwobóle i uszkodzenia mięśni szkieletowych. Pacjenci po wyzdrowieniu doświadczają objawów, takich jak: uporczywe zmęczenie, rozlane bóle mięśni, objawy depresji, nieodnawialny sen, szumy w uszach, zaburzenia erekcji. Wczesna interwencja i leczenie wspomagające pod koniec ostrej fazy COVID-19 mogłyby zarówno złagodzić objawy choroby, jak i zapobiec ich długoterminowym konsekwencjom. Biorąc pod uwagę surowce roślinne, standaryzowany wyciąg z liści miłorzębu (Ginkgo biloba) może być przydatny w różnych etapach choroby: zapobiega wnikaniu wirusa do komórek gospodarza, działa przeciwzapalnie, antyoksydacyjnie, przeciwzakrzepowo, a przede wszystkim jest jedynym surowcem roślinnym o udowodnionym działaniu neuroprotekcyjnym i neuroregulacyjnym, powszechnie stosowanym w terapii choroby Alzheimera, Parkinsona i innych zaburzeń związanych z układem nerwowym.
Summary
COVID-19 is a disease caused by the SARS-CoV-2 virus, multi-organ, with a wide spectrum of symptoms, the most common being pneumonia with fever, dry cough and shortness of breath. There are more and more reports of persistent long-term effects, especially after acute disease. Regardless of the way the virus enters the brain, it attacks neurons, contributing to neurological complications. The main symptoms of the central and peripheral nervous system are dizziness and headaches, impaired consciousness, sometimes acute ischemic stroke and intracranial hemorrhages, loss of taste and smell, visual disturbances, neuralgia and skeletal muscle damage. After recovery, patients experience symptoms such as persistent fatigue, diffuse muscle aches, symptoms of depression, non-renewable sleep, tinnitus, and erectile dysfunction. Early intervention and supportive care at the end of the acute phase of COVID-19 could alleviate the symptoms of the disease as well as prevent their long-term consequences. Taking into account plant raw materials, the standardized extract of Ginkgo leaves (Ginkgo biloba) may be useful at various stages of the disease: it prevents the penetration of the virus into the host cells, has anti-inflammatory, antioxidant and antithrombotic properties, and above all, it is the only plant material with proven neuroprotective and neuroregulatory properties, widely used in the treatment of Alzheimer’s, Parkinson’s and other diseases and disorders related to the nervous system.
Wstęp
COVID-19 jest chorobą wielonarządową o szerokim spektrum objawów. Podobnie jak u osób, które przeżyły inne epidemie koronawirusów, pojawia się coraz więcej doniesień o utrzymujących się długotrwałych skutkach, szczególnie po ostrym przebiegu COVID-19. Istnieją dowody wskazujące na możliwość wystąpienia „zespołu po COVID” lub na użycie tego terminu do określenia możliwych następstw z utrzymującymi się objawami.
Objawy COVID-19 związane są głównie z układem oddechowym, towarzyszyć im mogą dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, nerek, wątroby, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego i obwodowego układu oddechowego, limfocytopenia i inne (1, 2).
Aktualne mutacje wirusa dają objawy zbliżone do przeziębienia; na zakażenie wariantem omikron mogą wskazywać: katar, ból głowy, zmęczenie, kichanie i ból gardła, stymuluje on silniejszą odpowiedź immunologiczną niż dziki szczep wirusa i jest 2,8 raza bardziej zakaźny niż wariant delta (3).
W niektórych badaniach nie zlokalizowano wirusa SARS-CoV w płucach, a w OUN, co sugeruje bezpośrednią drogę do mózgu (4). Podobnie SARS-CoV-2 może wniknąć przez błonę śluzową nosa, gdzie są liczne receptory ACE-2, i po jej uszkodzeniu w wyniku stanu zapalnego przenikać barierę nabłonkową, a także do OUN przez układ limfatyczny lub krwionośny. Zainfekowane przez wirusy leukocyty mogą też przekraczać barierę krew-mózg lub ominąć ją po wniknięciu przez śródbłonek węchowy i przejście przez płytkę sitową (5, 6).
