© Borgis - Nowa Medycyna 4/2006, s. 71-74
*Janusz Fornalski
Terapia fotodynamiczna – jej oddziaływanie i zastosowanie w dermatologii
Photodynamic therapy mechanism of action and adhibition in dermatology
NZOZ Poradnia Dermatologiczna Tomaszów Lubelski
Kierownik Poradni: lek. med. Janusz Fornalski
Streszczenie
The goal of PDT is the selective destruction of targeted abnormal cells while preserving normal structure. Photodynamic therapy offers the potential of an effective new treatment in several areas of medicine. The initial step to PDT is the photosensitization of the abnormal cells. This photosensitization can be achieved by the application 5-aminolaevulinic acid (5-ALA) or its derivatives. The key cellular principle is the preferential accumulation of photosensitizers in abnormal tumour cells, causing a cascade effect of radical oxygen species once illuminated The preferential accumulation of photodynamically active porphyrins in tumour lesions in comparison with healthy tissue may be due to various mechanisms Porphyrins produced after 5-ALA administration are seen more in rapidly proliferating cells, such as tumour cells. The net result is cell death by necrosis and apoptosis.Topical photodynamic therapy is practical and non-invasive and is particularly suited to dermatological indications. A variety of pre-malignant and malignant skin lesions including Bowen´s disease, actinic keratoses (AKs) and basal cell carcinoma (BCC) have been treated with success. The role of PDT in inflammatory dermatoses remains to be established.
Efekt fotodynamiczny
Terapia fotodynamiczna (ang. photodynamic therapy – PDT) jest metodą leczenia opierającą swoje działanie na reakcji fototoksycznej, do której dochodzi w wyniku oddziaływania substancji fotouczulającej i światła o odpowiedniej dla danej substancji długości fali. Reakcja zachodzi jedynie w obecności fotouczulacza, którym może być zarówno substancja wprowadzana z zewnątrz jak i jeden z metabolitów komórkowych.Substancja ta charakteryzuje się zdolnością do pochłaniania kwantów energii przekazanej w formie światła, co powoduje jej przejście w stan wzbudzenia a następnie powrót do stanu podstawowego z wypromieniowaniem porcji energii w formie odpowiedniej długości fali (1, 2). Przy naświetlaniu fotouczulacza, który selektywnie kumuluje się w tkance nowotworowej, światłem o długości fali ok. 400 nm, długość wypromieniowanej wiązki energii odpowiada czerwonemu światłu, co daje efekt czerwonej fluorescencji ognisk nowotworowych. Zjawisko takie wykorzystywane jest w diagnostyce fotodynamicznej. Umożliwia to zobrazowanie dzięki odpowiedniej kamerze CCD świecących komórek nowotworowych, skupionych nawet w bardzo małych ogniskach, które wchłonęły preparat i uczuliły się na światło. Można nawet śródoperacyjnie precyzyjnie określić granice nowotworu, co sprawia, że zabieg jest bardziej radykalny.
Ponowne naświetlanie światłem o wyższej energii powoduje wypromieniowanie porcji energii która uruchamia kaskadę procesów powodujących efekt fototoksyczny (1, 3, 4).
Pojęcie terapii fotodynamicznej jest nierozerwalnie związane ze zjawiskiem wybiórczego kumulowania się fotouczulacza w miejscach chorobowych, najczęściej w zmianach nowotworowych o szybkim metabolizmie (3, 5).
Światło jako energia aktywacji
Elementem wzbudzającym cząsteczki fotouczulacza jest światło. Promieniowanie używane w PDT należy do zakresu światła widzialnego o długości fali zawartej w przedziale 400-700 nm. Światło o różnej długości fali wykazuje różny stopień penetracji w głąb tkanek. Związane jest to z niesioną energią, która wzrasta wraz z długością fali, zakładając jednakowe natężenie wiązki promieniowania. Dlatego pasma widma świetlnego o najkrótszej długości fali, czyli światło niebieskie i zielone przenika zwykle do głębokości ok. 2 mm. Głębiej jego energia szybko zmniejsza się nie powodując żadnych skutków fotodynamicznych. Światło czerwone>600 nm znacznie lepiej penetruje tkanki, a jego skutki są widoczne nawet w strukturach położonych na głębokości powyżej 3-3,5 mm (1, 2, 6).
