Pierwszym lekiem z grupy kromonów był kromoglikan disodowy wprowadzony do lecznictwa w 1965 roku, jego pochodną jest nedokromil sodowy (ryc. 1). Kromony są lekami stosowanymi miejscowo. Działają zapobiegawczo i w odróżnieniu od glikokortykosteroidów, pozbawione są istotnych działań niepożądanych. Podstawowym mechanizmem działania kromonów jest hamowanie wyzwalania histaminy oraz innych mediatorów z mastocytów w czasie reakcji antygen-przeciwciało. Hamowanie degranulacji mastocyta przez te leki związane jest z hamowaniem przepuszczalności błony komórkowej dla jonów wapniowych do wnętrza komórki. Leki te dodatkowo uszczelniają drobne naczynia krwionośne i hamują chemotakcję komórek zapalnych.

Nedokromil sodowy uważany jest powszechnie za lek bardziej skuteczny niż kromoglikan sodowy w leczeniu astmy. Jego mechanizm działania wiąże się z hamowaniem kanałów chlorkowych kontrolujących napływ wapnia do komórki i pośrednio biorących udział w aktywacji komórek zapalnych. Hamuje aktywację mastocytów, eozynofilów, neutrofilów oraz uwalnianie cytokin z różnych komórek, w tym nabłonka dróg oddechowych. Działanie nedokromilu utrzymuje się jedynie przy systematycznym stałym przyjmowaniu. Podobnie jak kromoglikan disodowy pozbawiony jest znaczących działań niepożądanych.

Biodostępność nedokromilu po podaniu miejscowym jest niska, lek jest wydalany niezmieniony przez nerki, jego okres półtrawania wynosi 3,3 h.

Celem badań była ocena skuteczności klinicznej preparatów nedokromilu sodowego do stosowania do nosa – Tilarin i do oczu – Tilavist (firmy Rhone-Poulenc Rorer) podawanych w sezonowym alergicznym nieżycie nosa (pyłkowicy). Oceniono również wpływ preparatu do nosa na obraz cytologiczny błony śluzowej nosa u chorych z pyłkowicą.

Badania przeprowadzono w warunkach ambulatoryjnych u chorych z alergicznym nieżytem nosa (pyłkowicą) leczonych w Poradni Alergologicznej AM w Warszawie w okresie pylenia traw w 1998 r. (ryc. 2 – monitor pyłkowy). Badania uzyskały zgodę Komisji Etycznej przy Akademii Medycznej i przeprowadzone były zgodnie z kryteriami „GCP”.

Do badań zakwalifikowano 46 chorych (34 mężczyzn i 12 kobiet) w wieku od 14 do 51 lat ( mediana 25 lat) z pozytywnymi testami skórnymi na alergeny traw i objawami alergicznego nieżytu nosa i zapalenia spojówek. Ocenę kliniczną prowadzono w otwartej próbie przez okres 4 tygodni. Z badań wyłączono kobiety w ciąży i w okresie laktacji, chorych ze znaną reakcją uczuleniową na kromony lub substancje konserwujące znajdujące się w preparatach (chlorek benzalkonium, wersenian disodowy, chlorek sodu), chorych przyjmujących glikokortykosteroidy wziewnie lub doustnie, chorych przyjmujących doustne leki obkurczające błonę śluzową nosa, chorych z objawami ostrej infekcji górnych dróg oddechowych.

Nedokromil sodu w postaci preparatu Tilarin – aerozol do nosa przyjmowany był przez chorych 4 razy dziennie, po jednym podaniu do każdego przewodu nosowego, a w postaci Tilavist – 2% krople do oczu 2 razy dziennie (z możliwością zastosowania do 4 razy dziennie). W przypadku chorych bez objawów ocznych stosowany był wyłącznie preparat Tilarin.

Chorzy byli badani przez lekarza 2 razy, pierwsze badanie wstępne i drugie po zakończeniu badań. W czasie badania lekarskiego lekarz określał w skali 4-stopniowej (od 0 do 3) nasilenie objawów pyłkowicy: kichanie, świąd nosa blokada nosa, wyciek z nosa, świąd podniebienia, świąd/ pieczenie oczu, zaczerwienienie oczu i łzawienie. W czasie badania lekarskiego chory oceniał (zaznaczał) swoje ogólne samopoczucie na skali 10 cm (skala VAS). W czasie drugiego badania chory oceniał prowadzoną terapię jako: bardzo dobrą, dobrą, słabą, bez efektu. Lekarz odnotowywał zgłaszane przez chorych objawy niepożądane.

Przez cały okres przyjmowania leków chory prowadził dzienniczek samooceny nasilenia objawów ze strony nosa: wyciek, zatkanie, świąd, kichanie i objawów pozanosowych (głównie ocznych): łzawienie, świąd/ pieczenie oczu, zaczerwienienie, świąd uszu/ podniebienia. Nasilenie tych objawów chorzy określali w skali 4-stopniowej od 0 do 3.

Na kartach codziennej obserwacji chorzy odnotowywali częstość przyjmowania Tilavistu (krople oczne) i leku wspomagającego jakim był lek przeciwhistaminowy, najczęściej cetiryzyna (Zyrtec). Lek dodatkowy – wspomagający był przyjmowany przez chorego jeśli terapia miejscowa nedokromilem sodu była nie dość skuteczna.