Przyjmuje się następujące potencjalne mechanizmy inwazji OUN przez SARS-CoV-2: zakażenie nabłonka węchowego, transport aksonalny w neuronach i przez połączenia synaptyczne, w tym zakażenie różnych zakończeń nerwów obwodowych i rozprzestrzenianie się wzdłuż nerwów, oraz przez układ krwionośny lub limfatyczny. Na neuropatogenność i neurotoksyczność SARS-CoV-2 mogą też wpłynąć czynniki o podłożu immunologicznym, dysfunkcja krzepnięcia, niedotlenienie, zaburzenia mikrobiomu jelitowego i współistniejące choroby sercowo-naczyniowe i metaboliczne (nadciśnienie, cukrzyca, zaburzenia metabolizmu glukozy i lipidów, choroby płuc i serca) (7).
Do najczęściej zgłaszanych, prawdopodobnie neurologicznych objawów COVID-19, należą objawy niespecyficzne, takie jak: bóle i zawroty głowy, bóle mięśni i zmęczenie, szumy w uszach, niekiedy określane jako pulsujące, utrata smaku i węchu, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia świadomości, zaburzenia widzenia i zapalenie mózgu (1, 6, 8-10).
W ostrym stanie choroby dysfunkcje neurologiczne prowadzą do porażenia, ubytków nerwów czaszkowych, encefalopatii, majaczenia, drgawek i śpiączki, mikrokrwawień mózgowych i leukoencefalopatii (choroba demielinizacyjna), udaru niedokrwiennego lub krwotocznego. Reakcja zapalna, burza cytokin, mogą wywoływać zapalenie nerwów w mózgu, poważne zmiany metaboliczne i niewydolność wielonarządową. U pacjentów z ciężką infekcją obserwowano bardziej nasiloną odpowiedź zapalną: wyższą liczbę białych krwinek i neutrofili, niższą liczbę limfocytów (związek z immunosupresją) i podwyższony poziom białka C-reaktywnego, wyższy poziom D-dimerów (zaburzenie układu krzepnięcia), uszkodzenia wątroby (podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej, aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej), nerek (podwyższony poziom azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi) oraz uszkodzenia mięśni szkieletowych (podwyższony poziom kinazy kreatyninowej) (9).
Bóle głowy niekiedy silne, przypominające migrenę, oporne na tradycyjne leki przeciwbólowe, mogą wynikać z inwazji wirusa na układ nerwowy, wysokiego poziomu cytokin, zmniejszonego odpływu płynu mózgowo-rdzeniowego przez płytkę sitową w wyniku śmierci neuronów węchowych (11-13), a efektem nagromadzenia się toksyn w mózgu może być zespół zmęczenia po COVID-19 (12).
Następstwa neurologiczne po COVID-19
Zespół pokowidowy, określany jako długotrwały COVID (ang. long COVID), może pojawić się po wyzdrowieniu pacjenta i utrzymywać się przez długi czas, obniżając jakość życia. Następstwa neurologiczne spowodowane autoimmunologicznym uszkodzeniem neuronów, gleju i naczyń mózgowych rozwijają się średnio u 30-60% pacjentów, głównie kobiet (predysponowane genetycznie z silniejszą odpowiedzią immunologiczną) (14). Osoby z zaburzeniami neurologicznymi lub poznawczymi, które przechorowały COVID-19, mogą doświadczyć trwałych deficytów poznawczych (tab. 1) (15).
