*Mirosława Krauze-Baranowska, Lukrecja Łużyńska, Katarzyna Kimel
Cimicifuga racemosa L. – skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w menopauzie
Cimicifuga racemosa L. – efficacy and safety of use in menopause
Katedra i Zakład Farmakognozji z Ogrodem Roślin Leczniczych, Wydział Farmaceutyczny, Gdański Uniwersytet Medyczny
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. farm. Mirosława Krauze-Baranowska
Streszczenie
Korzeń i kłącze pluskwicy groniastej (Cimicifuga racemosa L., Ranunculaceae) są surowcami rekomendowanymi w leczeniu objawów naczynioruchowych związanych z menopauzą, stanowiąc roślinną alternatywę dla hormonalnej terapii zastępczej. Jakkolwiek mechanizm działania surowca nie został w pełni poznany, to pluskwica groniasta jest źródłem bogatego i złożonego kompleksu metabolitów wtórnych o zróżnicowanej aktywności farmakologicznej ukierunkowanej na łagodzenie objawów menopauzy. Skuteczność jego stosowania znajduje potwierdzenie w badaniach klinicznych. Jednocześnie korzeń i kłącze Cimicifuga racemosa charakteryzują się zawartością licznych alkaloidów o zróżnicowanych strukturach, które mogą odpowiadać za jej działanie toksyczne. Mimo to, brak jest obecnie wskazań do standaryzacji wyciągów z korzenia i kłącza pluskwicy, zakładając powtarzalność kompozycji chemicznej otrzymywanych wyciągów. Obecność na rynku produktów ziołowych, dużej liczby suplementów diety z korzeniem i kłączem pluskwicy w porównaniu z roślinnymi produktami leczniczymi może stanowić zagrożenie zdrowotne wynikające z braku standaryzacji oraz ryzyka zafałszowania innymi gatunkami pluskwic. W pracy omówiono korzeń i kłącze Cimicifuga racemosa w zakresie historii stosowania, badań farmakologicznych, badań klinicznych i farmakognostycznych. Ponadto scharakteryzowano produkty ziołowe różnych kategorii, zawierające surowiec oraz otrzymywane z niego przetwory.
Summary
Black cohosh (Cimicifuga racemosa L., Ranunculaceae) root and rhizome are recommended in the treatment of vasomotor symptoms related to menopausal period, constituting a plant alternative to hormone replacement therapy (HRT). Although, its mechanism of action has not been fully understood, black cohosh is a rich and complex source of secondary metabolites with varied pharmacological activity aimed at alleviating menopausal symptoms. The efficiency of its use was confirmed in clinical trials. At the same time, C. racemosa root and rhizome are characterized by the content of numerous alkaloid compounds of various structural groups, which can be responsible for toxic effects. Despite that fact, there are no regulations indicating the need of standardization of black cohosh root and rhizome extracts, assuming the repeatability of their chemical composition. The large number of dietary supplements containing black cohosh root and rhizome extracts, compared to herbal medicinal products, may pose a health risk due to the lack of standardization and risk of adulteration with other Cimicifuga species. The paper presents the C. racemosa root and rhizome in terms of its traditional use, pharmacological and pharmacognostic studies, and clinical trials. In addition, herbal products of various categories containing the herbal substance and preparations obtained from it were characterized.
Wprowadzenie
Gatunek Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. – pluskwica groniasta (Ranunculaceae) – oficjalnie wprowadziła do praktyki medycznej w 1828 roku Turner Physiomedical School, która zalecała stosowanie korzeni i kłączy pluskwicy groniastej jako środka obniżającego ciśnienie, przeciwzapalnego i uspokajającego (1). Badania nad surowcem zapoczątkowano w Niemczech w latach 50. i to niemieccy ginekolodzy poszukując bezpiecznej alternatywy dla hormonalnej terapii zastępczej, wykazali, że stosowanie C. racemosa poprawia jakość życia pacjentek w okresie menopauzy (2, 3). Produkty z pluskwicą od 2001 ro- ku są rekomendowane przez American College of Obstetricians and Gynecologists w leczeniu objawów naczynioruchowych wywołanych przez menopauzę. Północnoamerykańskie Towarzystwo Menopauzy (NAMS) rekomenduje stosowanie preparatów z pluskwicą groniastą przez kobiety, u których występują łagodne objawy menopauzy. Również Europejska Agencja Leków (EMA) definiuje wskazania do stosowania związane z menopauzą, szczególnie w leczeniu uderzeń gorąca i obfitego pocenia się (4).