Analiza statystyczna otrzymanych wyników badań klinicznych była wykonana przy pomocy testu nieparametrycznego Wilcoxona.

Ocenę cytologiczną przeprowadzono u 15 chorych spośród 46, u których prowadzono ocenę kliniczną. Ocenę przeprowadzono dwukrotnie, przed zastosowaniem preparatu Tilarin i po 4 tygodniach stosowania leku.

Badanie przeprowadzono stosując metodę cytologii złuszczeniowej. Materiał pobierany był z powierzchni małżowiny nosowej dolnej przy pomocy ezy mikrobiologicznej (stale przez tą samą osobę), następnie utrwalany w utrwalaczu – Cytofix i barwiony hamatoksyliną i eozyną. Preparaty oceniane były w mikroskopie świetlnym metodą ślepą.

W preparatach cytologicznych oceniano występowanie komórek nabłonkowych i napływowych. Z komórek nabłonkowych oceniano komórki walcowate (urzęsione i nieurzęsione), kubkowe, podstawne i płaskie, a z komórek napływowych neutrofile i eozynofile. Poszczególne komórki w cytogramach przedstawiano w odsetkach ich występowania.

Analizę statystyczną otrzymanych cytogramów przeprowadzono przy pomocy testu nieparametrycznego Wilcoxona.

Wyniki badań klinicznych przedstawione są w tabelach 1-8. 8 chorych terapię nedokromilem sodu prowadziło krócej (18-21 dni), ponieważ preparat Tilarin wystarczył im jedynie na taki czas, z tego powodu ocenę nasilenia objawów na podstawie kart samooceny chorego przeprowadzono jedynie do 18 dnia terapii (tab. 3, 4).

Średnia ocena nasilenia objawów pyłkowicy (nosowych i pozanosowych) u 31 chorych przed (badanie I) i po (badanie II) stosowaniu terapii nedokromilem sodu przez okres 4 tygodni przeprowadzona przez lekarza, w skali 4-stopniowej. Ocena statystyczna – test Wilcoxona.

Nedokromil sodu podawany w postaci preparatu Tilarin do nosa, stosowany przez 4 tygodnie nie wywoływał istotnych zmian statystycznych w obrazie cytologicznym błony śluzowej nosa u chorych z sezonowym alergicznym nieżytem nosa (tab. 8).

Przeprowadzone badania, w próbie otwartej oceny klinicznej kromonu – nedokromilu sodu w postaci preparatów do stosowania miejscowego do nosa (Tilarin) i preparatu do podawania do oczu (Tilavist) wykazały skuteczność tych leków w sezonowym alergicznym nieżycie nosa (pyłkowica). Według ocen lekarzy badających występowało istotne zmniejszenie nasilenia objawów pyłkowicy, podobną ocenę stwierdzono na podstawie kart codziennej samooceny chorych. Istotne statystycznie zmniejszenie dotyczyło objawów nosowych i ocznych (tab. 4 i 5). Ogólne samopoczucie chorych oceniane na skali wizualnej (VAS) ulegało istotnej statystycznie poprawie (tab. 2).

Chorzy ocenili miejscową terapię nedokromilem sodu jako dobrą i bardzo dobrą w 80%. U 47.83% terapia miejscowa nedokromilem sodu była wystarczająca, chorzy ci nie stosowali żadnego leku wspomagającego doustnie (przeciwhistaminowego). Tylko 23,9% stosowało lek przeciwhistaminowy systematycznie.

4 chorych zwiększyło sporadzycznie dawkowanie preparatu do oczu Tilavist do 3-4 razy dziennie, jeden chory stale przyjmował krople oczne 4 razy dziennie.

Działania niepożądane występowały najczęściej sporadycznie i były związane z działaniem miejscowym leku zaraz po podaniu (pieczenie, świąd nosa, kichanie). U jednego chorego lek został odstawiony z powodu nasilonych objawów miejscowych. U jednego chorego występował gorzki smak w ustach po preparacie Tilarin i u jednego wystąpiła wysypka skórna (u tego chorego leki zostały odstawione).

Ocena cytologiczna błony śluzowej nosa nie wykazała istotnego wpływu nedokromilu sodu (preparatu Tilarin) na obraz cytologiczny. W badaniu po leczeniu zaznaczał się spadek neutrofilów, wzrost komórek walcowatych i komórek płaskich w porównaniu z badaniem przed podaniem leku. Jednak zmiany te nie były istotne statystycznie.

1. Nedokromil sodu w postaci preparatu Tilarin – aerozol do nosa podawany 4 razy dziennie jest lekiem skutecznie zmniejszającym objawy nosowe alergicznego sezonowego nieżytu nosa.

2. Nedokromil sodu w postaci preparatu Tilavist – krople do oczu podawany 2 razy dziennie jest lekiem skutecznie zmniejszającym objawy oczne występujące w czasie alergicznego sezonowego nieżytu nosa (pyłkowicy).

3. U niektórych chorych z sezonowym alergicznym nieżytem nosa w czasie większego nasilenia objawów (okresowo) stosowane leki były niewystarczające do istotnego złagodzenia objawów, można w takich sytuacjach stosować leczenie wspomagające doustnymi lekami przeciwhistaminowymi.

4. Lek w postaci donosowej i ocznej jest dobrze tolerowany.