Do 2010 r. liczba chorych na jaskrę przekroczy 60 mln, a w 2020 r. sięgnie 80 mln – prognozują autorzy artykułu opublikowanego w najnowszym wydaniu British Journal of Ophthalmology. Jaskra jest drugą najważniejszą przyczyną utraty wzroku – szacuje się, że z jej powodu wzrok straciło 12% niewidomych. Na podstawie wyników badań populacyjnych dotyczących jaskry oraz prognoz demograficznych autorzy artykułu z BJO oszacowali, że w 2010 r. liczba chorych na jaskrę wyniesie 60,5 mln. Około 8,5 mln chorych do 2010 r. całkowicie straci wzrok.

Prawie 6 na 10 chorych stanowić będą kobiety, a prawie połowę wszystkich chorych – mieszkańcy Azji. Najszybciej będzie przybywać chorych na jaskrę w Indiach. Trzy czwarte przypadków stanowić będzie jaskra otwartego kąta – postępująca wolniej niż jaskra zamkniętego kąta.

Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego uzyskuje się poprzez zmniejszenie wydzielania ciała rzęskowego lub poprawienie odpływu cieczy wodnistej w beleczkowaniu kąta przesącza lub tzw. drogą naczyniówkowo-twardówkową. Leczenie zachowawcze powinno być wdrożone, gdy występuje uszkodzenie tarczy nerwu wzrokowego i zmiany w polu widzenia charakterystyczne dla procesu jaskrowego. Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe bez innych typowych zmian jest podstawą do włączenia leczenia wówczas, gdy istnieją inne czynniki ryzyka jaskry.

Ideałem leczenia byłoby indywidualne określenie docelowego ciśnienia wewnątrzgałkowego, powyżej którego dochodzi do zaburzeń perfuzji i rozwoju zmian jaskrowych. Ustalając sposób leczenia, należy pamiętać, że im bardziej zaawansowane są zmiany w tarczy nerwu wzrokowego i polu widzenia, tym niższe powinno być zakładane ciśnienie docelowe.

Jaskra jest schorzeniem o charakterze przewlekłym, a raz wdrożone leczenie farmakologiczne trwa zwykle wiele lat, często do końca życia pacjenta. Zawsze należy dążyć do tego, aby sukces terapeutyczny osiągać przy możliwie najmniejszej ilości leków i co za tym idzie, najmniejszych niedogodnościach leczenia, kosztach i działaniach niepożądanych.

W pierwszym etapie leczenia zalecana jest monoterapia. Jako leki pierwszego rzutu stosuje się na ogół beta-blokery, ponieważ są one skuteczne i zwykle dobrze tolerowane. W przypadkach, w których istnieją przeciwwskazania do stosowania beta-blokerów, należy rozpocząć terapię od innych miejscowo stosowanych leków przeciwjaskrowych, takich jak – w pierwszej kolejności – alfa-2 sympatykomimetyki, inhibitory anhydrazy węglanowej czy analogi prostaglandyn lub – w dalszej kolejności – leki należące do innych grup. W przypadku gdy lek stosowany w monoterapii okazuje się nieskuteczny, należy zastosować terapię zastępczą, polegającą na odstawieniu leku i podaniu preparatu należącego do innej grupy. Bardzo ważne dla oceny efektywności leczenia po zaprzestaniu stosowania lub zmianie leku jest wykonanie badania dobowego profilu ciśnienia wewnątrzgałkowego po całkowitym wypłukaniu i utracie działania leku. W tabeli 1 podano czas niezbędny do całkowitego wypłukania leków należących do poszczególnych grup.

Jeżeli monoterapia nie przynosi pożądanego rezultatu, następny etap leczenia stanowi terapia złożona. Stosując dwa leki, należy przestrzegać określonych zasad. Należy unikać kombinacji leków działających na te same lub podobne receptory (np. nie należy stosować kombinacji dwóch różnych beta-blokerów lub łączenia miejscowego i ogólnego inhibitora anhydrazy węglanowej) oraz leków o wzajemnie wykluczającym się mechanizmie działania, natomiast należy stosować kombinacje leków o różnym, sumującym się mechanizmie działania. Interakcje leków przeciwjaskrowych przedstawia tabela 2.

Na podstawie: EGS – Terminologia i zasady postępowania w jaskrze. Dogma, Savona, 1999 – zmienione.

Należy unikać takich kombinacji leków, które wymagają zakrapiania częstszego niż 3-4 razy na dobę. Konieczność częstszego podawania kropli może stanowić poważny problem u osób prowadzących aktywny tryb życia oraz może stać się powodem nieregularnego stosowania leków.

Znacznie lepiej jest stosować gotowe preparaty zawierające kombinację leków niż te same leki, ale w oddzielnych roztworach. Jest to mniej obciążające dla pacjenta zarówno w kontekście jakości życia, jak i łatwości stosowania się do zaleceń. Obecnie na rynku dostępne są dwa preparaty złożone: Fotil i Cosopt.

Fotil, łączący 0,5% maleinian timololu i 2% pilokarpinę, podawany jest dwukrotnie w ciągu dnia. Łączy on w sobie cechy obu środków farmakologicznie czynnych. Przy stosowaniu Fotilu należy brać pod uwagę wywiad ogólny i ewentualne przeciwwskazania ze strony układu oddechowego i układu krążenia, jakie obowiązują przy stosowaniu nieselektywnych beta-blokerów, a także wcześniej omówione przeciwwskazania do stosowania pilokarpiny.

Cosopt stanowi połączenie 0,5% timololu i 2% dorzolamidu. Szczyt działania, które trwa 12 godzin, wypada dwie godziny po podaniu leku. Aplikacja częstsza niż dwukrotnie w ciągu dnia jest nieuzasadniona. Lek działa addycyjnie z pilokarpiną, która w razie potrzeby może być podawana dodatkowo 1 raz dziennie przed snem, celem uzupełnienia typowego dla beta-blokerów spadku działania timololu w czasie snu nocnego.

Jeżeli do unormowania IOP konieczne jest stosowanie więcej niż 2 rodzajów kropli do oczu, należy rozważyć inne formy leczenia, takie jak trabekuloplastyka laserowa lub operacja przeciwjaskrowa.

