© Borgis - Nowa Medycyna 3/1999, s. 10-14
Krzysztof Pastewka, Ewa Skopińska-Różewska
Angiogeneza w raku nerki
Advances in angiogenesis research in renal cell carcinoma
z Kliniki Urologii CMKP w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Borówka
z Zakładu Immunologii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Ewa Skopińska-Różewska
Zjawisko angiogenezy
Neowaskularyzacja (angiogeneza) jest jednym z głównych czynników decydujących o szerzeniu się rozrostu nowotworowego. Poznanie mechanizmów angiogenezy i wykrycie substancji antyangiogennych może stworzyć podstawy skutecznego leczenia chorób nowotworowych, szczególnie zaś ograniczenia inwazyjności nowotworów. Nadal jednak wiele pytań jakie się nasuwają podczas poznawania tego zjawiska pozostaje bez odpowiedzi. Równowaga mająca miejsce pomiędzy apoptozą (fizjologiczną śmiercią komórki) a proliferacją czyli wzrostem komórkowym może być zaburzona przez angiogenezę (7). O`Reilly i wsp. wykazali, że poprzez hamowanie angiogenezy wydłuża się faza spoczynkowa w cyklu komórkowym. Tym samym wstrzymywana jest proliferacja komórek nowotworowych (9). Czy jednak angiogeneza jest wtórnym procesem czy pierwotnym tego dotychczas nie udało się wyjaśnić.
Wiadomo, że proces rozrostowy nie jest jedynym czynnikiem wywołującym waskularyzację. Dochodzi do niej w życiu embrionalnym (organogeneza), podczas gojenia ran, odnowy endometrium. Badając procesy patologiczne wykazano nasiloną angiogenezę nie tylko w rozroście nowotworowym, ale także w chorobach reumatoidalnych, w łuszczycy, retinopatii, kolagenozach (5). Fakty te świadczą iż u podstaw zjawiska leżą reakcje uzależnione od substancji o działaniu miejscowym (cytokiny, chemokiny, czynniki wzrostu). Powstają one prawdopodobnie w wielu klinicznie odległych od siebie procesach patologicznych. Sam proces angiogenezy odbywający się na bazie istniejącego naczynia polega w pierwszej fazie na rozluźnieniu połączeń międzykomórkowych, uszkodzeniu błony podstawnej naczynia i w efekcie migracji komórek śródbłonka. Wzrost kapilar na długość odbywa się na drodze proliferacji komorek endothelium. Następnie tworzy się światło naczynia poprzez rozsunięcie się komórek śródbłonka. Na końcu dochodzi do dojrzewania nowego naczynia (ryc. 1).
Ryc. 1.
Modulatory angiogenezy
Poszczególne etapy angiogenezy są regulowane przez czynniki endogenne najczęściej produkowane przez same komórki nowotworowe, komórki tkanki łącznej, komórki układu odpornościowgo (cytokiny, czynniki wzrostowe) (tab. 1). Ich działanie polega głównie na aktywacji proteaz (kolagenaz, gelatynaz), które odpowiedzialne są za degradację macierzy zewnątrzkomórkowej (Extracellularl Matrix, ECM) oraz białek błony podstawnej jak również na pobudzeniu proliferacji i migracji komórek śródbłonka.
Tabela 1. Ważniejsze czynniki modulujące angiogenezę.
| Czynniki stymulujace angiogenezę | Czynniki hamujące angiogenezę |
- VEGF (vascular endothelial growth factor)
- AFGF (acidic fibroblast growth factor)
- BFGF (basic fibroblast growth factor)
- EGF (epidermal growth factor)
- Angiogena, angiopoetina
- Fibryna, heparynazy
- TF (tissue factor), IL - 4, IL - 8
- Prostaglandyny E1, E2, heparyna
- TGF alfa, beta (transforming growth factor alfa, beta)
- BCAF (bladder cancer angiogenic factor),
- Placental GF | - Angiostatyna, Endostatyna
- Sterydy, Trombosponyna, IL-12
- IFN alfa, beta (interferon alfa, beta)
- PF4 (czynnik płytkowy 4)
- TIMPs tkankowe czynniki metaloproteaz
Niektóre czynniki egzogenne hamujące angiogenezę:
- TPN-470, AGM-1470 (pochodna fumigiliny)*
- CAI (carboxyamido triazole)*
- PPS (pentosan pentosulfate)**
- MTP (maltose tetrapalmitate)**
- Leki hormonalne**
- Synthetic retinoid fenretinide**
- Talidomid |
* badano w raku nerki;
** badano w raku stercza.
W fazie prób klinicznych znajduje się wiele substancji egzogennych w tym leków hamujących neowaskularyzację, co może mieć znaczenie w przyszłościowej terapii nowotworów (tab. 1). Klinicyści zainteresowani są nie tylko inhibitorami angiogenezy, których działanie można by wykorzystywać w onkologii ale również lekami proangiogennymi. Ich zastosowanie w leczeniu między innymi choroby wieńcowej czy innych chorób niedokrwiennych miałoby bardzo duże znaczenie.
Metody badania angiogenezy
Angiogenezę nowotworową bada się określając gęstość naczyniową (microvessel density – MVD) w guzach. Identyfikację naczyń w preparatach z guzów nowotworowych ułatwiają reakcje histochemiczne przy pomocy licznych przeciwciał reagujących ze składnikami śródbłonków. W przypadku raka nerki MVD jest większa niż w zdrowej tkance i wynosi 30-70 naczyń na pole widzenia w powiększeniu 200-krotnym (19). Wysuwa się przypuszczenie o prognostycznym znaczeniu MVD. Gęstość siatki naczyniowej jest większa w zaawansowanym stadium choroby z przerzutami (19).
Oprócz oceny gęstości naczyniowej (ocena statyczna), można śledzić dynamikę procesu na wielu modelach tkankowych i podłożach fizjologicznych (testy rogówkowe, skórne, błona kosmówkowo-omoczniowa zarodka kurzego, żele fizjologiczne) wywołując angiogenezę poprzez wszczepienie komórek nowotworowych (ryc. 2). Na modelach badania potencjału angiogennego określa się możliwość wytwarzania nowych naczyń krwionośnych. Naczynia powstające pod wpływem wszczepienia tkanki nowotworowej muszą spełniać kryteria podane przez Sidky, Auerbacha w 1975 roku, aby można je było uznać za naczynia wytworzone pod wpływem implantacji tkanki indukującej waskularyzację. Brane są pod uwagę między innymi: kształt, wielkość, średnica naczynia oraz kierunek proliferacji do punktu wstrzyknięcia (ryc. 2). Na tej podstawie obliczając liczbę naczyń można wysnuć podstawowe wnioski o potencjale angiogennym badanej tkanki. Odczytu wyników angiogenezy dokonuje się metodami tradycyjnymi w mikroskopie operacyjnym. Aktualnie opracowywane są metody liczenia naczyń polegające na komputerowej analizie obrazu mikroskopowego.
Ryc. 2. a) obraz angiogenezy nowotworowej uzyskany na błonie kosmówkowo omoczniowej zarodka kurzego. Widoczna jest gęstsza sieć naczyniowa zbiegająca się ku miejscu podania substancji proangiogennej; b) porównanie obrazu w którym nie widać wzbudzenia angiogennego (wg Jones BJU International., 1999, 83, 535).
Wykonując testy dynamiczne ocenia się wpływ czynników modulujących neowaskularyzację (substancji endogennych i egzogennych, między innymi leków wpływających na angiogenezę). O istnieniu preparatów farmakologicznych wpływających hamująco na angiogenezę przekonano się w latach sześćdziesiatych podczas stosowania Talidomidu, leku nasennego hamującego organogenezę embrionalną. Lek powodował między innymi niedorozwój kończyn. Obecnie intensywnie poszukuje się substancji modulujących neowaskularyzację, mając nadzieję na kliniczne zastosowanie preparatów mogących wpływać na wzrost guzów nowotworowych. Badając wpływ środków farmakologicznych, hormonów, enzymów i innych substancji na dynamikę wzrostu lub regresję guza poprzez modulowanie angiogenezy wykorzystuje się zwierzęce modele in vivo wszczepiając im czyste linie komórkowe guza nowotworowego. Dynamikę wzrostu tak hodowanych guzów śledzi się podając zwierzętom środki modulujące.
Angiogeneza w raku nerki
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Borkowski A. i wsp.: Rola ultrasonografii, tomografii komputerowej i arteriografii w diagnostyce guzów nerek. Urol. Pol. 1984, 37:311. 2. Bugajski A.: System naczyniowy guza, wielkość i lokalizacja jako czynnik prognostyczny raka nerki. Urol. Pol. 1994, 47,1-2, 12-22. 3. Dhanabal M. et al.: Anti-tumor effect on renal cell carcinoma of yeast produced endostatin. Therapeutic Implications and Mechanisms of Angiogenesis – Novel Therapeutic Development Abstracts Boston 1998 Renal and Cardiology Divisions Medical Center Boston. MA 02215. 4. Duensing S. et al.: Increased serum levels of basic fibroblast growth factor (bFGF) are associated with progressive lung metastases in advanced renal cell carcinoma patients. Anticancer Research. 15(5B):2331-3, 1995 Sep-Oct. 5. Folkman J.: Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nature med. 1995,1:27-31. 6. Fujimoto K. et al.: Basic fibroblast growth factor as a candidate tumor marker for renal cell carcinoma. Japanese Journal of Cancer Research. 1995, 86(2):182-6. 7. Holmgren L. et al.: Dormancy of micrometastases. Balanced proliferation and apoptosis in the presence of angiogenesis supression. Nature Medicine 1995, 1:149-53. 8. Jungwirth A. et al.: Somatostatin analog RC160, LHRH antagonist Cetrorelix and bombesin antagonist RC3940-II inhibit tumor growth in RCC cell line Caki-I in vivo. XIII Congress of the EUA Abstracts march 1998 nr. 57. 9. Michael S., O´Reilly M.D.: Dormancy of malignant cancers by angiogenesis blockade 1998 IBC Conference Therapeutic Implications and Mechanisms of Angiogenesis – Novel Therapeutic Development Abstracts Boston 1998. 10. Nanus D.M. et al.: Expression of basic fibroblast growth factor in primary human renal tumors: correlation with poor survival. Journal of the National Cancer Institute. 1993 Oct 6, 85(19):1597-9. 11. O´Reilly M.S. et al.: The suppression of tumor metastases by primary tumor. 1993 Surgical Forum 44:474-6. 12. O´Reilly M.S. et al.: Angiostatin: a circulating endothelial cell inhibitor that suppresses angiogenesis and tumor growth. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 1994, 59:471-82. 13. O´Reilly 1998 IBC Conference Therapeutic Implication and Mechanisms of Angiogenesis 1998, April 23-24. 14. O´Reilly M.S. et al.: Angiostatin induces and sustains dormancy of human primary tumors in mice. Nature Medicine 1996, 2:689-92. 15. O´Reilly M.S. et al.: Endostatin: An Endogenous Inhibitor of Angiogenesis and Tumor Growth. Cell 1997, 88:277-285. 16. Sim, B.K.L. et al.: A Recombinant Murine Angiostatin Protein Inhibits Experimental Primary and Metastatic Cancer. Cancer Research 1997, 57:1329-1334. 17. Sato K., Kato T.: Cancer therapy targeting tumor-induced neovascularisation (jap). Gan to Kagaku Ryoho (Japanese Journal of Cancer & Chemiotherapy). Sato K., Terada K., Sugiyama T., Takahashi S., Saito M., Moryama M., Kakinuma H., Suzuki Y., Kato M., Kato T. Frequent overexpression of vascular endothelial growth factor gene in human renal cell carcinoma. Tohoku Journal of Experimental Medicine. 18. Sommer E., Skopińska-Różewska E.: Antynowotworowe działanie niesterydowych leków przeciwzapalnych ze szczególnym uwzględnieniem sulindaku, Terapia 7/1998. 19. Yoshino S. et al.: Prognostic significance of microvessel count in low stage renal cell carcinoma. International Journal of Urology. 1995 Jul., 2(3):156-60.
