© Borgis - Nowa Medycyna 3/1999, s. 3-9
Ryszard Hanecki
Zjawisko apoptozy i jego znaczenie w łagodnym rozroście gruczołu krokowego (BPH)
Apoptosis – the role in benign prostatic hyperplasia (BPH)
z Katedry i Kliniki Urologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Borkowski
Wstęp
Zachowanie prawidłowych czynności ustroju wymaga m.in. zdolności regulacji liczby komórek zarówno w okresie rozwoju organizmu (wzrostu) jak i w codziennym podtrzymywaniu jego funkcji, wreszcie w stadium jego inwolucji (starzenia się).
Istotne znaczenie ma tutaj mechanizm, który w sposób naturalny równoważy zjawisko rozmnażania się (proliferacji) komórek zachodzące na drodze mitozy; proces który zarazem eliminuje komórki zbędne lub zmienione patologicznie.
Mechanizmem takim jest zjawisko apoptozy.
Już na początku XX wieku embriolodzy spostrzegli, że w procesie rozwojowym zarodka poświęconych zostaje wiele komórek dla osiągnięcia ostatecznej formy organizmu. Dopiero jednak w 1972 roku Kerr, Wyllie i Currie opisali i nadali szersze znaczenie zjawisku, które pozwala komórce dokonać aktu samozniszczenia w momencie zadziałania odpowiedniego czynnika wyzwalającego. Oni to właśnie, aby opisać ten naturalny, następujący we właściwym czasie proces śmierci komórki, nazwali to zjawisko greckim słowem „apoptosis” (opadanie – jak to się dzieje z liśćmi jesienią) (21). W ten sposób odróżniono apoptozę od innego rodzaju śmierci komórek, a mianowicie martwicy.
Oba zjawiska, w których przebiegu dochodzi do eliminacji komórek, mają miejsce w momencie, w którym zmiany w komórce osiągają tzw. punkt bez powrotu. Po przekroczeniu tego punktu komórka musi zginąć. W odróżnieniu od apoptozy, która charakteryzuje się aktywnym udziałem komórki we własnym unicestwieniu, martwica (necrosis) jest procesem biernym, katabolicznym i degeneracyjnym. Jest to odpowiedź komórki na znaczne uszkodzenie i może być wywołana nadmiarem środków cytotoksycznych. O ile apoptozę można traktować jak „samobójstwo” komórki, o tyle martwica jest śmiercią przypadkową i określana bywa często jako „morderstwo” komórki (30). Różnice pomiędzy apoptozą a martwicą przedstawia tabela 1. Przypuszcza się, że ten sam bodziec o słabszym nasileniu indukuje apoptozę, natomiast działając silniej wywołuje martwicę komórki (7).
Tabela 1. Porównanie martwicy i apoptozy.
| Apoptoza | Martwica |
| Zmiany morfologiczne |
| Zachowana integralność błony komórkowej, uwypuklenia błony | Utrata integralności błony komórkowej |
| Kondensacja chromatyny na obwodzie jądra | Niejednorodne obszary kondensacji chromatyny |
| Obkurczenie komórki | Obrzęk komórki |
| Tworzenie ciałek apoptotycznych | Całkowita liza komórki |
| Organella komórkowe pozostają zachowane | Dezintegracja organelli komórkowych |
|
Zmiany biochemiczne
|
| Proces ściśle regulowany | Zaburzenia jonowe |
| Proces zależny od energii (ATP-aktywny) | Proces bierny - bez nakładów energii |
| Kontrolowana fragmentacja DNA (mono- i oligonukleosomy) | Przypadkowa fragmentacja DNA |
| Fragmentacja DNA we wczesnym okresie śmierci komórki | Fragmentacja DNA w późnym okresie śmierci komórki |
| Znaczenie fizjologiczne |
| Śmierć pojedynczej komórki | Śmierć grupy komórek |
| Indukowana przez czynniki fizjologiczne | Działanie czynników patologicznych |
| Fagocytoza przez otaczające komórki lub makrofagi | Fagocytoza przez makrofagi |
| Bez odczynu zapalnego | Odczyn zapalny |
Zmiany w komórce w procesie apoptozy
W komórce w przebiegu apoptozy następuje aktywacja kaskady procesów molekularnych, które powodują dezintegrację komórki. Procesem obserwowanym stosunkowo wcześnie jest odwodnienie komórki (dochodzi do 30-50% zmniejszenia objętości komórki wskutek utraty wody). Zwiększa się ciężar właściwy komórek co umożliwia ich izolację w gradiencie gęstości. Następuje zagęszczenie cytoplazmy, a następnie zmiana kształtu i wielkości komórki – komórki stają się mniejsze, wydłużone. Dochodzi do utraty kosmków i połączeń międzykomórkowych Jedną z najbardziej charakterystycznych zmian jest kondensacja chromatyny, która przyjmuje półksiężycowaty, podkowiasty lub sierpowaty kształt. Jej struktura staje się jednorodna, a jej DNA wykazuje typową nadbarwliwość. Zanika błona jądrowa, a następnie dochodzi do fragmentacji całego jądra, którego fragmenty, upakowane i otoczone fragmentami błony cytoplazmatycznej tworzą tzw. ciałka apoptotyczne – wydalone z obumierającej komórki i fagocytowane przez komórki sąsiadujące, zarówno pochodzenia nabłonkowego jak i mezenchymalne (a więc nie przez profesjonalne makrofagi), bez wywoływania odczynu zapalnego (56). W przeciwieństwie do zmian zachodzących w martwicy organella cytoplazmatyczne, w tym mitochondria, pozostają niezmienione (ryc. 1).