Obecnie wyciągi z pluskwicy groniastej należą do grupy 10 najlepiej sprzedających się na świecie i są składnikami produktów ziołowych różnych kategorii – produktów leczniczych roślinnych oraz roślinnych suplementów diety (5). Na rynku produktów ziołowych surowiec jest również dostępny w formie rozdrobnionej do przygotowania naparów, co może stanowić poważne zagrożenie zdrowotne.
Celem pracy było omówienie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktów ziołowych z korzeniem i kłączem pluskwicy groniastej, obecnych na rynku krajowym, w oparciu o zebrane dane literaturowe z różnych obszarów – badań farmakologicznych i badań klinicznych z uwzględnieniem badań farmakognostycznych.
Historia zastosowań leczniczych Cimicifuga racemosa
Części podziemne – korzeń i kłącze pluskwicy groniastej – były wykorzystywane w medycynie ludowej Indian północnoamerykańskich w leczeniu przeziębienia, kaszlu, bólu gardła, reumatyzmu oraz w chorobach kobiecych (6-8). Inne źródła wskazują również na zastosowanie surowca jako emmenagogum (pobudzające miesiączkowanie) (2) i lactagogum (pobudzające laktację). Wcześniej, wskazaniem do użycia surowca były zaparcia, choroby nerek (8), niestrawność, choroby wątroby, epilepsja, bolesne miesiączki i bóle porodowe (6, 9). W XVII wieku gatunek jako roślina lecznicza stał się popularny w Europie.
Skład chemiczny
Dominującymi grupami metabolitów wtórnych w kłączach i korzeniach pluskwicy groniastej są triterpenowe glikozydy o charakterze saponin i kwasy fenolowe. Ponadto surowiec zawiera, w stosunkowo wysokich stężeniach, liczne alkaloidy o bardzo zróżnicowanych strukturach i inne związki zawierające azot (tab. 1) (7, 10-15).
Tab. 1. Najważniejsze związki biologicznie czynne zidentyfikowane w korzeniu i kłączach Cimifuga racemosa (7, 10-15)
| Grupa związków/nazwa związku | Źródło |
| Glikozydy triterpenowe |
| Pochodne 9,19-cykloantranu | Cimiracemozydy A, B, C | (10-12) |
| Cimicifugozydy |
| Cimiacerozydy |
| 23-epi-26-deoksyakteina (27-deoksyakteina) |
| Akteina |
| Kwasy hydroksycynamonowe |
| Kwas kawowy | (7, 10) |
| Kwas ferulowy |
| Kwas izoferulowy |
| Kwas fukinolowy |
| Kwas fukiikowy |
| Kwas cimicifugowy A, B, F |
| Cimiracematy A, B, C, D |
| Cynnamidy |
| Formy wolne | Feruloiolo/izoferuloilohistydyna | (7) |
| Feruloilo/izoferuloiloputrescyna |
| Kawoilo/feruloilo/izoferuloiloarginina |
| Kwas izoferuloiloglutaminowy |
| Glikozydy | Heksozydy feruloilodopaminy |
| Heksozydy feruloilotyraminy |
| Heksozydy feruloilometoksytyraminy |
| Alkaloidy |
| Typu guanidyny | Cimipromidyna | (13) |
| Cyklo-cimipromidyna |
| Izochinolinowe | Dopargina |
| Salsolinol |
| Retikulina |
| Magnokuraryna |
| Laurolityna |
| N-metylolaurotetanina |
| Protopina |
| Allokryptopina |
| Chinolizydynowe | Cytyzyna |
| Izocytyzyna |
| Nω-metyloserotonina | (14) |
| Formononetyna | (15) |
Aktywność farmakologiczna i zastosowanie pluskwicy groniastej w menopauzie