Przedstawione powyżej zasady ułatwiają zaplanowanie leczenia jaskry, należy jednak pamiętać, że racjonalna i optymalna terapia nie może być schematyczna. Najważniejszym elementem zapewniającym skuteczność terapii jest współpraca pacjenta z lekarzem. Planując terapię lekarz powinien wziąć pod uwagę nie tylko ogólny wywiad dotyczący ewentualnych przeciwwskazań do stosowania określonych leków przeciwjaskrowych, ale także tryb życia i rozkład codziennych zajęć pacjenta.

Pacjent z kolei powinien poznać istotę choroby oraz rodzaje i sens stosowania przepisanych leków z uwzględnieniem konieczności regularnego ich przyjmowania o określonych porach. Niezwykle istotne jest przy tym również zapoznanie pacjenta ze sposobem podawania kropli tak, aby utrzymać odpowiednie stężenie leku w worku spojówkowym przez czas konieczny do wchłonięcia się substancji czynnej do płynu komorowego, oraz aby uniknąć objawów niepożądanych.

Dzięki takiej współpracy można w pełni osiągnąć cel leczenia jaskry, jakim jest zachowanie funkcji wzroku odpowiedniej do potrzeb chorego do końca jego życia, bez zakłócenia jego codziennych zajęć, przy minimalnych działaniach ubocznych leczenia i po cenie możliwej do akceptacji.

Leki ułatwiające odpływ cieczy wodnistej poprzez zwężenie źrenicy i przez beleczkowanie kąta przesączania.

Działanie. W systemie acetylocholinowym (cholinergicznym) układu autonomicznego wyróżnia się dwa rodzaje receptorów. Receptor muskarynowy – M, obecny jest w synapsach zakończeń przywspółczulnych. Drugi rodzaj cholinergicznego receptora znajduje się w zwojach nerwowych. Jest to acetylocholinowy receptor nikotynowy – N₁. Podobny receptor acetylocholinowy N₂ znajduje się w płytce ruchowej, a więc poza układem autonomicznym. Wpływ muskarynowy jest równoznaczny z parasympatykotonią, działanie zaś nikotynowe wywołuje objawy sympatykotonii (N₁) i pobudzenia w układzie mięśniowym (N₂). Za pomocą licznych leków można wywołać takie same reakcje ze strony organizmu, jak przez pobudzenie nerwów przywspółczulnych. Środki wywołujące efekty podobne do działania neuromediatora, jakim jest acetylocholina, noszą nazwę parasympatykomimetyków. Acetylocholina jest magazynowana w pęcherzykach presynaptycznych. Działając jednocześnie na dwa typy receptorów M i N₁, wywołuje po wprowadzeniu do krwiobiegu objawy wskazujące na pobudzenie obydwu systemów układu autonomicznego z przewagą oznak pobudzenia przywspółczulnego (M). Wybiórcze sympatykomimetyczne (nikotynowe) działanie acetylocholiny, związane z uwalnianiem katecholamin możliwe jest po uprzednim zablokowaniu receptorów przywspółczulnych. Acetylocholina wydzielana jest w zwojach przywspółczulnych zarówno w błonie pre-, jak i postsynaptycznej, podczas gdy we współczulnych zwojach tylko w błonie presynaptycznej. Farmakologiczne pobudzenie receptora pociąga za sobą odwracalną depolaryzację lub hiperpolaryzację błony komórki wykonawczej, podobnie jak dzieje się to w przypadku działania naturalnego neuromediatora. Pobudzająco działają również takie związki, które wpływając na zakończenia nerwowe, powodują uwolnienie zmagazynowanego tam neuromediatora. Acetylocholina jest rozkładana przez acetylocholinoesterazę i enzym nieswoisty – cholinoesterazę.

Leki parasympatykomimetyczne (miotyki) są najstarszą grupą leków obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe. Mechanizm ich działania polega na stymulacji układu przywspółczulnego, czego korzystnym efektem w leczeniu jaskry otwatrego kąta przesączania jest skurcz włókien podłużnych mięśnia rzęskowego, rozciągnięcie utkania beleczkowego i poprawa współczynnika odpływu cieczy wodnistej. W przypadku jaskry zamykającego się kąta przesącza leki parasympatykomimetyczne obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez skurcz mięśnia zwieracza źrenicy i odblokowanie dostępu do prawidłowego w tym przypadku beleczkowania.

Wśród parasympatykomimetyków wyróżnia się:

a) leki działające bezpośrednio pobudzająco na płytkę nerwowo-mięśniową:

– pilokarpina 1-4%

– Preparaty: (Ch.P. – bezpłatnie): Isopto Carpine 1%, Isopto Carpine 2%, Pilocarpinum 2%, Pilocarpinum 3% HEC

– aceklidyna 2% (brak preparatów zarejestrowanych)

– karbachol 0,75-3%

– Preparaty: (odpłatność 100%): Carbachol 3%, Isopto Carbachol 1,5%, Isopto Carbachol 3%, Miostat 0,01% inj. (Lz)

– acetylocholina 1% (Miochol)

b) leki działające pośrednio przez hamowanie acetylocholinoesterazy (inhibitory acetylocholinoesterazy), w wyniku czego wydzielana w zakończeniach acetylocholina nie ulega rozkładowi, gromadząc się w większym stężeniu i wywierając przez to silniejsze i dłuższe działanie. Ich podawanie może wiązać się z wystąpieniem bardziej nasilonych niż w przypadku parasympatykomimetyków o działaniu bezpośrednim, ogólnych efektów niepożądanych, takich jak bradykardia, kurcze jelit, skurcz oskrzeli. Z tej grupy leków w okulistyce znalazły zastosowanie:

– bromek demekaryny 0,1% (brak preparatów zarejestrowanych),

– jodek ekotiopatu 0,03 do 0,125% (brak preparatów zarejestrowanych),

– fizostygmina 0,25%, 0,5% (brak preparatów zarejestrowanych).

