© Borgis - Nowa Medycyna 4/1999, s. 18-23
Krzysztof Bujko, Marek P. Nowacki
Napromienianie uzupełniające chorych na raka odbytnicy
Adjuvant radiotherapy in rectal cancer
z Kliniki Nowotworów Jelita Grubego Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Marek P. Nowacki
Wstęp
W 1990 roku grupa ekspertów amerykańskich opublikowała zasady postępowania u chorych na raka odbytnicy, które następnie zostały przyjęte za standardowe w USA i wielu krajach Europy, także w Polsce (26). W przypadkach, w których badanie histopatologiczne materiału pooperacyjnego wykaże przejście nacieku nowotworowego poza ścianę jelita i/lub przerzuty do węzłów chłonnych (stopień zaawansowania „B” i „C” według klasyfikacji Dukesa) zalecano stosowanie chemioradioterapii pooperacyjnej. Według współczesnego standardu polega ona na podawaniu 6 kursów chemioterapii składającej się z 5-Fluorouracylu i Leukoworyny w cyklach czterotygodniowych oraz na napromienianiu pooperacyjnym dawką 5000-5400 cGy we frakcjach po 180 lub 200 cGy podawanych w całkowitym czasie leczenia 5-6 tygodni (27). Napromienianie stosowane było jednoczasowo z 3 i 4 kursem chemioterapii (26). Powyższe zalecenia wywodzą się przede wszystkim z wyników badania NCCTG (18). W doświadczeniu tym, 204 chorych dobrano losowo do dwóch grup – otrzymujących pooperacyjną radiochemioterapią podawaną według podobnego do opisanego powyżej schematu oraz otrzymujących wyłącznie napromienianie pooperacyjne. Po średnim okresie obserwacji przekraczającym 7 lat, w grupie chorych otrzymujących radiochemioterapię, odnotowano wyższe prawdopodobieństwo przeżycia 5-letniego w porównaniu z grupą tylko napromienianą – odpowiednio 65% i 52% (p = 0,025) oraz wyższą miejscową skuteczność leczenia – nawroty miejscowe obserwowano odpowiednio u 13,5% i 25% (p = 0,036) chorych.
Jednakże, w ostatnich latach, ukazały się w piśmiennictwie dane, które uzasadniają wprowadzenie nowych zasad i metod leczenia, chociaż stosowanie metod dotychczasowych nadal jest uprawnione (2, 9, 13, 23, 27). Wytworzyła się zatem sytuacja, w której nie można wskazać na jeden optymalny schemat uzupełniającego napromieniania. Można wyodrębnić trzy podstawowe sposoby postępowania, które w zależności od przyjętych poglądów w danym ośrodku, uznawane są za standardowe. Są to:
1. Opisana powyżej radiochemioterapia pooperacyjna.
2. Przedoperacyjne krótkie napromienianie wysokimi dawkami frakcyjnymi. Podawane jest 2500 cGy dawki całkowitej w 5 frakcjach po 500 cGy. Zabieg operacyjny wykonywany jest po krótkiej przerwie od 1 do 7 dni (37).
3. Przedoperacyjna konwencjonalna radiochemioterapia. Podawanych jest 5000 cGy dawki całkowitej w dawkach frakcyjnych po 180 lub 200 cGy w czasie leczenia wynoszącym 5-6 tygodni. Napromienianie stosowne jest jednoczasowo z dwoma kursami 5-Fluorouracylu i Leukoworyny (14, 23). Operacja wykonywana jest po przerwie od 4 do 8 tygodni od zakończenia radioterapii.
Te trzy przedstawione powyżej schematy uzupełniającego leczenia porównywane są obecnie w badaniach z losowym doborem chorych. Do czasu opublikowania wyników tych badań, nie jest wiadome, który z nich jest najbardziej korzystny.
Celem niniejszej pracy jest przedstawienie programów uzupełniającego napromieniania, własnych danych oraz podanie istotnych informacji z piśmiennictwa, które pojawiły się w ostatnich latach na ten temat.