Tab. 1. Zaburzenia neurologiczne obserwowane podczas ostrej fazy oraz po przechorowaniu COVID-19 (wg 22)
| Ostra faza | Po ostrej fazie | Towarzyszące infekcji |
Układ mózgowo-naczyniowy: | | | |
udar niedokrwienny | X | X | |
udar krwotoczny | X | X | |
zakrzepica zatok żylnych | X | X | |
Układ czuciowy: | | | |
zaburzenia zapachu | x | X | |
zaburzenia smaku | x | X | |
Zaburzenia poznawcze i pamięci: | | | |
śpiączka | x | | |
majaczenie | x | | |
encefalopatia | x | X | |
Nastrój: | | | |
niepokój | x | x | |
depresja | | x | |
zespół stresu pourazowego | | x | |
Układ nerwowo-mięśniowy: | | | |
ostra zapalna polineuropatia demielinizacyjna | | | x |
bóle mięśniowe | x | x | |
miopatia | x | x | |
neuropatia | x | x | |
słabość | x | x | |
Inne: | | | |
nieprawidłowe ruchy | x | x | |
ostre martwicze zapalenie mózgu | | | x |
ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia | | | x |
zaburzenia, w których pośredniczą autoprzeciwciała | | | x |
zawroty głowy | x | x | |
dysautonomia | x | x | |
zmęczenie | x | x | |
ból głowy | x | x | |
zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych | x | | |
wieloukładowy zespół zapalny | | | x |
zaburzenia snu | x | x | |
drgawki | x | | |
Długoterminowe skutki uboczne przypominają objawy chronicznego zmęczenia/encefalopatii mialgicznej (CFS/ME), są to: zmęczenie, rozlane bóle mięśni, objawy depresji i nieregenerujący sen (13). Trwałe zaburzenia zdrowia psychicznego i występowanie depresji częste u pacjentów (29%) po leczeniu na oddziałach intensywnej terapii, zaburzenia emocjonalne (czynniki stresogenne) (16) i poznawcze z fluktuacjami lub bez, w tym mgła mózgowa, objawiają się trudnościami w koncentracji, pamięci, rozumieniu informacji języka receptywnego i funkcji wykonawczych (13).
Objawy zespołu Guillaina-Barrègo u pacjentów z COVID-19 wskazują na możliwe zaburzenia układu odpornościowego i nieprawidłową reakcję przeciwciał uszkadzających osłonki nerwowe (17, 18). Po przechorowaniu COVID-19 szczególnie osoby hospitalizowane lub wymagające tlenoterapii są bardziej narażone na wystąpienie otępienia, częstsze u kobiet, osób starszych (≥ 60 lat) z cukrzycą lub chorobami układu sercowo-naczyniowego (19).
Utrzymywanie się zmęczenia, duszności i objawów neuropsychologicznych w zależności od badanej populacji dotyczy ok. 35% chorych na COVID-19 leczonych ambulatoryjnie i 87% hospitalizowanych, jako efekt zmian w metabolizmie, równowadze hormonalnej, stanu zapalnego i zmian w funkcjonowaniu mózgu. Niezwiązanymi z COVID-19 przyczynami zmęczenia mogą być: niedokrwistość, niedobór witaminy D3, kortyzolu, niedoczynność tarczycy, przewlekła choroba nerek. Zespół pokowidowy może być powiązany z przewlekłym subklinicznym układowym zapaleniem, jakie obserwuje się w procesie starzenia, a stan ten mogą potencjalnie pogorszyć choroby współistniejące. W Toronto, gdzie była największa epidemia SARS poza Azją, 60% ze 117 respondentów 1 rok po wyjściu ze szpitala nadal odczuwało zmęczenie. W innym badaniu, 40% osób z Hongkongu 4 lata po zakażeniu SARS wciąż odczuwało zmęczenie, a niektórzy nie byli w stanie wrócić do pracy, nawet po programie rehabilitacji – zmęczeniu towarzyszyły rozlane bóle mięśni, osłabienie, depresja i nieregenerujący sen (20).