Ryc. 1. Porównanie martwicy (góra) i apoptosis (dół). Normalna komórka (góra a) w wyniku śmiertelnego uszkodzenia ulega obrzękowi (góra b), a następnie dochodzi do rozpadu organelli i rozerwania błon (góra c). We wczesnych fazach apoptosis dochodzi do kondensacji i brzeżnego ułożenia chromatyny, kondensacji cytoplazmy i miejscowego wypuklenia się błony komórkowej (dół a). Komórka ulega fragmentacji na tzw. ciałka apoptotyczne, zawierające czasem fragmenty chromatyny i zawsze nie zmienione organelle (dół b). Ciałka apoptotyczne są fagocytowane przez inną komórkę tkanki (dół c). W obu przypadkach obserwuje się podobne zmiany w chromatynie jądrowej (wg Searle i wsp. 1982).
Apoptoza jest przeciwieństwem mitozy, symbolu proliferacji i może być uzależniona od przebiegu cyklu komórkowego (47).
W cyklu rozwojowym komórki wyróżnia się następujące fazy: G0 – stan spoczynku, w którym komórka spełnia typowe dla siebie funkcje; G1 (przerwa 1) – komórka decyduje się na podział i przygotowuje się do replikacji DNA; S (synteza DNA) – w komórce zachodzi replikacja DNA; G2 (przerwa 2) – komórka przygotowuje się do mitozy; M (mitoza) – właściwy podział komórki. Fazy te stymulowane są m.in. przez niektóre z rodziny peptydowych czynników wzrostu (PGF), a mianowicie – bFGF (basic Fibroblast Growth Factor), TGFα (Transforming Growth Factor-α) oraz EGF (Epidermal Growth Factor) umożliwiają przejście komórki z fazy G0 do G1, zaś czynnik IGF-I (Insulin-like Growth Factor I) jest niezbędny do wejścia komórki z fazy G1 do S. Jedynie czynnik TGFβ (Transforming Growth Factor-β) działa w sposób przeciwny – hamuje przemianę komórkową powstrzymując komórki w fazie G1 od wejścia w fazę S. Komórki nie wchodzące w fazę S nie mogą kontynuować cyklu, co indukuje ich proces apoptozy.
Aktualne teorie apoptozy sprowadzają się do założenia, że komórki z natury swej umierają, jeśli nie są pobudzane do przeżycia lub do proliferacji przez sygnały z otaczających komórek. Do tej fizjologicznej, zaprogramowanej, aktywnej samobójczej śmierci komórki dochodzi w momencie kiedy komórka nie otrzyma na czas sygnału o swej niezbędności dla ustroju (narządu). Sygnał ten jest dostarczany m.in. przez cytokiny, a więc prawie wszystkie czynniki wzrostu. Wiadomo, że wiele cytokin (czynników wzrostu) stymuluje zjawisko proliferacji i dojrzewania komórek. Można więc przyjąć, że aktywność cytokin z jednej strony pobudzająca powstawanie nowych komórek, zaś z drugiej hamująca zjawisko apoptozy komórkowej przyczynia się do rozrostu danego narządu (11, 12).