Stosowanie wyciągów z korzeni i kłączy pluskwicy ogranicza nasilenie objawów klinicznych towarzyszących niedoborowi estrogenów u kobiet w okresie przekwitania (premenopauzalnym i menopauzalnym), np. uderzeń gorąca, nadmiernego pocenia się, trudności w zasypianiu, stanów napięcia nerwowego i niepokoju. Ponadto obserwuje się przywrócenie prawidłowego obrazu cytologicznego nabłonka pochwy (ma wpływ na procesy regeneracyjne i ogranicza zmiany zanikowe w obrębie narządów płciowych), łagodzenie zaburzeń psycho-emocjonalnych (działanie terapeutyczne ukierunkowane jest na uspokojenie, wyciszenie układu nerwowego zarówno w zakresie jego funkcji psychicznych, jak i przywrócenia właściwej równowagi w układzie wegetatywnym), zapobieganie procesom osteoporozy postmenopauzalnej, niwelowanie obrzęków, poprawę mikrocyrkulacji, ograniczane rozpadu naturalnego kolagenu i kwasu hialuronowego w skórze (opóźnienie procesu starzenia skóry) (6).
Dane literaturowe o aktywności estrogenowej korzeni i kłączy C. racemosa są sprzeczne, a mechanizm jej działania nie jest w pełni wyjaśniony.
Liczni autorzy w oparciu o przeprowadzone badania farmakologiczne i kliniczne formułują wstępne hipotezy odnośnie ścieżek aktywności biologicznej surowca oraz udziału w tej aktywności poszczególnych metabolitów wtórnych (6). Kwas fukinolowy wykazuje aktywność estrogenową w warunkach in vitro, ale ekstrakt z Cimicifuga racemosa nie ujawnił właściwości wiązania się z receptorami estrogenowymi. Ponadto był pozbawiony efektu estrogenowego w komórkach raka sutka w warunkach in vitro oraz nie powodował zmian w obrazie histologicznym gruczołu sutkowego i macicy szczurów owariektomizowanych (8). Inne badania wskazują jednak, że wyciąg z pluskwicy groniastej może być selektywnym modulatorem receptorów estrogenowych (SREM). Prawdopodobnie wykazuje agonistyczną aktywność estrogenową w tkance kostnej, tłuszczowej, mięśniowej i mózgu, ale działa antagonistycznie w komórkach macicy i piersiach (16-18). Działanie obniżające proliferacyjną aktywność estrogenu jest wiązane z aktywnością przeciwnowotworową w hormonozależnym nowotworze piersi (18). Wykazano także, że obecna w ekstrakcie akteina silnie hamuje wzrost komórek raka piersi in vitro i w badaniach na liniach nowotworu piersi MDA-MB-231 i MCF-7 ujawniła właściwości antyproliferacyjne, antyangiogeniczne i hamujące metastazę (11). Cimicifugozyd z kolei hamuje wydzielanie amin katecholowych poprzez selektywne hamowanie receptora acetylocholiny (19).
Mechanizm działania ekstraktu z pluskwicy groniastej jest wiązany nie tylko z aktywnością hormonalną, ale także oddziaływaniem na ośrodkowy układ nerwowy. Wykazuje on także aktywność jako agonista i konkurencyjny ligand dla receptora μ-opioidowego, co może wyjaśniać właściwości przeciwbólowe obok działania łagodzącego objawy naczynioruchowe i menopauzy (10).
Kamieniem milowym w badaniach nad aktywnością korzeni i kłączy Cimifuga racemosa były wyniki badań wyciągu z surowca otrzymane z użyciem tomografii emisyjnej pozytonów opublikowane w 2008 roku. Ujawniono, że u pacjentek przechodzących menopauzę i leczonych ekstraktem z C. racemosa (CR) dochodzi do zmian w obrębie receptora μ-opioidowego w różnych obszarach mózgu. Stwierdzono, że substancje czynne obecne w korzeniach C. racemosa wpływają modulująco na stężenie neurotransmiterów i neuropeptydów w podwzgórzu, prowadząc do stabilizacji ośrodków termoregulacji (16).