Parasympatykomimetyki działające bezpośrednio powodują stymulację receptorów acetylocholinowych, leki działające pośrednio inaktywują – niekiedy trwale – cholinesterazę, enzym rozkładający acetylocholinę wydzielaną na zakończeniach nerwowych. Miotyki ułatwiają odpływ cieczy wodnistej poprzez bezpośrednie działanie na włókna podłużne mięśnia rzęskowego. Ich skurcz powoduje odciągnięcie ku tyłowi ostrogi twardówki i rozciągnięcie utkania beleczkowego, zmniejszając tym samym opór odpływu. Inny mechanizm ich działania polega na zwężeniu źrenicy i odciągnięciu nasady tęczówki od struktur kąta przesączania, co ułatwia odpływ w jaskrze wąskiego i zamykającego się kąta przesączania. Należy zwrócić jednak uwagę na fakt, że zwężenie źrenicy może nasilać mechanizm bloku źrenicznego.

Pilokarpina powoduje spadek ciśnienia wewnątrzgałkowego po około 40 minutach od podania kropli, który osiąga maksimum po 2 godzinach i utrzymuje się przez 6-7 godzin. Dlatego też w monoterapii najczęściej stosowany jest 2% roztwór pilokarpiny podawany 3 razy dziennie lub – gdy to konieczne – nieco częściej i w połączeniu z maścią przed snem nocnym.

Obecnie, ze względu na liczne działania niepożądane, a także większą liczbę leków przeciwjaskrowych o innym mechanizmie działania, pilokarpina jest stosowana coraz rzadziej i wg ściśle określonych wskazań.

Niepożądane działanie pilokarpiny, przede wszystkim u osób przed 40 rokiem życia, związane jest z pobudzeniem przez nią do skurczu części okrężnej mięśnia rzęskowego i zwiększeniem mocy łamiącej soczewki. Działaniu temu towarzyszą często bóle głowy. Farmakologiczne uruchomienie mechanizmu akomodacyjnego wywołuje w oku normowzrocznym stan czynnościowej krótkowzroczności. Stopień krótkowzroczności zależy od stężenia leku i może zmieniać się w ciągu dnia. Objaw ten występuje tym silniej, im młodszy jest pacjent.

U osób starszych, z centralnie położonymi zmianami zaćmowymi pilokarpina może powodować pogorszenie ostrości wzroku. Przypisuje się jej również właściwości kataraktogenne.

Zwężenie źrenicy powoduje pogorszenie widzenia zmierzchowego i zawęża pole widzenia. Ten efekt powinien być brany pod uwagę przy kontroli pola widzenia w jaskrze, gdyż pilokarpina może powodować pozorną progresję ubytków pola widzenia.

Długoletnie stosowanie pilokarpiny prowadzi do paradoksalnego efektu utrudniającego odpływ cieczy wodnistej z powodu zablokowania przepływu z komory tylnej do przedniej wskutek przerostu mięśnia zwieracza tęczówki, tylnych zrostów tęczówkowo-soczewkowych i zwłóknienia brzegu źrenicznego.

W przypadkach zmian zwyrodnieniowych obwodu dna oka pilokarpina może przyczynić się do powstania odwarstwienia siatkówki. Zmiany takie istnieją często w oczach z wysoką krótkowzrocznością, a także u osób starszych. Rozpoczęcie kuracji pilokarpiną powinno być zatem poprzedzone kontrolą obwodu dna oka w trójlustrze Goldmanna. Kontrole takie powinny mieć także miejsce okresowo w trakcie leczenia.

Pobudzenie układu przywspółczulnego w wyniku stosowania kropli pilokarpinowych może powodować takie objawy, jak wzmożone łzawienie (zarówno przez pobudzenie wydzielania łez, jak i obkurczenie kanalików odpływowych), objawy ogólne w postaci ślinotoku, skurczów jelitowych, niekiedy z biegunką, a także skurczu oskrzeli.

Jednakże w większości przypadków, szczególnie u pacjentów starszych, 2% pilokarpina stosowana nie częściej niż 3-4 razy dziennie w monoterapii wydaje się być dobrze tolerowana.