Regulacja genowa apoptozy
Badania najnowsze wykazują, że zasadnicze etapy regulacji procesu apoptozy zachodzą przede wszystkim na poziomie genowym i związane są z regulacyjnym wpływem ekspresji protoonkogenów i genów przeciwnowotworowych (37). Kluczowe znaczenie dla wyjaśnienia procesów kinetyki wzrostu zarówno komórek prawidłowych jak i nowotworowych (procesów karcinogenezy) przyniosła koncepcja genowej regulacji stanu dynamicznej równowagi między podatnością i odpornością na apoptozę. Następstwem zahamowania tego efektywnego mechanizmu eliminującego z organizmu komórki z zaburzeniami genetycznymi może być proliferacja klonu komórek nieprawidłowych.
Skutkiem upośledzenia procesów apoptozy dojść może do rozrostu nowotworowego nie tylko na skutek wzmożonej proliferacji komórek nieprawidłowych, lecz także w wyniku wydłużenia czasu ich przeżycia (18).
Wiele genów zaangażowanych w regulacje procesu apoptozy wykazuje zaburzenia ekspresji w procesach nowotworowych (32, 44). Istotne znaczenie w procesach apoptozy ma protoonkogen bcl-2 zidentyfikowany w 1985 r. (22, 36). Duża ekspresja tego genu chronić ma komórkę przed apoptozą. Nie dziwi zatem fakt, że znacznie wzmożoną ekspresję bcl-2 obserwuje się w wielu procesach rozrostowych (15). Większość hormononiezależnych nowotworów gruczołu krokowego wykazuje spotęgowaną ekspresję protoonkogenu bcl-2, a wzrost ten ujawnia się w miarę wymykania się nowotworu spod kontroli hormonalnej (32).
Odwrotnie ma się sprawa z genem supresorowym p53. Podwyższona ekspresja tego onkogenu powoduje zwiększenie podatności komórek na bodźce wywołujące apoptozę. Kodowana przez ten gen proteina p53 uważana jest za białko supresorowe dla procesów rakotwórczych. Wiele ludzkich nowotworów wykazuje mutacje w obrębie genu kodującego białko p53, a niektóre wirusy onkogenne mają zdolność jego wiązania i inaktywowania. Białko p53 jest zarówno inhibitorem podziałów komórkowych jak i czynnikiem indukującym apoptozę (a więc działającym „przeciwnowotworowo”) (4, 44). Eliminacja genu p53 przez jego delecję lub inaktywacja przez mutację uniemożliwia przebieg apoptozy (43). Brak ekspresji p53 dramatycznie zwiększa odporność komórek nowotworu na leki i napromienianie, a status tego genu może być znaczącym determinantem nieskuteczności terapii przeciwnowotworowej (29).
Tak więc apoptozą możemy nazwać zaprogramowaną śmierć komórki (programmed cell death) – aktywny, fizjologiczny rodzaj śmierci komórki, w którym „planuje” ona i „egzekwuje” ten rodzaj samozniszczenia. Jest to wydarzenie zaprogramowane genetycznie, a początek tego procesu może zostać uwolniony przez szeroką gamę czynników wewnętrznych lub zewnętrznych. Zdolność reakcji komórki na rozmaite czynniki poprzez apoptozę jest procesem wieloetapowym. Jego złożoność obejmuje co najmniej dwa punkty kontrolne. Jeden podlega białkom z rodziny bcl-2 i bax (15, 36) przy czym bcl-2 promuje przeżycie komórki, bax zaś działa antagonistycznie. Istotnym praktycznie wskaźnikiem gotowości poddania się komórki apoptozie może być stosunek bcl-2/bax. Drugi punkt kontrolny podlega regulacji proteaz cysteinowych (10) i prawdopodobnie serynowych (2). Układ zawiadujący apoptozą, poprzez onkogeny oraz geny supresorowe (np. p53), wchodzi w interakcje z systemem kontrolującym proliferację komórek i naprawę DNA (8, 42).
Czynniki indukujące i hamujące apoptozę
Decyzja czy komórka wejdzie w apoptozę jest zależna od bardzo wielu stymulatorów o efekcie regulacyjnym.