U pacjentów z COVID-19 po zwłóknieniu płuc i z powodu niedotlenienia anemicznego i hipoksji zmniejsza się saturacja tlenem, niezbędnego substratu do produkcji tlenku azotu (NO), co ma negatywny wpływ na erekcję. Wiadomo że dysfunkcje seksualne występują w różnych stanach upośledzonej dostępności tlenu, w tym przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) i śródmiąższowej chorobie płuc. W leczeniu zaburzeń erekcji (ED) stosuje się inhibitory fosfodiesterazy typu V (PDE5), np. sildenafil i pochodne, środki wazoaktywne, wpływające również na rozszerzanie naczyń płucnych, pozwalając na zwiększenie pęcherzykowej wymiany gazowej (21).
Miłorząb japoński – potencjalne zastosowanie w neurologicznych następstwach po COVID-19
Głównymi składnikami liści Ginkgo biloba są polifenole (flawonoidy, katechiny, proantocyjanidyny i kwasy fenolowe), terpenoidy (ginkgolidy, bilobalid), fitosterole, karotenoidy i inne. Kwantyfikowany i rektyfikowany ekstrakt z liści miłorzębu (EGb 761®) zawierający 22,0-27,0% flawonoidów, 2,8-3,4% ginkgolidów A, B i C, 2,6-3,2% bilobalidu i poniżej 5 ppm kwasu ginkgolowego był stosowany w większości opublikowanych badań przedklinicznych i klinicznych. Jest zarejestrowanym w Europie produktem leczniczym dobrze udokumentowanym do leczenia osłabionych funkcji poznawczych, w tym związanych z wiekiem problemów z pamięcią i koncentracją, a także w leczeniu zaburzeń słuchu i równowagi, szumów usznych i zawrotów głowy wynikających z upośledzenia miejscowego przepływu krwi (23, 24).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Paybast S, Emami A, Koosha M i wsp. Novel Coronavirus Disease (COVID-19) and central nervous system complications: What neurologist need to know. Acta Neurol Taiwan 2020; 29(1):24-31.
2. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020; 323(13):1239-42.
3. Lacobucci G. COVID-19: Runny nose, headache, and fatigue are commonest symptoms of omicron, early data show. BMJ 2021; 375:n3103.
4. Netland J, Meyerholz DK, Moore S i wsp. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection causes neuronal death in the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2. J Virol 2008; 82(15):7264-75.
5. Miner JJ, Diamond MS. Mechanisms of restriction of viral neuroinvasion at the blood-brain barrier. Curr Opin Immunol 2016; 38:18-23.
6. Bobker SM, Robbins MS. COVID-19 and headache: A primer for trainees. Headache 2020; 60:1806-11.
7. Chen X, Laurent S, Onur OA i wsp. A systematic review of neurological symptoms and complications of COVID-19. J Neurol 2021; 268:392-402.
8. Asadi-Pooya AA, Simani L. Central nervous system manifestations of COVID-19: A systematic review. J Neurol Sci 2020; 413:116832.
9. Mao L, Jin H, Wang M i wsp. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 2020; 77(6):683-90.
10. Viola P, Ralli M, Pisani D i wsp. Tinnitus and equilibrium disorders in COVID-19 patients: preliminary results. Eur Arch Otorhinolaryngol 2021; 278(10):3725-30.
11. Caronna E, Ballvè A, Llauradó A i wsp. Headache: A striking prodromal and persistent symptom, predictive of COVID-19 clinical evolution. Cephalalgia 2020; 40(13):1410-21.
12. Wostyn P. COVID-19 and chronic fatigue syndrome: Is the worst yet to come? Med Hypotheses 2021;146:110469.
13. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A i wsp. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med 2021; 27(4):601-15.
14. Malkova A, Kudryavtsev I, Starshinova A i wsp. Post COVID-19 syndrome in patients with asymptomatic/mild form. Pathogens 2021; 10:1408.
15. Pergolizzi JV Jr, Raffa RB, Varrassi G i wsp. Potential neurological manifestations of COVID-19: a narrative review. Postgrad Med 2021; 11:1-11.