N-metyloserotonina (NMS) uważana jest za główny składnik o działaniu terapeutycznym w łagodzeniu uderzeń gorąca. Związek jest obecny w kłączach pluskwicy groniastej w mikromolowych stężeniach i udowodniono, że roślina akumuluje go na niskim poziomie. Wykazano, że wykazuje on powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HT1A, 5-HT1D i 5-HT7, które są w podwzgórzu związane z termoregulacją (14, 16, 17). Działanie NMS pozwalające na redukcję uderzeń gorąca w okresie menopauzy za pośrednictwem receptorów serotoninowych opiera się na mechanizmie selektywnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny (18).
W obecności wodnego ekstraktu oraz pojedynczych związków z grupy pochodnych kwasu ferulowego i izoferulowego w pełnej krwi pobranej od ochotników w wieku 20-50 lat i stymulowanej prozapalnie lipopolisacharydem (LPS) obserwowano spadek poziomu uwalnianych cytokin prozapalnych IL-6, -8 oraz TNF-α, IFN-γ (20). Związkiem o najsilniejszej aktywności przeciwzapalnej był kwas izoferulowy.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Borrelli F, Ernst E. Cimicifuga racemosa: a systematic review of its clinical efficacy. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58:235-41.
2. Foster S, Varro E. A sensible guide to the use of herbs and related remedies. The Haworth Herbal Press 1998; 51-2.
3. Henneicke von Zepelin HH. 60 years of Cimicifuga racemosa medicinal products: clinical research milestones, current study findings and current development. Wien Med Wochenschr 2017; 167(7-8):147-59.
4. European Medicine Agency (EMA): European Union herbal monograph on Cimicifuga racemosa (L.) Nutt., rhizome. EMA/HMPC/48745/2017.
5. Kluszczyk W. Leki pochodzenia roślinnego w świetle współczesnej farmakoterapii okresu menopauzy. Prz Farmaceut 2007; 3:2-7.
6. Gryszczyńska A, Gryszczyńska B, Opala B i wsp. Zastosowanie roślin leczniczych w menopauzie. Cz. I. Post Fitoter 2012; (2):79-92.
7. Nikolic D, Godecke T, Chen SN i wsp. Nitrogen-Containing Constituents of Black Cohosh: Chemistry, Structure Elucidation, and Biological Activities. Recent Adv Phytochem 2015; 45:31-75.
8. Edwards S, Costa Rocha I, Williamson EM i wsp. Phytopharmacy an evidence-based guide to medicinal products. Wiley, Londyn 2015; 57-62.
9. Mills S, Bone K. The essential guide to herbal safety. Elsevier, Livingstone 2005.
10. Johnson TL, Fahey JW. Black cohosh: coming full circle. J Ethnopharmacol 2012; 141(3):2739-45.
11. Wu L, Chen ZL, Su Y i wsp. Cycloartenol triterpenoid saponins from Cimicifuga simplex (Ranunculaceae) and their biological effects. Chin J Nat Med 2015; 13(2):81-9.
12. Jian-Xi L, Zhi-Young Y. Cimicifugae rhizoma: from origins, bioactive constituents to clinical outcomes. Curr Med Chem 2006; 13(24):2927-51.
13. Fabricant DS, Nikolic D, Lankin DC i wsp. Cimipronidine, a cyclic guanidine alkaloid from cimicifuga racemosa. J Nat Prod 2005; 68(8):1266-70.
14. Burdette JE, Liu J, Chen SN i wsp. Black cohosh acts as a mixed competitive ligand and partial agonist of the serotonin receptor. J Agric Food Chem 2003; 51:5661-70.
15. Bruneton J. Phytochemistry Medicinal Plants. Pharmacognosy 2. Lavoirier, Nowy Jork 1999; 280.
16. Kanadys WM, Leszczyńska-Gorzelak B, Oleszczuk J. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Pluskwicy groniastej (Actaea/Cimicifuga racemosa) w leczeniu objawów naczynioruchowych – przegląd badań klinicznych. Ginekol Pol 2008; 79:287-96.
17. Seidlová-Wuttke D, Hesse O, Jarry H i wsp. Evidence for selective estrogen receptor modulator activity in a black cohosh (Cimicifuga racemosa) extract: comparison with estradiol-17 beta. Eur J Endocrinol 2003; 149:351-62.
18. Mohapatra S, Iqubal A, Ansari MJ i wsp. Benefits of Black Cohosh (Cimicifuga racemosa) for women health: An Up-Close and In-Depth Review. Pharmaceuticals 2022; 15:278.
19. Woo K, Park Y, Jun D i wsp. Phytoestrogen cimicifugoside-mediated inhibition of catecholamine secretion by blocking nicotinic acetylcholine receptor in bovine adrenal chromaffin cells. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309:641-9.
20. Schmid D, Woehs F, Svoboda M i wsp. Aqueous extracts of Cimicifuga racemosa and phenolcarboxylic constituents inhibit production of proinflammatory cytokines in LPS-stimulated human whole blood. Can J Physiol Pharmacol 2009; 87(11):963-72.
21. Li JX, Kadota S, Li HY i wsp. Effects of Cimicifugae rhizoma on serum calcium and phosphate levels in low calcium dietary rats and on bone mineral density in ovariectomized rats. Phytomed 1997; 3(4):379-85.
22. Farmakopea Polska XI, 2017.
23. Kimberlie AG. Toxic plants indigestion. [In:] Auerbac’s Wilderness Medicine. Elsevier 2017; 1434-63.
24. Borrelli F, Ernst E. Black cohosh (Cimicifuga racemosa): a systematic review of adverse events. Am J Obstet Gynecol 2008; 199(5):455-66.
25. Leach MJ, Moor MV. Black cohosh (Cimicifuga spp.) for menopausal symptoms (review). Cochrane Database Syst Rev 2012; 9.
26. Naser B, Schnitker J, Minkin MJ i wsp. Suspected black cohosh hepatotoxicity: no evidence by meta-analysis of randomized controlled clinical trials for isopropanolic black cohosh extract. Menopause 2011; 18(4):366-75.
27. Teschke R, Bahre R, Genther A i wsp. Suspected black cohosh hepatotoxicity – challenges and pitfalls of casuality assessment. Maturitas 2009; 63(4):302-14.
28. Williamson EM, Driver S, Baxter K. Stockley’s Herbal Medicines Interactions. 2nd Ed. Pharmaceutical Press, Londyn 2013.
29. Chen SN, Li WK, Fabricant DS i wsp. Isolation, structure elucidation, and absolute configuration of 26-deoxyactein from Cimicifuga racemosa and clarification of nomenclature associated with 27-deoxyactein. J Nat Prod 2002; 65(4):601-5.
30. Warnecke G. Influencing menopausal symptoms with a phytotherapeutic agent. Die Medizinische 1985; 36:871-4.
31. Stoll W. Phytotherapy influences atrophic vaginal epithelium. Therapeuticon 1987; 23-31.
32. Lehmann-Willenbrock E, Riedel HH. Clinical and endocrinologic examinations concerning therapy of climacteric symptoms following hysterectomy with remaining ovaries. Zentralbl Gynakol 1998; 110:611-8.
33. Jacobson JS, Troxel AB, Evans J i wsp. Randomized trial of black cohosh for the treatment of hot flashes among women with a history of breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19(10):2739-45.
34. Stolze H. An alternative to treat menopausal complaints. Gyne 1982; 3:14-6.
35. Castelo-Branco C, Gamabacciani M, Cano A i wsp. Review & meta-analysis: isopropanolic black cohosh extract iCR for menopausal symptoms – an update on the evidence. Climacteric 2021; 24(2):109-19.
36. Beer AM, Neff A. Differentiated evaluation of extract-specific evidence on Cimicifuga racemosa’s efficacy and safety for climacteric complaints. Evid Based Complement Alternat Med 2013.