W wielu ośrodkach naukowych na świecie prowadzone są obecnie badania w celu zwiększenia efektywności terapeutycznej pilokarpiny i zastosowania nowych rozwiązań technologicznych, które przedłużyłyby działanie miotyczne pilokarpiny na tyle, aby umożliwić pacjentowi stosowanie leku raz dziennie lub rzadziej. Dostępność biologiczną pilokarpiny zwiększa się przez dodanie do kropli ocznych polimerów hydrofilowych, lecz o wyższych stężeniach, tak jak ma to miejsce w grupie preparatów zwanych hydrożelami. Dotychczas przypuszczano, że za spowolnienie uwalniania substancji leczniczej odpowiedzialna jest zwiększona lepkość roztworów wodnych. Jednakże najnowsze badania wiążą raczej efekt przedłużonego działania z właściwościami chemicznymi polimerów, które mogą tworzyć, tak jak np. kwas poliakrylowy sole z pilokarpiną. Niektóre polimery mają zdolność żelowania dopiero w określonych warunkach pH i temperatury, dzięki temu istnieje możliwość opracowania kropli o zwiększonej lepkości, które tworzą hydrożel dopiero po zakropleniu do oka, co ułatwia dozowanie, a jednocześnie zwiększa w porównaniu z formą płynną czas przebywania pilokarpiny w worku spojówkowym. Pewną innowacją jest opracowanie wodnych kropli do oczu z pilokarpiną, do których dodano substancje o działaniu beta-adrenolitycznym, ograniczające produkcję płynu łzowego, a w konsekwencji spowalniające wymywanie preparatu z oka i powodujące przedłużenie czasu działania. Postacią leku, zapewniającą maksymalne wydłużenie czasu przebywania pilokarpiny w worku spojówkowym oka, są inserty, krążki polimerowe nasycone substancją leczniczą, zakładane do oka i stanowiące matrycę, z której uwalniany jest lek. Obecnie prowadzone są badania nad matrycami kolagenowymi lub żelatynowymi, rozpuszczalnymi lub ulegającymi degradacji w środowisku płynu łzowego, regulującymi, w zależności od modyfikacji chemicznej, uwalnianie pilokarpiny w czasie od 5 do 15 dni. Inserty wykazują jednak jeszcze wiele niedoskonałości łącznie z zaburzeniem widzenia, trudnościami związanymi z tolerancją lub samym zaaplikowaniem do oka. Za specjalny rodzaj insertów mogą być uważane soczewki kontaktowe, wysycone roztworem substancji leczniczej. Szybkość uwalniania leku zależy od zawartości wody w hydrożelu tworzącym materiał soczewki, gęstości jej usieciowania i masy cząsteczkowej substancji leczniczej. W przypadku chlorowodorku pilokarpiny opracowano soczewki kontaktowe z polihydroksyetylmetakrylanu. Bardzo dobrą postacią pilokarpiny o przedłużonym działaniu są tabletki do oczu, dobrze tolerowane przez oko, nie wykazują działania drażniącego. Jednakże dopiero wprowadzenie systemów terapeutycznych umożliwia spowolnione uwalnianie substancji leczniczej, gdzie szybkość uwalniania pilokarpiny jest stała i kontrolowana. Lek jest zawieszony w krążku z kwasu alginowego, stanowiącego matrycę pokrytą z obu stron membraną z kopolimeru etylenu z octanem winylu, której przepuszczalność dla substancji leczniczej jest ograniczona, co pozwala na dozowanie pilokarpiny do worka spojówkowego z określoną stałą szybkością i przez określony czas. Krążek z kwasu alginowego otoczony jest wybarwionym pierścieniem ułatwiającym umieszczenie systemu w oku. Jak do tej pory, jedynym wprowadzonym do lecznictwa systemem terapeutycznym pilokarpiny jest Ocusert / Alza, USA / P-20 i P-40 dawkujący odpowiednio 20 ?g i 40 ?g pilokarpiny na godzinę przez 7 dni. System ten posiada w porównaniu z kroplami do oczu wiele zalet, pozwalając na efektywniejsze wykorzystanie dawki pilokarpiny, co znacznie redukuje miejscowe i ogólne efekty niepożądane. Wprowadzenie do lecznictwa insertów i systemów terapeutycznych można uznać za znaczące osiągnięcie w technologii postaci leku, jednak nie ogranicza to wysiłków tworzenia jeszcze doskonalszych systemów uwalniania pilokarpiny, które miałyby cechy kropli do oczu. Takim idealnym systemem podawania leku mogą okazać się układy mikrozbiornikowe o charakterze zawiesiny mikrocząsteczek, zbudowanych z naturalnych lub syntetycznych polimerów, w których substancja lecznicza jest rozpuszczona lub zawieszona, ewentualnie zaabsorbowana na powierzchni mikrosfery, mikrokapsułki, liposomu. Systemy mogą różnić się wymiarami, dlatego rozróżnia się układy „mikro” (-sfery, -kapsułki, -cząstki) o wielkości od 1 do 100 ?m oraz układy „nano” od 10 nm do 1 ?m. Zawieszanie mikrokorpantmentów w roztworach o zwiększonej lepkości może dodatkowo przedłużyć czas ich przebywania w oku i zwiększyć przez to biodostępność substancji leczniczej. Jednocześnie można też modyfikować przyleganie (adhezję) mikrocząstek do tkanki oka, pokrywając ich powierzchnię substancjami o pożądanych właściwościach, co pozwala na umiejscowienie mikrocząsteczek w warstwie epitelialnej rogówki na dłuższy czas. Jeszcze nowsze możliwości zwiększenia biodostępności pilokarpiny daje zastosowanie tzw. emulsji submikronowych, gdzie substancja lecznicza zgodnie ze współczynnikiem podziału olej/woda umiejscawiana jest w obu fazach emulsji, przy czym wielkość kropli fazy olejowej w tych emulsjach jest mniejsza niż 1 ?m, a stosowany emulgator, lecytyna, jest w pełni biozgodny. Potencjalnym systemem nośnikowym pilokarpiny w leczeniu jaskry mogą być mikroemulsje, czyli rozproszenia cieczy o charakterze lipofilowym i hydrofilowym, w których wielkość kropli fazy wewnętrznej jest n.w.n. 100-200 nm, także w rezultacie emulsje te nie rozpraszają światła i są przezroczyste. Ze względu na niewielkie rozmiary cząstek fazy wewnętrznej oraz obecność dużej ilości związków powierzchniowo czynnych, układy te mogą stanowić efektywne nośniki substancji leczniczych. Na koniec trzeba wspomnieć o próbach zwiększenia dostępności pilokarpiny przez wykorzystanie jej proleków, a przede wszystkim estrów kwasu pilokarpowego i kwasu bispilokarpowego. Same proleki nie wykazują aktywności muskarynowej, a uwalnianie leku do środowiska cieczy wodnistej oka poprzedzone jest enzymatyczną i chemiczną hydrolizą. Metoda zastosowania proleków jest jednak bardzo problematyczna, z powodu ich niewielkiej trwałości w roztworach wodnych oraz działania drażniącego.

Karbachol jest parasympatykomimetykiem o działaniu bezpośrednim oraz słabym działaniu pośrednim, gdyż unieczynnia cholinoesterazę i nie ulega przez to szybkiej inaktywacji, ponadto wpływa na zwiększenie odpływu cieczy wodnistej podobnie jak pilokarpina, ale silniej. Krople do oczu o stężeniu 3% karbacholu wywierają działanie silniejsze niż 4% roztwory pilokarpiny, a normalizacja ciśnienia wewnątrzgałkowego na poziomie niższym niż 20 mmHg utrzymuje się do 8 godz., a u niektórych pacjentów nawet do 10-12 godz. Szczególnie dobre działanie leku zaobserwowano u chorych z jaskrą otwartego kąta przesączania. Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego do wartości prawidłowych uzyskiwano już po 1 godz. od wkroplenia leku, a niski poziom ciśnienia utrzymywał się do 8 godz. Nie obserwowano działania leku w oczach z jaskrą wtórną. Krople do oczu o stężeniu 3% wywierają działanie silniejsze od 4% pilokarpiny, a efektywność leku trwa około 8 godzin. Dlatego też nie powinien być on stosowany częściej niż 3 razy na dobę. Proporcjonalnie do siły działania powoduje on silniejsze efekty uboczne i większe zagrożenie powikłaniami. Może on powodować takie efekty ogólne, jak: zwolnienie akcji serca, spadek ciśnienia krwi, wzmożenie wydzielania moczu, potu, łez, śliny i soku żołądkowego, skurcz oskrzeli i pobudzenie psychoruchowe. Przeciwwskazania ogólne do stosowania karbacholu stanowią: astma oskrzelowa, choroba wrzodowa, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, nadczynność tarczycy.