Argumenty przemawiające za zastosowaniem napromieniania uzupełniającego
Wykazana ostatnio poprawa długoletnich przeżyć po uzupełniającym napromienianiu jest ważnym argumentem przemawiającym za jego stosowaniem. W 1997 roku opublikowano wyniki szwedzkiego badania z losowym doborem chorych, w którym po raz pierwszy wykazano korzystny wpływ napromieniania uzupełniającego na przeżycia (37). W badaniu tym, porównano wyniki leczenia chorych wyłącznie operowanych z grupą, w której stosowano zarówno leczenie chirurgiczne, jak i uzupełniające napromienianie. Podawano napromienianie przedoperacyjne dawką 2500 cGy w 5 frakcjach po 500 cGy. W następnym tygodniu wykonywana była operacja. W doświadczeniu wzięło udział 1168 chorych. Po okresie obserwacji od 5 do 8 lat, przeżycie 5-letnie wyniosło 58% u chorych napromienianych i operowanych i 48% u chorych wyłącznie operowanych (p = 0,004). W 13 badaniach randomizowanych publikowanych wcześniej (w 5 z tych doświadczeń badano skuteczność radioterapii przedoperacyjnej, w 4 pooperacyjnej) nie wykazywano statystycznie istotnego wpływu napromieniania na czas przeżycia. Stało się tak prawdopodobnie z powodu zbyt małej liczby chorych uczestniczących w tych badaniach – uniemożliwia to udowodnienie niewielkiej różnicy w przeżyciach np. 10%. Dopiero metaanaliza wszystkich tych badań sugeruje wzrost o 11% (p=0,06) przeżyć 5-letnich u chorych napromienianych uzupełniająco w porównaniu z chorymi wyłącznie operowanymi.
Innym bardzo ważnym argumentem przemawiającym za napromienianiem uzupełniającym jest zmniejszenie się o około 50% ryzyka nawrotu miejscowego. We wspomnianym powyżej szwedzkim badaniu odsetek wznów miejscowych po 5 latach wyniósł 11% gdy stosowano napromienianie uzupełniające i 27% po samej operacji (p<0,001). Zmniejszenie ryzyka nawrotu miejscowego prowadzi nie tylko do poprawy długoletnich przeżyć, ale także do poprawy jakości życia chorych, gdyż wznowa, przez naciekanie nerwów splotu krzyżowego i innych struktur miednicy, jest przyczyną długotrwałych, wielomiesięcznych cierpień.
Napromienianie uzupełniające jest obecnie stosowane chętniej, gdyż dzięki współczesnym technikom radioterapii, odsetek powikłań popromiennych udało się zmniejszyć (12); wzrosła natomiast skuteczność tego leczenia (9). Stosowanie techniki trzy- lub czteropolowej, obniżenie górnej granicy pola do wysokości promontorium oraz zmiana kolejności leczenia z napromieniania pooperacyjnego na przedoperacyjne, spowodowały, że odsetek najgroźniejszego powikłania popromiennego jakim jest niedrożność jelita cienkiego zmniejszył się do poziomu, który zwykle obserwowany jest po samym leczeniu chirurgicznym bez napromieniania (8). Obecnie, najistotniejszym powikłaniem popromiennym jest nasilenie objawów tzw. zespołu resekcji przedniej (6, 19). Głównymi objawami są naglące parcia, nietrzymanie i częste oddawanie stolca. U 10-15% chorych leczonych wyłącznie chirurgicznie nasilenie tych objawów doprowadza do zmian w normalnej aktywności życiowej; natomiast gdy stosowane jest napromienianie uzupełniające, odsetek ten wzrasta do ok. 30%.
Należy jednakże odnotować także opinię według której, u przeważającej większości chorych na resekcyjnego raka odbytnicy do napromieniania uzupełniającego nie ma uzasadnienia. Podstawą tego twierdzenia są wyniki stosowania techniki operacyjnej zwanej całkowitym wycięciem mezorektum (tzw. TME – total mesorectal excision) (13). Termin „mezorektum” używany jest na określenie tkanki tłuszczowej otaczającej jelito. Niedostateczny margines cięcia chirurgicznego w jej obrębie, tzw. margines radialny, jest najczęstszą przyczyną wznowy (33). Całkowite wycięcie mezorektum polega na szerokim wycięciu tkanki otaczającej jelito przez preparowanie w beznaczyniowej przestrzeni pomiędzy blaszką trzewną i ścienną powięzi miednicy. Powięź ta stanowi granicę przedziału tkankowego i uważana jest za barierę ograniczającą szerzenie się raka. Odsetek nawrotów miejscowych po tym zabiegu jest niski i wynosi 10-15% bez stosowania napromieniania uzupełniającego (12, 16, 31). Według niektórych autorów, tak niski wskaźnik, może nie uzasadniać stosowania napromieniania uzupełniającego. Proste obliczenia wskazują, że przy odsetku wznów 10% i zmniejszeniu ryzyka wznowy po napromienianiu o 50%, na każdych stu chorych, korzyści z radioterapii odniesie 5, natomiast 95 będzie „niepotrzebnie” narażonych na powikłania popromienne i obniżenie jakości życia np. przez nasilenie objawów zespołu resekcji przedniej. Nie bez znaczenia, są także wysokie koszty napromieniania uzupełniającego. Należy jednak podkreślić, że powyższe rozważania odnoszą się wyłącznie do jeszcze nielicznych, wysoko wyspecjalizowanych ośrodków, w których wykonywane jest poprawnie całkowite wycięcie mezorektum. W Holandii rozpoczęto badanie kliniczne, które ma na celu rozstrzygnięcie powyższych wątpliwości (4). Wszyscy chirurdzy w nim uczestniczący zostali przeszkoleni w operowaniu techniką całkowitego wycięcia mezorektum. Chorzy losowo dobierani są do dwóch grup: otrzymujących
napromienianie przedoperacyjne 2500 cGy we frakcjach po 500 cGy bezpośrednio przed zabiegiem lub pierwotnie operowanych – w tej drugiej grupie wybiórczo stosowane jest napromienianie pooperacyjne tylko w przypadkach, gdy badanie mikroskopowe preparatu pooperacyjnego wykaże mniejszy niż 1mm margines radialny cięcia chirurgicznego. Punktami oceny końcowej będzie zarówno odsetek nawrotów miejscowych jak i jakość życia.