16. Demeco A, Marotta N, Barletta M i wsp. Rehabilitation of patients post-COVID-19 infection: a literature review. J Int Med Res 2020; 48(8):300060520948382.
17. Garg RK. Spectrum of neurological manifestations in COVID-19: A review. Neurol India 2020; 68(3):560-72.
18. Roy D, Ghosh R, Dubey S i wsp. Neurological and neuropsychiatric impacts of COVID-19 pandemic. Can J Neurol Sci 2021; 48(1):9-24.
19. Park HY, Song IA, Oh TK. Dementia risk among coronavirus disease survivors: A nationwide cohort study in South Korea. J Pers Med 2021; 11:1015.
20. Lamprecht B. Is there a post-COVID syndrome? Pneumologe (Berl) 2020; 8:1-4.
21. Sansone A, Mollaioli D, Limoncin E i wsp. The sexual long COVID (SLC): Erectile dysfunction as a biomarker of systemic complications for COVID-19 long haulers. Sex Med Rev 2021; 20:S2050-0521(21)00085-8.
22. Nolen LT, Mukerji SS, Mejia NI. Post-acute neurological consequences of COVID-19: an unequal burden. Nat Med 2022; 28:20-3.
23. Nowak A, Kojder K, Zielonka-Brzezicka J i wsp. The use of Ginkgo biloba L. as a neuroprotective agent in the Alzheimer’s disease. Front Pharmacol 2021; 4(12):775034.
24. Kasper S, Bancher C, Eckert A i wsp. Management of mild cognitive impairment (MCI): The need for national and international guidelines. World J Biol Psychiatry 2020; 21(8):579-94.
25. Beck SM, Ruge H, Schindler C i wsp. Effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on cognitive control functions, mental activity of the prefrontal cortex and stress reactivity in elderly adults with subjective memory impairment – a randomized double-blind placebo-controlled trial. Hum Psychopharmacol 2016; 31(3):227-42.
26. Ibrahim MA, Ramadan HH, Mohammed RN. Evidence that Ginkgo biloba could use in the influenza and coronavirus COVID-19 infections. J Basic Clin Physiol Pharmacol 2021; 32(3):131-43.
27. Xiong Y, Zhu GH, Wang HN i wsp. Discovery of naturally occurring inhibitors against SARS-CoV-2 3CLpro from Ginkgo biloba leaves via large-scale screening. Fitoterapia 2021; 152:104909.
28. Derosa G, Maffioli P, D’Angelo A. A role for quercetin in coronavirus disease 2019 (COVID-19). Phytother Res 2021; 35(3):1230-6.
29. Solnier J, Fladerer JP. Flavonoids: A complementary approach to conventional therapy of COVID-19? Phytochem Rev 2020; 18:1-23.
30. Matławska I. Fitoterapia w zapobieganiu, leczeniu i przeciwdziałaniu objawom ubocznym po przebyciu COVID-19. Post Fitoter 2021; 22(4):239-50.
31. Kumar Singh A, Cabral C, Kumar R i wsp. Beneficial effects of dietary polyphenols on gut microbiota and strategies to improve delivery efficiency. Nutrients 2019; 11(9):2216.
32. Boretti A. Quercetin suplementation and COVID-19. Letter to Editor Nat Prod Commun 2021; 16(9):1-3.
33. Ražná K, Sawinska Z, Ivanišová E i wsp. Properties of Ginkgo biloba L.: Antioxidant characterization, antimicrobial activities, and genomic MicroRNA Based Marker Fingerprints. Int J Mol Sci 2020; 21:308.
34. Gachowska M, Szlasa W, Saczko J i wsp. Neuroregulatory role of ginkgolides. Mol Biol Rep 2021; 48(7):5689-97.
35. Giorgi M, Cardarelli S, Ragusa F i wsp. Phosphodiesterase inhibitors: could they be beneficial for the treatment of COVID-19? Int J Mol Sci 2020; 21(15):5338.
36. Anand Ganapathy A, Hari Priya VM, Kumaran A. Medicinal plants as a potential source of phosphodiesterase-5 inhibitors: A review. J Ethnopharmacol 2021; 267:113536.
37. Campos-Toimil M, Lugnier C, Droy-Lefaix MT i wsp. Inhibition of type 4 phosphodiesterase by rolipram and Ginkgo biloba extract (EGb 761) decreases agonist-induced rises in internal calcium in human endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20(9):E34-40.
38. Gargouri B, Carstensen J, Bhatia HS i wsp. Anti-neuroinflammatory effects of Ginkgo biloba extract EGb761 in LPS-activated primary microglial cells. Phytomed 2018; 44:45-55.
39. Yu D, Zhang P, Li J i wsp. Neuroprotective effects of Ginkgo biloba dropping pills in Parkinson’s disease. J Pharm Anal 2021; 11:20-31.
40. Liu X, Hao W, Qin Y i wsp. Long-term treatment with Ginkgo biloba extract EGb 761 improves symptoms and pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Brain Behav Immun 2015; 46:121-31.
41. Müller WE, Eckert A, Eckert GP. Therapeutic efficacy of the Ginkgo special extract EGb761® within the framework of the mitochondrial cascade hypothesis of Alzheimer’s disease. World Journ Biol Psychiatry 2017; 20(3):1-17.
42. Ihl R, Frolich L, Winblad B i wsp. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of Alzheimer’s disease and other dementias. World J Biol Psychiatry 2011; 12(1):2-32.
43. Ihl R, Bachinskaya N, Korczyn AD i wsp. GOTADAY Study Group. Efficacy and safety of a once-daily formulation of Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia with neuropsychiatric features: a randomized controlled trial. Int J Geriatr Psychiatry 2011; 26(11):1186-94.
44. Ihl R, Tribanek M, Bachinskaya N; GOTADAY Study Group: Efficacy and tolerability of a once daily formulation of Ginkgo biloba extract EGb 761® in Alzheimer’s disease and vascular dementia: results from a randomised controlled trial. Pharmacopsychiatry 2012; 45(2):41-6.
45. Gavrilova SI, Preuss UW, Wong JW i wsp. Efficacy and safety of Ginkgo biloba extract EGb 761 in mild cognitive impairment with neuropsychiatric symptoms: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multi-center trial. Int J Geriatr Psychiatry 2014; 29(10):1087-95.
46. Ihl R. Gingko biloba extract EGb 761®: Clinical data in dementia. Int Psychogeriatr 2012; 24(S1):S35-S40.
47. Tomino C, Ilari S, Solfrizzi V i wsp. Mild cognitive impairment and mild dementia: The role of Ginkgo biloba (EGb 761®). Pharmaceuticals 2021; 14(4):305.
48. Hashiguchi M, Ohta Y, Shimizu M i wsp. Meta-analysis of the efficacy and safety of Ginkgo biloba extract for the treatment of dementia. JPHCS 2015; 1:14.
49. Gauthier S, Schlaefke S. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clin Interv Aging 2014; 9:2065-77.
50. Gschwind YJ, Bridenbaugh SA, Reinhard S i wsp. Ginkgo biloba special extract LI 1370 improves dual-task walking in patients with MCI: a randomised, double-blind, placebo--controlled exploratory study. Aging Clin Exp Res 2017; 29:609-19.
51. Aa L, Fei F, Tan Z i wsp. The pharmacokinetics study of ginkgolide A, B and the effect of food on bioavailability after oral administration of ginkgolide extracts in beagle dogs. Biomed Chromatogr 2018; 32(6):e4212.
52. Wu T, Fang X, Xu J i wsp. Synergistic effects of ginkgolide B and protocatechuic acid on the treatment of Parkinson’s disease. Molecules 2020; 25:3976.