Karbachol powoduje widoczne poszerzenie naczyń spojówki i nadtwardówki. Podawany w okresie przedoperacyjnym powoduje wzmożone krwawienie podczas zabiegu, dlatego leczenie karbacholem powinno być odstawione na 3-4 tygodnie przed przewidywaną operacją przeciwjaskrową (tj. do wypłukania tego leku z ustroju) i w razie potrzeby zastąpione doustnym podawaniem acetazolamidu.

Karbachol w rozcieńczeniu 0,01% (Miostat) bywa też bezpośrednio podawany do przedniej komory oka, w celu uzyskania szybkiego zwężenia źrenicy podczas niektórych operacji w obrębie przedniego odcinka oka.

Karbachol może być stosowany u chorych, u których pilokarpina nie obniża ciśnienia wewnątrzgałkowego. W postaci 0,01% roztworu jest stosowany do iniekcji wewnątrzgałkowej w celu uzyskania szybkiego zwężenia źrenicy podczas niektórych operacji chirurgicznych w obrębie przedniego odcinka oka.

Chlorek acetylocholiny, czwartorzędowa pochodna amoniowa o działaniu parasympatykomimetycznym jest przenośnikiem bodźców. Występuje w zakończeniach włókien przywspółczulnych pozazwojowych, w zakończeniach przedzwojowych autonomicznych współczulnych i przywspółczulnych. Pod wpływem cholinoesterazy łatwo ulega rozkładowi. Podany dożylnie działa krótkotrwale. Jest stosowany w celu zwężenia źrenicy po operacyjnym usunięciu zaćmy w postaci złożonej maści magistralnej w zwyrodnieniu nabłonkowo-śródbłonkowym Fuchsa oraz w diagnostyce zaburzeń ruchowych źrenicy i w anizokorii. Bromek demekarium i jodek ekotiopatu, inhibitory cholinoesterazy działają podobnie jak fluostygmina i znalazły zastosowanie w jaskrze prostej z otwartym kątem przesączania i jaskrze wtórnej, także w skojarzeniu z inhibitorami anhydrazy węglanowej. Działanie miotyczne jodku ekotiopatu występuje w ciągu 10-45 min. od chwili zastosowania i trwa 1-4 tygodnie. Fluostygmina powoduje długotrwałe obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, stosowana jest w jaskrze przewlekłej z otwartym kątem przesączania, niepowikłanej stanami zapalnymi. Fizostygmina 0,25% roztwór działa silniej i dłużej niż inne leki cholinergiczne.

Przeciwwskazania:

– bezpośrednio działające: wiek <40 r.ż., zaćma, zapalenie błony naczyniowej i jaskra neowaskularna; należy ocenić stopień nasilenia bloku źrenicznego w każdym z przypadków jaskry zamkniętego kąta,

– pośrednio działające: czynne zapalenie błony naczyniowej.

W przypadku niektórych schorzeń parasympatykomimetyki mogą być stosowane pod warunkiem zachowania szczególnej ostrożności:

– bezpośrednio działające: krótkowzroczność osiowa, przebyte odwarstwienie siatkówki lub zmiany siatkówki zagrażające odwarstwieniem,

– pośrednio działające: odwarstwienie siatkówki lub przedarcia siatkówki w wywiadzie, wagotonia, astma oskrzelowa, skurczowe zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wrzód trawienny, znaczna bradykardia i niedociśnienie, przebyty zawał mięśnia sercowego, epilepsja, choroba Parkinsona.

Środki ostrożności. Szczególnie ostrożnie należy stosować u osób krótkowzrocznych, u których napięcie włókien podłużnych mięśnia rzęskowego może naciągać naczyniówkę i zwyrodniałą najczęściej siatkówkę i powodować jej odwarstwienie, a także u chorych z osłabieniem mięśnia sercowego, astmą oskrzelową, nadczynnością tarczycy, owrzodzeniem żołądka i dwunastnicy, zwężeniem przewodu pokarmowego, zaburzeniami w opróżnianiu pęcherza moczowego i chorobą Parkinsona.

Rozpoczęcie kuracji pilokarpiną powinno być poprzedzone kontrolą obwodu dna oka w trójlustrze Goldmanna pod kątem poszukiwania zwyrodnień predysponujących do odwarstwienia siatkówki. Kontrole należy również okresowo prowadzić w trakcie leczenia. Leczenie karbacholem należy odstawić na 3-4 tyg. przed planowaną operacją przeciwjaskrową i zastąpić doustnym podawaniem acetazolamidu.

Objawy niepożądane. W początkowym okresie leczenia pilokarpiną bóle głowy okolicy czołowej ustępujące zwykle po 1-2 tyg. stosowania, związane z pobudzaniem do skurczu części okrężnej mięśnia rzęskowego, co powoduje zwolnienie napięcia obwódki rzęsowej i zwiększenie mocy łamiącej soczewki. Stan czynnościowy krótkowzroczności spowodowany uruchomieniem mechanizmu akomodacyjnego, zależnie od stężenia i podawania pilokarpiny zmieniający się w ciągu dnia. Występuje tym silniej im młodszy jest pacjent. U osób powyżej 60-65 r.ż. ze słabą lub nieistniejącą zdolnością do akomodacji z powodu wieku, objaw ten jest bardzo słaby lub praktycznie nie występuje. U osób starszych z centralnie położoną zaćmą podtorebkową tylną, pilokarpina zwężając źrenicę powoduje znaczne pogorszenie ostrości wzroku, przypisuje się jej również właściwości kataraktogenne. Zwężenie źrenicy powoduje również pogorszenie widzenia zmierzchowego i zawęża pole widzenia. Długoletnie, nadmierne stosowanie pilokarpiny powoduje paradoksalny efekt utrudniający lub uniemożliwiający odpływ cieczy wodnistej z powodu zablokowania przepływu z komory tylnej do przedniej i dalej do kąta przesączania, wskutek przerostu mięśnia zwieracza tęczówki, zlepów tęczówkowo-soczewkowych, zwłóknienia brzegu źrenicznego i odgrodzenia źrenicy. W przypadkach istnienia zmian zwyrodnieniowych obwodu dna oka pilokarpina może przyczynić się do powstania odwarstwienia siatkówki, szczególnie u osób starszych oraz u osób z wysoką krótkowzrocznością. Pilokarpina pobudzając układ parasympa-tyczny może powodować wzmożenie łzawienia na skutek pobudzenia wydzielania łez, jak i obkurczenia kanalików odpływowych oraz objawy ogólne w postaci ślinotoku, skurczów jelitowych, niekiedy z biegunką, skurczu oskrzeli.