Aby uzyskać najlepszy efekt terapeutyczny należy używać takich fotouczulaczy, których spektrum absorpcji mieści się w przedziale światła o największej długości fali, czyli najgłębiej przenikającego, chyba że zmiany mają bardzo powierzchowny charakter. Większość obecnie stosowanych zarówno miejscowo jak i ogólnie fotouczulaczy ma spektum absorpcji w paśmie ok. 630-650 nm (1, 2, 4). Fotosensybilizacja z użyciem źródeł emitujących dłuższe promieniowanie jest bardziej efektywna ale wymaga zastosowania fotouczulaczy, których tolerancja przez organizm jest znacznie gorsza. Dotyczy to kilku preparatów stosowanych w formie iniekcji dożylnych.
Publikowane dotychczas doniesienia o wynikach leczenia wskazują na to, że nie widać różnicy w działaniu pomiędzy światłem spójnym a niespójnym używanym do naświetlań. Wielu autorów używa lamp halogenowych, ksenonowych, fluorescencyjnych (2, 7, 8). Coraz powszechniej stosuje się również specjalne lampy do PDT o różnej długości fali. Optymalnym rozwiązaniem są oczywiście źródła światła koherentnego – lasery barwnikowe czy diodowe o długości fali dającej się regulować (6). Nadal jest to jednak bardzo drogi sprzęt.
Czas ekspozycji zależy od mocy promieniowania wyrażanej w W/cm2, a energia promieniowania jest iloczynem mocy i czasu wyrażonego w sekundach. Zwykle używa się dawki 60-200 J/cm2 (2, 5).
Dlaczego ta metoda znajduje zastosowanie szczególnie w dermatologii? Otóż wynika to z faktu, że do zaistnienia reakcji konieczne jest dostarczenie energii w formie światła, które ma ograniczoną penetrację w głąb struktur naszego ciała, a dermatologia zajmuje się w przeważającej mierze zmianami patologicznymi na skórze lub w innych równie dostępnych dla światła miejscach (1, 3).
Sensybilizatory
Oscar Raab student medycyny z Monachium, eksperymentując z barwnikami akrydynowymi zauważył, że u pierwotniaków poddanych ich działaniu, a następnie naświetlanych pojawia się fluorescencja. Prowadzi ona do zużycia tlenu i ma toksyczny efekt. Zreferował obserwacje swojemu profesorowi von Tappeiner, który w 1904 r. opisał to zjawisko jako „efekt fotodynamiczny”.
Już w 1905 r. została przeprowadzona pierwsza skuteczna próba leczenia raka skóry przy zastosowaniu 5% eozyny. Wkrótce potem rozpoczęto próby nad zastosowaniem hematoporfiryny jako fotouczulacza, która dała początek pierwszej generacji związków należących do hematoporfiryn derivate-HPD (3).
Obecnie stosowane są również związki należące do II generacji syntetycznych fotouczulaczy, których budowa oparta jest na pierścieniach porfirynowych i porfirynopodobnych.
Zaistnienie możliwości stworzenia substancji uczulających na światło powiązanych z przeciwciałami dało początek III generacji tych leków.
Łączą one w sobie wysoką skuteczność związków II generacji z większym powinowactwem do guzów, czego efektem jest zmniejszenie uszkodzenia otaczających tkanek.
Dalsze prace nad nowymi fotouczulaczami zmierzają do zsyntetyzowania preparatu wrażliwego na energię fal o zdecydowanie większej przenikalności np. fal magnetycznych i połączenia go ze specyficznymi przeciwciałami, co gwarantowałoby wybiórczość jego działania (6).
W celu podwyższenia selektywności wiązania się substancji fotouczulającej ze zmianami chorobowymi wykorzystuje się:
- chemiczną modyfikację postawników cząsteczki fotouczulacza,
- kowalentne wiązanie fotouczulacza z przeciwciałem monoklonalnym skojarzonym z antygenem nowotworu,
- tworzenie niekowalentnych kompleksów fotouczulacza z lipoproteinami,
- wykorzystanie fotouczulacza w postaci preparatów liposomowych,
- wykorzystanie zdolności fotouczulacza do selektywnego wiązania się z organellami komórek nowotworowych.
Optymalny fotouczulacz powinien być:
– substancją czystą chemicznie,
– kumulować się wybiórczo w tkankach zmienionych chorobowo,
– szybko gromadzić się w tkance docelowej i szybko ulegać eliminacji,
– mieć spektrum absorpcji w zakresie promieniowania, które przenika głęboko,
– skutecznie niszczyć tkanki docelowe,
– nie wykazywać działania toksycznego (6).
Z bardzo wielu obecnie używanych środków uczulających na światło do celów praktycznych w dermatologii stosuje się najczęściej kwas 5-aminolewulinowy-ALA (1, 3). Substancja ta nie wykazuje fotoreaktywności. Jest naturalnym metabolitem szlaku przemian porfiryny, prekursorem endogennego związku o silnym działaniu fotouczulającym – protoporfiryny IX-PpIX.
ALA po aplikacji lub podaniu ogólnym powoduje w strukturach o szybkim metabolizmie i/lub z uszkodzoną barierą naskórkową wzrost stężenia naturalnego fotouczulacza – protoporfiryny IX (2, 3, 5).
Na uwagę zasługuje fakt, że tkanki nowotworowe i przednowotworowe syntetyzują po aplikacji ALA do 10 razy więcej protoporfiryny IX niż otaczające zdrowe tkanki (3).
Preferencyjna akumulacja fotodynamicznie aktywnej protoporfiryny w zmianach guzowatych w odróżnieniu od zdrowych tkanek, może wynikać z:
– różnic w aktywności procesów utylizacji,
– aktywności enzymów produkujących hem,
– zawartości żelaza,
– zaburzeń w warstwie rogowej naskórka,
– różnic w penetracji tkanek i dystrybucji (1, 6).
W dermatologii aplikuje się ALA w postaci ok. 20% emulsji lub kremu pod opatrunkiem okluzyjnym przez kilka godzin. Czas utrzymywania opatrunku zależy od tego, jak głęboko powinien przeniknąć lek. Z powodu swoich właściwości hydrofilnych preparat słabo penetruje przez nie uszkodzony naskórek, dlatego fluorescencje typową dla PpIX po 4 godzinach wykazują zwykle jedynie przydatki, co wykorzystujemy w leczeniu trądziku (7, 9). Przy zmianach sączących, z uszkodzoną barierą opatrunek wystarczy utrzymać ok. 3-6 godzin. Penetracja do głębszych warstw występuje dopiero po utrzymywaniu opatrunku ok. 12 godzin. Aby poprawić biodostępność, stosuje się estry z etanolem lub hexanolem. Również naświetlanie zmian głębiej położonych w skórze właściwej związane jest ze zwiększeniem mocy źródła światła. Zwykle stosowanie dawek 10-150 J/cm2 jest wystarczające (2, 10).
Innymi lekami, których stosowanie daje lepsze efekty przy zmianach głębiej położonych, do których przenikają fale o długości powyżej 690 nm są (4, 10):
- mono-L-aspartylochlorin e6 – NPe6 sensibilizer o bardzo wysokim powinowactwie do komórek nowotworowych i któtkim czasie odstępu między podaniem preparatu i naświetlaniem ok. 4-6 godzin,
- etyloetiopurpuryna cyny – SnET2 substancja o wyższej wydajności kwantowej tworzenia tlenu singletowego,
- Werteporfiryna – BPD-MA.
Efekt fototoksyczny wykorzystywany w tym sposobie leczenia jest skutkiem absorpcji przez struktury komórkowe wypromieniowanego kwantu energii, co w konsekwencji oddziaływuje na (1, 2, 3, 4, 6):
bezpośrednio na komórki
1. naczynia odżywiające guza,
2. powstanie stanu zapalnego w obszarze naświetlanym,
3. odpowiedź immunologiczną organizmu.
1. Bezpośredni wpływ na komórki:
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Alkiewicz J.: Grzybice skóry, PZWL, Warszawa 1955, 154. 2. Blazovsky J., Buchwald J.: Rodinny vyskyt favu u troch generacii. Czes. Dermatoz., 1973, 48, 104. 3. Piskozub E., et al.: Epidemiologia zakażeń grzybiczych w materiale Gdańskiej Kliniki Dermatologicznej w latach 1965-1983 ze szczegónym uwzglądnieniem grzybicy strzygącej głębokiej i powierzchownej. Postępy Dermatologii, 1986, 3, 315. 4. Baran E., i wsp.: Zakażenia grzybicze skóry na Dolnym Śląsku w latach 1974-1991, Przegl. Dermatol., 1992, 79, 249. 5. Bolińska J., i wsp.: Zakażenia grzybem Trichophyton mentagrophytes v. quinckeanum u ludzi. Przegl. Dermatol., 1977, 64, 311. 6. Helenin J.A., i wsp.: Semejnyj favus. West. Dermatol. Venerol., 1988, 9, 66. 7. Krajewska-Kułak E., i wsp.: Przypadek tinea favosa skóry gładkiej. Przegl. Dermatol., 1994, 81, 392. 8. Maleszka R., Lula M.: Grzybice głowy owłosionej, przegląd własnych przypadków w okresie 10-lecia. Postępy Dermatologii 1990., 7, 269. 9. Niczyporuk W., Krajewska-Kułak E.: Przypadek tinea favosa skóry owłosionej głowy. Przegl. Drmatol., 1992, 76, 60. 10. Raszeja-Kotelba B., i wsp.: Przypadek grzybicy woszczynowej głowy owłosionej wywołanej przez Trichophyton schoenleini. Przegl. Dermatol., 1993, 80,518. 11. Wilkowska A., i wsp.: Zakażenia grzybicze w materiale Gdańskiej Kliniki Dermatologicznej w latach 1984-1988r. Przegl. Dermatolol., 1991, 78,37. 12. Michałowski R.: Choroby włosów i skóry owłosionej. PZWL. Warszawa. 1985. 198. 13. Prochacki H.: Podstawy mikologii lekarskiej. PZWL, Warszawa, 1975, 165. 14. Sowiński W.: Kliniczne postacie grzybic u ludzi: Grzybice i sposoby ich zwalczania. Kawzyk-Gindifer Z., Sobiszewski W (red) PZWL, Warzawa, 1986, 114. 15. Rdzanek J., i wsp.: Zakażenie wywołane przez Trichophyton quinckeanum (mysi favus). Przegl. Dermatol., 1963, 50, 533. 16. Taplin D., Meinking T.L.: Scabies, lice and fungal infections. Primi care. 1989, 16, 251. 17. Dekio S., et al.: Corticosteroid - modified tinea faciei simulating rosacea J. Dermatol., 1987, 14, 509. 18. De Vroey Ch.: Epidemiology of ringworm (dermatophytosis). Sem. Dermatol., 1985, 4, 185. 19. Marks R., Dawber R.P.R.: In situ microbiology of the stratum corneum Arch. Dermatol., 1972, 105, 216. 20. Nowicki R.: Dermatofity i Dermatofitozy. Tinea incognito. Podstawy diagnostyki dermatofitów. Przegl. Dermatol., 1994, 81, 495.