Napromienianie przed- vs pooperacyjne
Napromienianie przedoperacyjne u chorych z resekcyjnym rakiem odbytnicy staje się coraz powszechniej nowym standardem postępowania zastępując napromienianie pooperacyjne (1, 9, 23, 25, 26, 37). U przyczyn tej zmiany legły następujące obserwacje udowodnione w doświadczeniach z losowym doborem chorych:
1. Miejscowa skuteczność napromieniania przedoperacyjnego jest wyższa niż pooperacyjnego (8, 9).
2. Napromienianie przedoperacyjne powoduje mniej wczesnych i późnych powikłań niż napromienianie pooperacyjne (8, 29).
3. Napromienianie przedoperacyjne powoduje statystycznie istotny 10% wzrost odsetka długoletnich przeżyć w porównaniu z samym leczeniem chirurgicznym (37). Jak dotąd, wpływ na przeżycia odległe napromieniania pooperacyjnego nie został udowodniony. Należy jednak zaznaczyć, że liczby chorych uczestniczących w tych badaniach były zbyt małe aby statystycznie udowodnić niewielką różnicę w przeżyciach.
4. Napromienianie przedoperacyjne zwiększa szansę chorych na operację zachowującą zwieracze (14).
Najważniejszym badaniem, na wynikach którego opierają się powyższe poglądy, jest szwedzkie doświadczenie, w którym przez dobór losowy 471 chorych porównano napromienianie przed- z pooperacyjnym (8, 29). W jednym ramieniu doświadczenia, 1 do 7 dni przed zabiegiem, stosowano dawkę 2550 Gy w 5 frakcjach po 510 cGy podaną w czasie jednego tygodnia; w drugim, napromienianie rozpoczynano w 6 do 8 tygodni po zabiegu i podawano dawkę 6000 cGy we frakcjach po 200 cGy w czasie około 7-8 tygodni. Napromienianie pooperacyjne otrzymywali tylko chorzy z guzem o zaawansowaniu B i C wg podziału Dukesa. Po ponad 5-letnim okresie obserwacji, odsetek nawrotów miejscowych wynosił 13% w grupie chorych napromienianych przedoperacyjnie w porównaniu do 22% wśród napromienianych pooperacyjnie (p = 0,02). Nie stwierdzono istotnej różnicy w odsetku przeżyć wieloletnich. Odsetek powikłań wczesnych i późnych był niższy w grupie chorych otrzymujących radioterapię przedoperacyjną. Po obserwacji co najmniej 5-letniej, niedrożność jelita cienkiego, a więc najczęstsze późne powikłanie popromienne, stwierdzono u 5% chorych napromienianych przedoperacyjnie, w porównaniu z 11% napromienianych pooperacyjnie (p<0,01). Wyższą skuteczność napromieniania przedoperacyjnego sugeruje także łączna analiza innych badań randomizowanych, w których porównano wyniki leczenia wyłącznie chirurgicznego z leczeniem operacyjnym skojarzonym z napromienianiem – w 8 z tych doświadczeń oceniano wartość napromieniania przedoperacyjnego, w 6 badano skuteczność radioterapii pooperacyjnej (9). Łączna liczba chorych wyniosła prawie 6000. Pomimo, że biologicznie równoważne dawki całkowite były zazwyczaj niższe gdy stosowano napromienianie przedoperacyjne, skuteczność radioterapii przedoperacyjnej była wyższa niż pooperacyjnej. Po napromienianiu przedoperacyjnym ryzyko niepowodzeń miejscowych zmniejszyło się z 28% do 16% (redukcja względna o 43%), natomiast, gdy stosowano napromienianie pooperacyjne, odpowiednie liczby wyniosły 28% i 20% (redukcja względna o 29%). Szacuje się, że aby uzyskać podobną skuteczność, należy podać dawkę całkowitą frakcjonowaną konwencjonalnie o 1500-2000 cGy wyższą po zabiegu niż przed zabiegiem (9).
Wyższe ryzyko późnego popromiennego uszkodzenia jelita cienkiego w wyniku stosowania radioterapii pooperacyjnej w porównaniu z przedoperacyjną, wynika z większej objętości napromienianego jelita po zabiegu (33). Wprawdzie, zarówno podczas napromieniania przed- jak i pooperacyjnego, pole napromieniania obejmuje podobny obszar anatomiczny, to jednak, znaczny ubytek tkankowy jaki powstaje po resekcji odbytnicy sprawia, że pętle jelita cienkiego sięgają znacznie niżej w głąb miednicy małej niż ma to miejsce w warunkach fizjologicznych – zwiększa to ich objętość w polu napromienianym.
Innym argumentem, który przemawia za radioterapią przedoperacyjną, jest mniejsze prawdopodobieństwo upośledzenia czynności jelita, z którego odtworzono odbytnicę. Napromienianie powoduje włóknienie jelita, co sprawia, że ma ono mniejszą objętość i jest mniej podatne na rozciąganie (15). Zwiększa to ryzyko występowania i stopień nasilenia zespołu resekcji przedniej (6, 19). W przypadku stosowania radioterapii przedoperacyjnej, większość tkanek napromienianych zostaje usunięta. Napromieniony jest jedynie pozostawiony kikut odbytnicy. Drugi odcinek „neorektum” zostaje odtworzony z jelita leżącego poza obszarem napromieniania. W świetle tych danych można oczekiwać, że napromienianie przed zabiegiem spowoduje mniejsze niż po zabiegu zaburzenia czynnościowe – sugerują to retrospektywne dane kliniczne (30).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Bujko K. i wsp.: Operacyjny rak odbytnicy. Napromienianie przed- czy pooperacyjne. Nowotwory, 1998, 48:925. 2. Bujko K. i wsp.: Skuteczność radiochemioterapii przedoperacyjnej u chorych na nieresekcyjnego raka odbytnicy. Wyniki badania pilotowego. Nowotwory, 1998, 48:663. 3.Bujko K i wsp.: Wczesne wyniki leczenia skojarzonego chorych na raka dolnej części odbytnicy. Pol. Pregl. Chir. 1999, 71:479. 4. Colo-Rectal Cancer Group.: Total mesorectal excision (TME) with or without preoperative radiotherapy in the treatment of primary rectal cancer. Protokół badania, 1996. 5. Coucke P.A. et al.: The rationale to switch from postoperative hyperfractionated accelerated radiotherapy to preoperative hyperfractionated accelerated radiotherapy in rectal cancer. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1995, 32:181. 6. Dahlberg M. et al.: Preoperative irradiation affects functional results after surgery for rectal cancer. Dis. Colon. Rectum. 1998, 41:543. 7. Dosoretz D.E. et al.: Preoperative irradiation for unresectable rectal and rectosigmoid carcinomas. Cancer 1983, 52:814. 8. Frykholm G.J. et al.: Preoperative or postoperative irradiation in adenocarcinoma of the rectum: Final treatment results of a randomised trial and an evaluation of late secondary effects. Dis. Colon. Rectum. 1993, 36:564. 9. Glimelius B. et al.: Radiotherapy in addition to radical surgery in rectal cancer: Evidence for a dose-response effect favoring preoperative treatment. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997, 37:281. 10. Graf W. et al.: Short-term preoperative radiotherapy results in down-staging of rectal cancer: a study of 1316 patients. Radiother. Oncol. 1997, 43:133. 11. Grann A. et al.: Preliminary results of preoperative 5-fluorouracyl, low-dose Leucovorin and concurrent radiation therapy for clinically resectable T3 rectal cancer. Dis. Colon. Rectum 1997, 40:515. 12. Gunderson L.L. et al.: Treatment planing for colorectal cancer: Radiation and surgical techniques and value of small-bowel films. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1985, 11:1379. 13. Heald R.J. et al.: Abdominoperineal excision of the rectum – an endangered operation. Dis. Colon. Rectum 1997, 40:747. 14. Hyams D.M. et al.: A clinical trial to evaluate the worth of preoperative multimodality therapy in patients with operable carcinoma of the rectum. Dis. Colon. Rectum 1997, 40:131. 15. Iwamoto T. et al.: Effects of radiotherapy on anorectal function in patients with cervical cancer. Dis. Colon. Rectum 1997, 40:693. 16. Kahn K. et al.: Preoperative staging of irradiated rectal cancer using digital rectal examination, computed tomography, endorectal ultrasound, and magnetic resonance imaging does not accurately predict T0, N0 pathology. Dis. Colon. Rectum 1997, 40:140. 17. Koeckerling F. et al.: Influence of surgery on metachronous distant metastases and survival in rectal cancer. J. Clin. Oncol. 1998, 16:324. 18. Krook J.E. et al.: Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N. Eng. J. Med. 1991, 324:709. 19. Lundby L. et al.: Long-term colorectal function after postoperative radiotherapy for colorectal cancer. Lancet, 1997, 350:564. 20. Medical Research Council Rectal Cancer Working Party: Randomised trial of surgery alone versus radiotherapy followed by surgery for potentially operable advanced rectal cancer. Lancet 1996, 348:1605. 21. Minsky B.D. et al.: Enhancement of radiation induced downstagig of rectal cancer by fluorouracil and high dose leukovorin chemotherapy. J. Clin. Oncol. 1992, 10:79. 22. Minsky B.D. et al.: Preoperative 5-Fu, low-dose leucovorin, and radiation therapy for locally advanced and unresectable rectal cancer. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1997, 37:289. 23. Minsky B.D. et al: Treatment systems guidelines for primary rectal cancer from 1196 patterns of care study. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1998, 41:21. 24. Mohiuddin M. et al.: High-dose preoperative radiation and the challenge of sphincter-preservation surgery for cancer of the distal 2 cm of the rectum. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1998, 40:569. 25. Murawa P. i wsp.: Radioterapia w leczeniu uzupełniającym raka odbytnicy: porównanie dwóch schematów leczenia. Pol. Merk. Lek. 1997, 2:318. 26. NIH Consensus Conference: Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 1990, 264:1444. 27. Nowacki M.P. i wsp.: Współczesne zasady leczenia skojarzonego raków okrężnicy, odbytnicy i odbytu. Nowotwory, 1998, 48:1011. 28. Overgaard M. et al.: A randomised feasibility study evaluating the effect of radiotherapy alone or combined with 5-fluorouracyl in the treatment of locally recurrent or inoperable colorectal carcinoma. Acta Oncol. 1993, 32:547. 29. Pahlman L. et al.: Pre- versus postoperative radiotherapy in rectal carcinoma: an interim report from a randomised multicentre trial. Br. J. Surg. 1985, 72:961. 30.Paty P.B. et al.: Treatment of rectal cancer by low anterior resection with coloanal anastomosis. Ann. Surg. 1994, 219:365. 31. Pilepich M.V. et al.: Preoperative irradiation of primary unresectable colorectal carcinoma. Cancer, 1978, 42:1077. 32. Pocard M. et al.: Assessing the effectiveness of mesorectal excision in rectal cancer. Dis. Colon. Rectum 1998, 47:839. 33. Quirke P. et al.: Local recurrence of rectal cancer due to inadequate surgical resection. Lancet, 1986, 2:996. 34. Rouanet P. et al.: Conservative surgery for low rectal carcinoma after high-dose radiation. Ann. Surg. 1995, 221:67. 35. Saitoh N. et al.: Evaluation of echographic diagnosis of rectal cancer using intrarectal ultrasonic examination. Dis. Colon. Rectum, 1986, 29:234. 36. Swedish Rectal Cancer Trial: Initial report from a Swedish multicentre study examining the role of preoperative irradiation in the treatment of patients with resectable rectal carcinoma. Br. J. Surg. 1993, 80:1333. 37. Swedish Rectal Cancer Trial: Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N. Eng. J. Med. 1997, 336:980. 38. Valentini V. et al.: Preoperative chemoradiation for extraperitoneal T3 rectal cancer: Acute Toxicity, tumor responce, and sphincter preservation. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1998, 40:1067. 39. Wagman R. et al.: Sphincter preservation with pre-operative radiation therapy (RT) and coloanal anastomosis: long term follow-up. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1998, 42:51. 40. Willett C.G. et al.: Intraoperative electron beam radiation therapy for primary locally advanced rectal and rectosigmoid carcinoma. J. Clin. Oncol. 1991, 9:843. 41. Williams N.S.: The rationale for preservation of the anal sphincter in patients with low rectal cancer. Br. J. Surg. 1984, 71:575.