Karbachol podany w nadmiarze do worka spojówkowego w postaci kropli do oczu spływa do jamy nosowo-gardłowej, wchłania się masywnie przez naczynia śluzówki i może spowodować takie efekty ogólne, jak: zwolnienie akcji serca, spadek ciśnienia krwi, wzmożenie wydzielania moczu, potu, łez, śliny i soku żołądkowego. Karbachol podany w okresie przedoperacyjnym powoduje wzmożone krwawienie podczas zabiegu na skutek rozszerzania naczyń spojówki i nadtwardówki.

Fluostygmina zastosowana miejscowo może wywołać odczyny alergiczne, pieczenie, zaburzenia widzenia, rozszerzenie naczyń spojówkowych i wewnątrzgałkowych, przekrwienie tęczówek i ciała rzęskowego, głównie u dzieci plamki barwnikowe na tęczówce. Może czasem w krótkowzroczności spowodować odwarstwienie siatkówki. Łącznie ze środkami wprowadzającymi do anestezji, np. halotanem może powodować bradykardię. Często wywołuje bóle głowy.

Interakcje. Prostygmina i fizostygmina wzmagają działanie chlorku acetylocholiny. Jodek ekotiopatu wzmaga działanie chlorku suksametonium, środków wprowadzających do znieczulenia ogólnego oraz parasympatykomimetyków. Fluostygmina wzmaga działanie środków wprowadzających do znieczulenia ogólnego. Pilokarpina i karbachol działają antagonistycznie do atropiny, wykazują synergizm z beta-blokerami.

Podawanie. Ze względu na różny mechanizm działania, a co za tym idzie różny czas działania oraz zróżnicowanie postaci, pod którymi występują, różna jest częstość podawania parasypatykomimetyków:

a) bezpośrednio działające:

– Pilokarpina 1-4% – zwykle 3-4 x dz.

– Pilokarpina żel – 1 x dz. na noc

– Ocusert – ~ 1 x na tydzień

– Aceclidine 2% – 2 x dz. (mniejsze efekty uboczne)

– Karbachol 0,75-3% – 3 x dz.

– Acetylocholina 1% – dokomorowo podczas zabiegu operacyjnego

b) pośrednio działające:

– Bromek demekaryny – 2 x dz.

– Jodek ekotiopatu – 1-2 x dz.

Interakcje. Zakłada się, że parasympatykomimetyki działają antagonistycznie do stosowanych przeciwjaskrowo prostaglandyn, ponieważ skurcz mięśnia rzęskowego ogranicza dostęp do przestrzeni naczyniówkowo-twardówkowej. W przypadku leków działających pośrednio należy uprzedzić chorych przyjmujących ogólnie inhibitory acetylocholinesterazy o możliwości sumowania się działania leków.

Leki wpływające na wydzielanie cieczy wodnistej poprzez oddziaływanie na układ współczulny.

W zakończeniach nerwów autonomicznych występują dwa rodzaje receptorów alfa (alfa-1 i alfa-2) oraz dwa rodzaje receptorów beta (beta-1 i beta-2). Receptory te wbudowane w błony komórkowe pełnią dwie ważne funckje: wiążą obecną na zewnątrz komórki cząsteczkę neuromediatora i przekazują sygnał. Lokalizację receptorów adrenergicznych w oku ludzkim przedstawia tabela 3.

Neuromediatorami układu współczulnego są dwie aminy katecholowe – noradrenalina i adrenalina. Noradrenalina jest uwalniana na zakończeniach współczulnych włókien nerwowych zazwojowych, natomiast adrenalina wydzielana jest głównie przez rdzeń nadnerczy. Zakończenie nerwu współczulnego tworzy razem z błoną komórki efektorowej synapsę adrenergiczną. W ziarnistościach presynaptycznych zgromadzone są drobiny noradrenaliny tworzące kompleksy z cząsteczką ATP i białkiem – chromograniną. Pod wpływem impulsu nerwowego dochodzi do uwolnienia noradrenaliny, która przedostaje się do szczeliny synaptycznej, gdzie wchodzi w reakcję z receptorami błony postsynaptycznej efektora. Przeważająca ilość uwolnionej noradrenaliny przedostaje się z powrotem do wnętrza zakończenia nerwowego, gdzie powtórnie zostaje zmagazynowana w ziarnistościach presynaptycznych. Do ziarnistości przenikają i są w nich magazynowane cząsteczki noradrenaliny i adrenaliny egzogennej. To samo dotyczy adrenaliny uwalnianej do krwi z rdzenia nadnerczy. Transport do wnętrza zakończenia nerwowego nazywa się wychwytem, a uwalnianie i wychwyt neuromediatora są podstawowymi procesami w mechanizmie nerwowej regulacji zjawisk fizjologicznych zachodzących w organizmie. Im bardziej przeważa uwalnianie nad wychwytem, tym silniejsza jest reakcja komórki efektorowej. Mechanizm ten jest regulowany za pośrednictwem układu acetylocholinowego. Wyróżnia się dwa rodzaje wychwytu: neuronalny i pozaneuronalny. Wychwyt neuronalny odbywa się w całym neuronie współczulnym, ale magazynowanie ma miejsce w zakończeniu nerwowym. Pobieranie katecholamin przez neuron hamowane jest przez stabilizatory błonowe, takie jak kokaina. Natomiast przenikanie cząsteczek neuromediatora przez błonę małych pęcherzyków w ziarnistościach znajdujących się wewnątrz zakończeń nerwowych, czym uwarunkowane jest magazynowanie neuromediatora – hamowane jest przez rezerpinę i guanetydynę. Hamowanie magazynowania noradrenaliny w pęcherzykach ziarnistości obniża jej zawartość w zakończeniach nerwów współczulnych, natomiast hamowanie jedynie wychwytu noradrenaliny przez błonę neuronu nie zmniejsza jej poziomu w zakończeniach współczulnych, ponieważ niedobór zostaje uzupełniony przez wzmożenie syntezy noradrenaliny i jej zmagazynowanie. Związki, które wykazują powinowactwo do receptorów układu współczulnego, zależnie od wywoływanych skutków nazywane są agonistami (alfa- bądź beta-adrenomimetykami), gdy na receptory wpływają pobudzająco, bądź antagonistami (alfa-, beta-adrenolitykami), gdy blokują receptory cholinergiczne.