Wiele
czynników fizjologicznie występujących w organizmie może wywołać lub zahamować apoptozę. Silnym
induktorem apoptozy są niektóre hormony (np. glikokortykoidy). Inne znane czynniki pobudzające zaprogramowaną śmierć komórki to – czynnik martwicy nowotworów (TNF-α), neurotransmittery (dopamina), wapń, wreszcie utrata kontaktu komórki z substancją pozakomórkową. Ważnym czynnikiem inicjującym apoptozę w tkankach pochodzenia nabłonkowego jest wzrostowy czynnik transformujący β
1 (TGF-β
1 – transforming growth factor). Uważany jest on za czynnik hamujący wzrost tkanek nabłonkowych (3, 38). Jako
inhibitory apoptozy działają m.in.: czynniki wzrostu (patrz wyżej), substancja pozakomórkowa, aminokwasy obojętne, cynk, estrogeny i androgeny
Kolejną grupę inhibitorów bądź induktorów apoptozy stanowią czynniki patologiczne. W przypadku inhibitorów są to m. in. geny wirusów (adenowirus, bakulowirusy, wirus Epsteina-Barr, niektóre wirusy opryszczki). Za czynniki patologiczne wywołujące apoptozę uważa się: toksyny bakteryjne, wolne rodniki, metabolity. Wreszcie promieniowanie jonizujące (39) i działanie ekstremalnych temperatur (34). Również niedobór substancji warunkujących prawidłowe funkcjonowanie komórek, a wydzielanych przez inne komórki (czynniki wzrostu) może powodować aktywację apoptozy (46).
Poznano także czynniki farmakologiczne czy terapeutyczne o charakterze inhibitorów lub induktorów apoptozy. I tak, do induktorów apoptozy należą leki przeciwnowotworowe (leki alkilujące, antymetabolity, cisplatyna, doxorubicyna, metotrexat, bleomycyna, winkrystyna itp.), a także promieniowanie UV i promieniowanie γ. Do inhibitorów apoptozy zalicza się m.in.: promotory nowotworów (fenobarbital) i inhibitory kalpainy (proteazy cysteinowej) (tab. 2).
Tabela 2. Czynniki wywołujące i hamujące apoptozę.
| Induktory apoptozy | Inhibitory apoptozy |
| Czynniki fizjologiczne |
1. TNF - czynnik martwicy nowotworów
2. Czynnik wzrostu TGF-b
3. Neuroprzekaźniki
- Glutaminiany
- Dopamina
4. Glikokortykosteroidy
5. Wapń
6. Supresory nowotworów - p 53 | 1. Czynniki wzrostu
2. Hormony (estrogeny, androgeny)
3. Substancja pozakomórkowa
4. Cynk
5. Obojętne aminokwasy |
|
Czynniki patologiczne
|
1. Toksyny bakteryjne
2. Brak czynników wzrostu
3. Wolne rodniki
4. Toksyny (etanol, b-amyloid)
5. Szok termiczny
6. Promieniowanie jonizujące | 1. Geny wirusów
- Adenowirus E1B
- Bakulowirus IAP
- Wirus ospy krowiej crmA
- Wirus Herpes g1 34,5
2. Onkogeny |
| Czynniki farmakologiczne (terapeutyczne) |
1. Leki przeciwnowotworowe
2. Promieniowanie UV
3. Promieniowanie g | 1. Promotory nowotworów
- PMA, fenobarbital,
- a-hexachlorocyklohexan
2. Inhibitory kalpainy
3. Inhibitory proteazy cysteinowej |
Rola apoptozy
Zjawisko apoptozy odgrywa szczególną rolę w embriogenezie, stałym podtrzymywaniu czynności organizmu, w procesach starzenia się tkanek, w sytuacji gdy komórka staje się zbędna lub zaczyna stwarzać zagrożenie dla zdrowia organizmu. W ten właśnie sposób dochodzi do śmierci komórek w procesie embriogenezy i atrofii niektórych organów po zaprzestaniu działania hormonów, tak też odbywa się fizjologiczny proces wymiany komórek w różnych tkankach.
Programowana śmierć komórki stanowi aktywną samozagładę nadmiernie liczebnie, bezużytecznych i niewłaściwych komórek i jest kluczowym zjawiskiem w tkankach w pewnych okresach ich fizjologicznego kształtowania w rozwoju embrionalnym w ontogenezie i organogenezie. Program obumierania komórek w dorosłym ustroju utrzymuje homeostazę tkankową przeciwdziałając niefortunnym rozrostom hiperplastycznym i neoplastycznym, a także zapewniając selekcję komórek o najwłaściwszym repertuarze receptorów.
Procesy apoptozy zapewniają prawidłową czynność układu odpornościowego (eliminacja autoreaktywnych niedojrzałych limfocytów linii T i B), zachodzą one również w tkankach nowotworowych i mogą być indukowane radio- i chemioterapią (44).
Apoptoza budzi w ostatnich latach szczególne zainteresowanie przedstawicieli różnych dziedzin nauk biologicznych, a mechanizmy, które ją regulują są przedmiotem wielu prac przeglądowych i doświadczalnych. Przyczyniła się do tego świadomość, że zjawisko to – niezależnie czy występuje fizjologicznie czy jako objaw patologii – jest aktywnym i podlegającym regulacji rodzajem śmierci komórki. Występowanie licznych „punktów kontrolnych”, w których rozmaite czynniki mogą indukować apoptozę lub hamować jej przebieg, umożliwia ingerencję w to zjawisko, a co za tym idzie, dowolne zmienianie zdolności komórek do ulegania śmierci pod wpływem bodźców wewnętrznych i zewnętrznych (42).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Bruchovsky N. et al.: Hormonal effects on cell proliferation in rat prostate., Vitamins & Horms., 1975, 33, 61-102. 2. Bruno S. et al.: Apoptosis of rat thymocytes induced by prednisolone, camptothecin or teniposide is selective to Go cells and is prevented by inhibitors of proteases. Oncol. Res., 1992, 4:29-35. 3. Bursch W. et al.: Transforming growth factor-β as a signal for induction of cell death by apoptosis., Br. J. Cancer, 1993, 67:531-536. 4. Carson D.A. et al.: Apoptosis and disease., Lancet, 1993, 341:1251-1254. 5. Coffey D.S. et al.: Clinical and experimental studies of benign prostatic hyperplasia., Urol. Clin. N. Am., 1990, 17:461. 6. Colombel M. et al.: Zonal variation of apoptosis and proliferation in the normal prostate and in benign prostatic hyperplasia., Br. J. Urol., 1998 Sep, 83:3, 380-385. 7. Cotter T.G.: Induction of apoptosis in cells of the immune system by cytotoxic stimuli., Sem. Immunol., 1992, 4, 399-405. 8. Darzynkiewicz Z.: Apoptosis in antitumor strategies: Modulation of cell cycle and differentiation. J. Cell Biochem., 1995, 58:151-159. 9. English H.F. et al.: Relationship between DNA fragmentation and apoptosis in the programmed cell death of the rat ventral prostate., Prostate, 1989, 15, 233-50. 10. Fernandes-Alnembri T. et al.: Mch3, a novel human apoptotic cysteine protease highly related to CPP32. Cancer Res., 1995, 55:6045-6052. 11. Griffiths K. et al.: Regulation of Prostatic Growth. w: 4th Int. Consultation on BPH, Proceedings nr 4, Paris, July 2-5, 1997. 12. Hanecki R.: Znaczenie hamowania niektórych czynników wzrostowych w leczeniu BPH., Farmacja Polska, 1998, 54:781-785. 13. Harriss D.R., Savill J.: Apoptosis and the prostate., Br. J. Urol., 1995, 75, Suppl.1, 27-33. 14. Hickmann J.A.: Apoptosis induced by anticancer drugs. Cancer Metast. Rev., 1992, 11:121-139. 15. Hockenberry D.M.: bcl-2 in cancer, development and apoptosis. J. Cell Sci, 1995, 18:51-55. 16. Isaacs J.T. et al.: Androgen regulation programmed cell death of normal malignant prostate cells., J. Andrology, 1992, 13:457-464. 17. Isaacs J.T.: Controll of cell proliferation and cell death in the normal and neoplastic prostate. A stemm cell model. W: BPH, Vol.II, NIH Publ., No 87-2881, Bethesda, M.D., 1987, 85-94. 18. Isaacs J.T.: Role of programmed cell death in carcinogenesis. Envir. Health Perspect., 1993, 101 (Suppl. 5), 27-34. 19. Isaacs J.T.: Antagonistic effects of androgen on prostatic cell death., Prostate, 1984, 5:545-58. 20. Kerr J.F.R. et al.: Apoptosis. Its significance in cancer and cancer therapy. Cancer, 1994, 73:2013-2026. 21. Kerr J.F.R. et al.: Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br. J. Cancer, 1972, 26:239-257. 22. Korsmeyer S.J.: bcl-2 initiaes a new category of oncogenes: regulators of cell death., Blood, 1992, 80:879-886. 23. Krieg M.: Androgens and estrogens: their interaction with stroma and epithelium of human benign prostatic hyperplasia and normal prostate., J. Steroid. Biochem., 1983, 19,155. 24. Kyprianou N., Isaacs J.T.: An activation of programme cell death in the rat ventral prostate after castration., Endocrinology, 1980, 122:552-562. 25. Kyprianou N., Issacs J.T.: Expression of transforming growth factor in the rat ventral prostate during castration induced programme cell death., Sub. Molecular Endocrinology, 1989, 3:1515-1522. 26. Kyprianou N. et al.: Induction of prostate apoptosis by doxazosin in benign prostatic hyperplasia., J. Urol., 1998, 159:1810-1815. 27. Kyprianou N. et al.: Apoptotic versus proliferative activities in human benign prostatic hyperplasia., Hum. Pathol., 1996, 27(7):668-675. 28. Li X. et al.: Apoptotic cell death during treatment of leukemias. Leuk. Lymphoma, 1994,13(Suppl. 1), 65-70. 29. Lowe W.S. et al.: p-53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents., Cell, 1993, 74:957-967. 30. Majno G., Joris I.: Apoptosis, oncosis and necrosis. An overwiev of cell death. Am. J. Pathol., 1995, 146:3-16. 31. Mc Donnell T.J. et al.: The expression of the protooncogene Bcl-2 in prostate and its association with emergence of androgen indepenent prostate cancer., Cancer Research, 1990, 52:6940-6944. 32. McDonell T.J. et al.: Expression of the protooncogene bcl-2 in the prostate and its association with emergence of androgen independent prostate cancer., Cancer Res., 1992, 52:6940-6944. 33. Meyaard L. et al.: Programmed death of T cells in HIV-infection. Science, 1992, 257:217-219. 34. Overgaard J.: Ultrastructure of the murine mammary carcinoma exposed to hypertermia in vivo., Cancer Res., 1976, 36:983-995. 35. Padayatty S.J. et al.: Lovastatin-induced apoptosis in prostate stromal cell., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82:5, 1434-9. 36. Reed J.C.: bcl-2 and the regulation of programmed cell death. J.Cell Biol., 1994, 124:1-6. 37. Rożynkowa D.: Genetyczne regulacje apoptozy, programowanej śmierci komórek. Post. Biol. Kom., 1994, 21:303-318. 38. Saez C. et al.: Regressive changes in finasteride-treated human hyperplastic prostates correlate with an upregulation of TGF-beta receptor expression., Prostate, 1998, 37:2, 84-90. 39. Sellins K.S., Cohen J.J.: Gene induction by g-irradiation leads to DNA fragmentation in lymphocytes., J. Immunol., 1987, 139:3199-3206. 40. Steiner M.S.: Role of peptide growth factors in the prostate: a review., Urology, 1995, 42:99. 41. Tenniswood M. et al.: Epithelial/stromal interactions in cell death in the prostate. w: The prostate as an endocrine gland. Bocca Raton, Florida, CRC Press, 1990, 187-207. 42. Vaux D.L.: Toward an understanding of the molecular mechanisms of physiological cell death. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90:786-789. 43. Wolf D., Rotter V.: Major deletions in the gene encoding the p53 tumor antigen cause lack of p53 expression in HL-60 cell., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1985, 82:790-794. 44. Wyllie A.H.: Apoptosis., Br. J. Cancer, 1993, 67:205-208. 45. G., Timme T.L. et al.: Transforming growth factor beta 1 transduced mouse prostate reconstitutions: II. Induction of apoptosis by doxazosin. Prostate, 1997, 33:3, 157-63. 46. Yuan S. et al.: Androgen-induced inhibition of cell proliferation in an androgen insensitive prostate cancer cell line (PC-3) transfected with a human androgen receptor complementary DNA., Cancer Res., 1993, 53:1304-1311. 47. Zhu L., Anasetti C.: Cell cycle control of apoptosis in human leukemic T cells., J. Immunol., 1995, 154:192-200.
Pozostałe artykuły z numeru 3/1999:
