Badania kliniczne już od ponad 40 lat stanowią podstawę oceny nowych leków i sposobów leczenia, a w okresie tym zwiększyła się zarówno ich liczba jak i złożoność. Obecnie podstawową formą badań klinicznych są randomizowane badania kliniczne, a ich prekursorem było badanie w 1948 r. mające na celu ocenę skuteczności streptomycyny w leczeniu gruźlicy płuc. Badania kliniczne tego typu, jeśli są prawidłowo zaprojektowane i wykonane, pozwalają na osiągnięcie powtarzalnych i rzetelnych wyników. Rondomizowane badania kliniczne polegają na losowym doborze chorych do badanych sposobów leczenia. Pozwala to na osiągnięcie grup chorych leczonych różnymi metodami, jednakże o porównywalnych cechach demograficznych, klinicznych i innych, uwzględniających czynniki mogące mieć potencjalny wpływ na wynik leczenia. W przypadku zastosowania klasycznych mechanizmów randomizacji, ani pacjent ani lekarz, nie znają sposobu leczenia przed rozpoczęciem badania. Uśrednienie grup chorych i osiągnięcie możliwie podobnego rozkładu potencjalnych czynników rokowniczych w każdej z leczonych grup pozwala na uniknięcie mylnych wyników spowodowanych heterogennością populacji pacjentów. W przeciwieństwie do doświadczeń np. w fizyce, gdzie obiekty poddawane ocenie są homogenne, w medycynie osiągnięcie homogennej populacji badanych obiektów jest niemożliwe. Dodatkowo, zmienność populacji wynika również ze zmienności odpowiedzi na leczenie i trudności z osiągnięciem idealnej powtarzalności zastosowanego schematu leczenia, np. zmienności w czasach podawania leku. Wielu lekarzy odczuwa jednak opory przed losowym wybieraniem sposobu leczenia. Również, pacjenci po uzyskaniu wyniku randomizacji mogą odmówić leczenia, a nawet utracić zaufanie do lekarza. Jednak w przypadku leczenia nowotworów złośliwych, tylko niewielki odsetek metod leczenia daje znamienne korzyści terapeutyczne, a więc wyleczenie wysokiego odsetka pacjentów. Ponadto daleko jeszcze do pełnego poznania patogenezy w tak bogatej i różnorodnej grupie chorób, jak choroby nowotworowe. Tak więc, randomizowane badania kliniczne pozostają jedną z najbardziej wiarygodnych metod porównywania wyników leczenia uzyskiwanych różnymi metodami.

Randomizacja pozwala na uniknięcie wielu potencjalnych błędów w doborze populacji chorych, prowadzeniu leczenia i analizie danych. Jeśli zaniecha się metody losowego doboru chorych i dokonuje się porównań retrospektywnych, a więc o znaczeniu historycznym możliwe jest popełnienie następujących ważniejszych błędów:

1. Błąd doboru chorych przez lekarza – dobór pacjentów, przeprowadzony przez lekarza, do nowego sposobu leczenia może być nieobiektywny.

2. Błąd doboru leczenia przez chorego – w przypadku badań, w których pacjenci mogą sami dobierać leczenie, co nie miało miejsca w przypadku grupy leczonej historycznie.

3. Błąd rozpoznania i oceny stopnia zaawansowania – metody stosowane do ustalenia rozpoznania i oceny stopnia zaawansowania muszą być identyczne. Ma to zwłaszcza szczególne znaczenie w przypadku porównania do grupy historycznej.

4. Leczenie wspomagające jest również źródłem potencjalnych błędów w ocenie wyników. Leczenie to powinno być identyczne dla obu grup chorych, ponieważ może wpływać na odległy wynik leczenia.

5. Metody oceny odzwierciedlają jakość uzyskanych danych. Jeżeli metody stosowane dla oceny wyników są różne to porównanie może być trudne do przeprowadzenia lub wręcz niemożliwe.

6. Czynniki rokownicze o największym znanym znaczeniu muszą być identyczne w przypadku obu grup.

Jednakże również badania randomizowane mogą nie ustrzec się od potencjalnych błędów, wewnętrznie związanych z projektem badania. Często zdarza się, że już po randomizacji okazuje się, że pewien odsetek pacjentów nie spełnia kryteriów włączania do badania. W większości takich przypadków prowadzący badanie decyduje o wyłączeniu tych osób z badania. Lecz, czy to rozumowanie jest uzasadnione? Jeżeli w ocenie przed włączeniem do badania pacjenci ci wydawali się spełniać kryteria to możliwym jest, że w grupie spełniających chwilowo kryteria włączenia jest pewna liczba chorych w zasadzie tych kryteriów nie spełniająca. Najrozsądniejszym wyjściem jest zatem zmiana protokołu badania, lub nie zezwolenie na wyłączenia z leczenia po przeprowadzeniu randomizacji. Tak więc wyłączenie chorych z badania po randomizacji powinno być ograniczone wyłącznie do przypadków spowodowanych czynnikami w pełni niezależnymi od autorów projektu. Poza tym częstym błędem popełnianym w ocenie badań klinicznych jest przyjmowanie braku statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy sposobem leczenia jako braku faktycznej różnicy. Należy brać pod uwagę liczbę leczonych osób i planową korzyść ze stosowanego leczenia. Zakładając, że jeden ze sposobów leczenia zapewnia poprawę przeżyć o 5% to badanie kliniczne przeprowadzone na 200 chorych nie jest w stanie wykazać tej różnicy w sposób statystycznie znamienny. Dopiero po włączeniu do badania 2000 chorych możemy spodziewać się osiągnięcia znamienności statystycznej, nie z powodów medycznych, lecz wyłącznie statystycznych. Najczęściej popełnianym błędem w analizie statystycznej badań klinicznych jest tzw. błąd typu I. Jest to założenie, że różnica w wynikach pomiędzy różnymi grupami leczenia jest znamienna statystycznie (błąd fałszywie dodatni). Drugiego typu błędem jest błąd typu II, lub fałszywie ujemny, w przypadku którego badanie nie wykrywa różnicy mimo, że one faktycznie istnieją. Choć błąd typu II odpowiedzialny jest za brak wykazania przez wiele badań klinicznych skuteczności leczenia, to w praktyce rzadko się go poszukuje. Po ponownym przeanalizowaniu wyników 71 badań klinicznych opublikowanych w znaczących pismach o zasięgu światowym przed 1977 r. wykazano że, w przypadku 67 badań ryzyko nie zaobserwowania 25% poprawy w wynikach leczenia wynosiło 10% lub więcej, a w przypadku 50 z nich takie samo ryzyko dotyczyło 50% poprawy. Wiele sposobów leczenia nie mogło być poddanych rzetelnej analizie z powodu mało liczebnej grupy badanych. Jeszcze mniej uwagi poświęca się interpretacji pozytywnych wyników badań klinicznych. Np. jak korzystny musi być wynik zanim zostanie powszechnie zaakceptowany, a nowy sposób leczenia wprowadzony do powszechnej praktyki? Jest to złożone zagadnienie, które obejmuje między innymi takie problemy jak:

– reprezentacyjność pacjentów poddanych ocenie;

– opinie lekarzy (przed rozpoczęciem badania) na temat znaczenia i skuteczności nowego leczenia;

– kliniczne znaczenie obserwowanej korzyści (np. poprawa jakości życia przy nieznacznie gorszej skuteczności leczenia jest wynikiem nie uzasadniającym szerokiego stosowania leczenia tego typu);

– ocena opłacalności nowego sposobu leczenia.

Ponadto należy pamiętać, że sam postęp w technikach diagnostycznych może być potencjalnym źródłem błędów w analizie badań klinicznych. Doskonałym przykładem może tu być pojęcie fenomenu Willa Rogersa. W badaniu mającym na celu porównanie wyników leczenia raka płuca w roku 1977 i w latach 1953-1964 przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych stwierdzono, że poprawa wyników leczenia jest głównie wynikiem artefaktu statystycznego. Wprowadzenie w latach siedemdziesiątych nowych metod diagnostycznych i ulepszenie już istniejących spowodowało, że rozpoznanie zmian przerzutowych następowało na etapie bezobjawowym i znacznie wcześniej niż było to uprzednio możliwe. W rezultacie osoby z utajonymi przerzutami nie były klasyfikowane, jak w latach 1953-64, do grupy o dobrym rokowaniu, ale do grupy o niekorzystnym rokowaniu. Ponieważ stan tej grupy chorych był znacznie lepszy niż grupy chorych z klinicznie jawnymi przerzutami, to przeżycia w tej grupie uległy poprawie. Eliminacja chorych z niejawnymi przerzutami z grupy chorych o dobrym rokowaniu, pozwoliła na poprawę rokowania w grupie chorych o korzystnym rokowaniu. Jednakże, analizując wszystkich chorych nie doszło do poprawy w wynikach leczenia. Parafrazując stwierdzenie Willa Rogersa, amerykańskiego humorysty i filozofa, można ten przykład zilustrować stwierdzeniem, że „mieszkańcy Warszawy przeprowadzający się do Krakowa podnoszą średni współczynnik inteligencji w obu miastach”. Efekt ten nie jest spowodowany poprawą naszych metod leczenia, lecz jedynie i wyłącznie wynikiem odmiennie przeprowadzonej analizy chorych w oparciu o nowo dostępne techniki diagnostyczne. Ten sam efekt obserwowano również przy historycznych porównaniach wyników leczenia mięsaka kościotwórczego.

Analizując postęp w leczeniu nowotworów złośliwych obserwujemy, że poprawa w wynikach leczenia następowała bardzo stopniowo. Wprowadzenie każdej z nowych metod leczenia pozwoliło na poprawę wyników o kilka, co najwyżej kilkanaście procent. Przy tak niewielkich różnicach w wynikach uzyskiwanych poszczególnymi sposobami leczenia ważne dla lekarza praktyka stają się zagadnienia oboczne, a nie tylko wynik leczenia. Wiele obecnie prowadzonych badań zajmuje się zagadnieniem jakości życia chorych poddawanych różnym sposobom leczenia onkologicznego. Wiele instytucji odpowiedzialnych za badania kliniczne na ludziach (w tym np. Food and Drug Administration w Stanach Zjednoczonych) wręcz wymaga, aby ocena jakości życia stanowiła część proponowanych badań klinicznych mających na celu określenie skuteczności leczenia. Choć ocena jakości życia w przypadkach wysoce skutecznych metod leczenia jest etycznie mało uzasadniona, to w przypadkach, gdy potencjalna korzyść z leczenia może wynieść kilka procent, jest jak najbardziej słuszna. W przypadkach gdy nowy sposób leczenia, daje np. czterokrotnie wyższą skuteczność niż dotychczasowe sposoby leczenia, powstrzymywanie się od zastosowania tego leczenia wyłącznie w oparciu o fakt, iż leczenie to może spowodować pogorszenie jakości życia nie jest uzasadnione. Jednakże w przypadku bardzo niewielkich korzyści płynących, z zastosowania nowych sposobów leczenia może być istotne „dodanie życia do lat, a nie lat do życia”. Choć może nie jest to etycznie proste, to jednak również koszty związane z leczeniem i opieką nad chorymi stają się coraz bardziej istotne w ocenie nowych schematów leczenia. Leczenie bardzo drogie, i tylko nieco bardziej skuteczne, ma mniejsze szanse na szeroką akceptację i zastosowanie niż leczenie tańsze i tylko niewiele mniej skuteczne. Podobnie jest z leczeniem powodującym toksyczność i leczeniem mniej toksycznym.