Sympatykomimetyki stosowane w leczeniu jaskry obejmują dwie grupy leków pobudzających układ współczulny. Pierwszą grupę stanowią leki pobudzające alfa- i beta- receptory adrenergiczne, tj. epinefryna i dipiwefryna. Druga grupa sympatykomimetyków to agoniści receptora alfa-2-adrenergicznego, tj. klonidyna, apraklonidyna i brimonidyna.

Wśród sympatykomimetyków stosowanych w leczeniu jaskry możemy wyróżnić następujące grupy:

– epinefryna 0,25-2,0% (brak preparatów zarejestrowanych),

– dipiwefryna 0,1%

– Preparaty: (odpłatność 100%): Pivepol 0,1%, Propine 0,1%.

– apraklonidyna 0,5-1,0%

– Preparat: (odpłatność 100%): Iopidine,

– brimonidyna 0,2%

– Preparat: (odpłatność 100%): Alphagan,

– klonidyna 0,125-0,5% (brak preparatów zarejestrowanych).

Działanie. Epinefryna, syntetyczna adrenalina jest nie-selektywnym alfa- i beta- agonistą. Posiada trójfazowy mechanizm działania obniżającego ciśnienie wewnątrzgałkowe. W pierwszej fazie, w wyniku skurczu naczyń dochodzi do zmniejszenia ultrafiltracji i obniżenia produkcji cieczy wodnistej. W drugiej fazie znika skurcz naczyń, zwęża się źrenica, wzrasta produkcja cieczy, ale jednocześnie zwiększa się jej odpływ. W fazie trzeciej zachodzi trwała poprawa odpływu przy długotrwałym stosowaniu leku, spowodowana wzrostem koncentracji cAMP.

Dipiwefryna jest prekursorem adrenaliny działającym silniej niż związek macierzysty, gdyż przenika do komory przedniej oka 17 razy szybciej niż epinefryna i tam zostaje zhydrolizowana do epinefryny. Jest stosowana jako lek przeciwjaskrowy w 0,1% roztworach podawanych co 12 godzin. Działanie niepożądane epinefryny jest w przypadku dipiwefryny znacznie łagodniejsze. Nie należy jednak stosować jej w ciężkiej niewydolności mięśnia sercowego i zaburzeniach krążenia. Miejscowym przeciwwskazaniem jest wąski, zamykający się kąt przesączania oraz bezsoczewkowość. Dobre rezultaty może natomiast dawać dipiwefryna w jaskrze wtórnej pozapalnej i w jaskrze młodzieńczej.

Wskazania: Jaskra prosta z otwartym kątem przesączania, jaskra wtórna pozapalna, jaskra młodzieńcza.

Przeciwwskazania: Jaskra pierwotna z wąskim kątem przesączania, bezsoczewkowość. Ostrożnie stosuje się w ciężkiej niewydolności mięśnia sercowego, zaburzeniach krążenia, nadciśnieniu tętniczym oraz ciąży.

Objawy niepożądane. Miejscowe niepożądane działania epinefryny to rozszerzenie źrenicy, przekrwienie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek i brzegów powiek, adrenochromowe złogi spojówkowe oraz torbielowaty obrzęk plamki u pacjentów z bezsoczewkowością. Efektem działania ogólnego adrenaliny na organizm są tachykardia i arytmie, wzrost ciśnienia tętniczego, wzmożona pobudliwość nerwowa.

Działanie na układ sercowo-naczyniowy uniemożliwia stosowanie leków u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niektórymi chorobami serca. Stosowanie epinefryny przeciwwskazane jest również u pacjentów z bezsoczewkowością oraz z wąskim, zamykającym się kątem przesączania.

Działanie. Apraklonidyna jest względnie selektywnym alfa-2-agonistą, obniżającym skutecznie podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. W odróżnieniu od klonidyny nie przenika przez barierę krew-mózg. Mechanizm działania polega na obniżeniu produkcji cieczy wodnistej na skutek pobudzenia receptora alfa-2-adrenergicznego w nabłonku ciała rzęskowego. Aktywacja pre- i postsynaptycznego receptora alfa-2 powoduje zmniejszenie stężenia cAMP i obniżenie produkcji cieczy wodnistej. Apraklonidyna wykazuje także słabe powinowactwo do receptora alfa-1, pobudzając go powoduje obkurczanie tętniczek ciała rzęskowego i zmniejszenie perfuzji krwi przez wyrostki rzęskowe. Apraklonidyna wpływa na przepływ cieczy wodnistej drogą naczyniówkowo-twardówkową. Podana miejscowo może prowadzić do pobudzenia produkcji i uwalniania prostaglandyn, co w efekcie powoduje obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego w wyniku zwiększenia odpływu uweoskleralnego. Początek działania występuje po 1 godz. od podania, a maksymalny spadek ciśnienia wewnątrzgałkowego po 3 godz. Okres półtrwania po miejscowym podaniu 0,5% roztworu wynosi 8 godz. W odróżnieniu od beta-blokerów obniża przepływ cieczy wodnistej także podczas snu. Działa synergistycznie z timololem. Niestety, często powoduje reakcje uczuleniowe. Ryzyko alergii wzrasta wraz z długotrwałością leczenia. Roztwór 0,5% stosuje się w terapii złożonej, gdy maksymalna terapia nie jest w stanie zapewnić wystarczającego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego. Może on być również stosowany w monoterapii. 1,0% roztwór apraklonidyny jest używany w zapobieganiu gwałtownym wzrostom ciśnienia, mogącym towarzyszyć laserowym zabiegom okulistycznym.