53. von Boetticher A. Ginkgo biloba extract in the treatment of tinnitus: a systematic review. Neuropsychiatr Dis Treat 2011; 7:441-7.
54. Woelk H, Arnoldt KH, Kieser M i wsp. Ginkgo biloba special extract EGb 761® in generalized anxiety disorder and adjustment disorder with anxious mood: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Psychiatr Res 2007; 41:472-80.
55. Tchantchou F, Lacor PN, Cao Z i wsp. Stimulation of neurogenesis and synaptogenesis by bilobalide and quercetin via common final pathway in hippocampal neurons. J Alzheimers Dis 2009; 18:787-98.
56. Procházková K, Šejna I, Skutil J i wsp. Ginkgo biloba extract EGb 761® versus pentoxifylline in chronic tinnitus: a randomized, double-blind clinical trial. Intern J Clin Pharm 2018; 40(5):1335-41.
57. Radunz CL, Okuyama CE, Branco-Barreiro FCA i wsp. Clinical randomized trial study of hearing aids effectiveness in association with Ginkgo biloba extract (EGb 761) on tinnitus improvement. Braz J Otorhinolaryngol 2020; 86(6):734-42.
58. Brüggemann P, Sória MG, Brandes-Schramm J i wsp. The influence of depression, anxiety and cognition on the treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® in patients with tinnitus and dementia: A mediation analysis. J Clin Med 2021; 10(14):3151.
59. Chen P, Hei M, Kong L i wsp. One water-soluble polysaccharide from Ginkgo biloba leaves with antidepressant activities via modulation of the gut microbiome. Food Funct 2019; 10(12):8161-71.
60. Sakakibara H, Ishida K, Grundmann O i wsp. Antidepressant effect of extracts from Ginkgo biloba leaves in behavioral models. Biol Pharm Bull 2006; 29(8):1767-70.
61. Kalkunte SS, Singh AP, Chaves FC i wsp. Antidepressant and antistress activity of GC-MS characterized lipophilic extracts of Ginkgo biloba leaves. Phytother Res 2007; 21(11):1061-5.
62. Meston CM, Rellini AH, Telch MJ. Short- and long-term effects of Ginkgo biloba extract on sexual dysfunction in women. Arch Sex Behav 2008; 37(4):530-47.
63. Kang B, Lee S, Kim M i wsp. A placebo-controlled, double-blind trial of Ginkgo biloba for antidepressant-induced sexual dysfunction. Hum Psychopharmacol 2002; 17:279-84.
64. Li H, Jiang H, Liu J. Traditional Chinese medical therapy for erectile dysfunction. Transl Androl Urol 2017; 6(2):192-8.
65. Yeh KY, Liu YZ, Tai MY i wsp. Ginkgo biloba extract treatment increases noncontact erections and central dopamine levels in rats: role of the bed nucleus of the stria terminalis and the medial preoptic area. Psychopharmacol (Berl) 2010; 210(4):585-90.
66. Yeh KY, Wu CH, Tai MY i wsp. Ginkgo biloba extract enhances noncontact erection in rats: the role of dopamine in the paraventricular nucleus and the mesolimbic system. Neurosci 2011; 189:199-206.
67. Wu YN, Liao CH, Chen KC i wsp. Effect of Ginkgo biloba extract (EGb-761) on recovery of erectile dysfunction in bilateral cavernous nerve injury rat model. Urology 2015; 85(5):1214 e7-15.
68. Gawron-Gzella A, Marek P, Chanaj J i wsp. Chromatographic analysis of preparations containing extracts from the leaves of Ginkgo biloba. Acta Pol Pharm 2010; 67(4):335-43.
69. Gawron-Gzella A, Chanaj J, Matławska I. Badania preparatów zawierających wyciągi z liści miłorzębu. Czasopismo Aptekarskie 2010; 17(11):41-50.