Brimonidyna jest innym wysoce selektywnym alfa-2-agonistą, nie powoduje przez to mydriazy i skurczu naczyniowego. Obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe w stopniu porównywalnym z apraklonidyną. Jest bardziej lipofilna niż apraklonidyna, dlatego lepiej penetruje przez rogówkę. Działanie 0,2% roztworu trwa 12 godz. Leczenie brimonidyną daje dobry efekt w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym. Znacznie rzadziej niż apraklonidyna powoduje reakcje uczuleniowe, natomiast podobnie jak ona może wywoływać suchość w ustach i retrakcję powiek. Wypłukanie leku z organizmu i całkowite ustanie jego działania hipotensyjnego występuje po 1-3 tygodni od ostatniego podania.

Klonidyna jest agonistą receptora alfa-2 i częściowo alfa-1. Podana pozajelitowo posiada dwufazowy mechanizm działania. W pierwszej fazie na skutek obwodowego pobudzenia receptora alfa-1 następuje skurcz naczyń i przejściowy wzrost ciśnienia systemowego. Następnie w fazie drugiej w wyniku centralnego pobudzenia receptora alfa-2 następuje długotrwały okres hipotensyjny. W OUN wpływ alfa-2-adrenergiczny hamuje neuronalne uwalnianie noradrenaliny. Dłuższe miejscowe stosowanie klonidyny powoduje hipotensję systemową, co jest wynikiem przechodzenia leku przez barierę krew-mózg i pobudzenia receptora alfa-2 w OUN. Po podaniu miejscowym spadek ciśnienia wewnątrzgałkowego rozpoczyna się po 15-30 min. od momentu wkroplenia, osiąga szczyt po 60 min., przestaje działać po 4-8 godz.

Wskazania. Klonidyna stosowana jest w stężeniach 0,125%; 0,25% i 0,5% w leczeniu wszystkich postaci jaskry, a zwłaszcza tych przypadków, w których tradycyjne środki obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe nie dają dostatecznego efektu terapeutycznego, lub gdy leczenie nimi jest utrudnione z powodu akomodacyjnej krótkowzroczności lub zwężenia źrenicy.

1% roztwór apraklonidyny jest używany w zapobieganiu gwałtownym wzrostom ciśnienia wewnątrzgałkowego i krwawieniom po zabiegach laserowych w odcinku przednim oka. 0,5% roztwór apraklonidyny jest stosowany do krótkoterminowego leczenia chorych z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym. Jest również skuteczny w połączeniu z beta-blokerami w przewlekłym leczeniu jaskry. Apraklonidyna podawana 2 razy dziennie w skojarzeniu z beta-blokerem powoduje dodatkowe obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego o co najmniej 20%. Działanie to utrzymuje się przez minimum 12 godzin.

Brimonidyna obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe w stopniu porównywalnym do apraklonidyny. Stosuje się ją w stężeniu 0,2% w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie wewnątrzgałkowe w przewlekłym leczeniu jaskry.

Przeciwwskazania. U chorych przyjmujących doustne inhibitory monoaminooksydazy. Zespół chorego węzła zatokowego, stany depresyjne. Ostrożnie stosuje się w świeżym zawale mięśnia sercowego, zaparciach, niewydolności nerek i wątroby, zespole Raynauda, niewydolności krążenia mózgowego.

Ciąża. Ostrożnie stosować w I trymestrze.

Dzieci. Nie należy stosować do 12 r.ż.

Objawy niepożądane. W przypadku klonidyny związane są z ośrodkowym działaniem depresyjnym, zmniejszeniem przepływu mózgowego oraz wpływem na układ wegetatywny. Najczęściej występuje suchość w jamie ustnej, przykry smak w ustach, uczucie zmęczenia, bóle i zawroty głowy, suchość w nosie, bóle mięśniowe. Sporadycznie opisywano zaburzenia snu, omdlenia, duszność, zaparcia, zaburzenia popędu płciowego, łagodną hipotonię ortostatyczną, omamy, stany depresyjne, zaburzenia percepcji, ginekomastię, ból ślinianek przyusznych, zwolnienie czynności serca, drętwienie rąk i stóp, zaburzenia czucia, zmniejszenie wydzielania łez. U pacjentów z zaburzeniami przewodzenia bodźców w mięśniu sercowym zwiększone ryzyko wystąpienia arytmii. Z miejscowych objawów niepożądanych obserwuje się objawy uczulenia pod postacią uczucia dyskomfortu, przekrwienia, obrzęku powiek, świądu i łzawienia, słabe rozszerzenie źrenic i retrakcję powiek. W przypadku apraklonidyny i brimonidyny ogólne objawy niepożądane są rzadziej obserwowane, ponieważ leki te w przeciwieństwie do klonidyny trudniej przenikają przez barierę krew-mózg. Częstym objawem niepożądanym jest alergia na apraklonidynę w stopniu skłaniającym do przerwania leczenia. Występuje u 15%-36% chorych i zależna jest od dawki. Rozwija się najczęściej po okresie około miesiąca stosowania, ale może się ujawnić także po kilku miesiącach stosowania.

Środki ostrożności. U chorych z hipotonią, labilnym układem krążenia i ciężkimi chorobami serca i naczyń należy, zwłaszcza na początku leczenia kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W trakcie leczenia należy również kontrolować pole widzenia.

Interakcje. Alfa-2-agoniści mogą nasilać działanie środków uspokajających, nasennych, trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych oraz alkoholu. Leki moczopędne, rozszerzające naczynia krwionośne oraz dieta ubogosodowa nasilają działanie alfa-2-agonistów. Przy równoczesnym stosowaniu beta-blokerów lub glikozydów naparstnicy może wystąpić nadmierne zwolnienie czynności serca, a nawet zaburzenia rytmu.

Sympatykolityki obejmują dwie grupy leków: