© Borgis - Nowa Medycyna 6/1999, s. 24-27
Jan Urban, Adam Lemancewicz
Nowe spojrzenie na patomechanizm porodu przedwczesnego
A new look at the pathophysiology of preterm labor
z Kliniki Perinatologii i Położnictwa Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jan Urban
Streszczenie
Initiation of labor is a complex process that involves fetal-maternal communication. Although the mechanism for the initiation of preterm labor has not been elucidated fully, it may differ from that in normal labor. Preterm labor may be caused by the activation of the cell-mediated immune system, which is induced by bacteria or their components. Endotoxins may lead to cytokine production and subsequent synthesis and release of PGs. The defense mechanism of the mother and fetus against infection is partially controlled through the production of cytokine inhibitors. Urinary trypsin inhibitor (UTI) is an example of the naturally occuring substances that inhibits cytokines. UTI significantly inhibits the production of PGE2 in the myometrial cell cultures stimulated by IL-1 and LPS and supresses myometrial contraction by regulation of intracellular Ca++. UTI also inhibits cervical maturation induced by IL-8, prevents the the morphologic and functional changes in fetal membranes, prevents endothelial cell damage caused by serum from preeclamptic women and counteracts amniotic cell damage induced by IL-1β or TNF-β. So UTI plays role in maintaining normal pregnancy and preventing preterm delivery which is due mainly to complicated biological phenomena, including cervical ripening, fragility of fetal membranes, and uterine contraction induced by inflammatory cytokines.
Pomimo znacznych postępów w opiece perinatalnej, częstość występowania porodu przedwczesnego w krajach wysoko rozwiniętych nie zmienia się od 40 lat i kształtuje się w granicach 6-10%. Około 40% porodów przedwczesnych rozwija się w wyniku spontanicznej czynności skurczowej macicy przy zachowanym pęcherzu płodowym, w 30% przyczyną jest przedwczesne pęknięcie pęcherza płodowego, pozostałe to m.in. wady rozwojowe narządu rodnego i niewydolność szyjkowo-cieśniowa. Porody przedwczesne to jedna z ważniejszych przyczyn zachorowalności i śmiertelności noworodków w krajach rozwiniętych – w USA stanowią przyczynę 75% zgonów noworodków. Rozwój neonatologii, zwłaszcza profilaktyka zespołu niewydolności oddechowej zwiększył szansę przeżycia noworodków urodzonych przedwcześnie, jednakże poród przed 37. tygodniem ciąży nadal związany jest ze zwiększoną zachorowalnością takich dzieci. Jeden z głównych problemów, jakie stoją przed rodzicami i personelem medycznym, to potencjalne zagrożenie odległymi ciężkimi następstwami neurologicznymi (opóźnienie rozwoju, porażenie mózgowe, zaburzenia drgawkowe, ślepota, głuchota itd.) niemowląt urodzonych przedwcześnie. Należy również brać pod uwagę niezwykle wysokie koszty opieki nad takimi noworodkami oraz czynnik emocjonalny – stress dla całej rodziny. Dlatego też poznanie mechanizmów inicjujących poród przedwczesny może przyczynić się do zmniejszenia częstości jego występowania i zwiększenia szans noworodków na prawidłowy rozwój psychomotoryczny. Chociaż problem porodu przedwczesnego jest w sferze zainteresowań wielu perinatologów, molekularne mechanizmy jego zapoczątkowania nie są w pełni wyjaśnione.
Obecnie uważa się, iż główną przyczyną porodów przedwczesnych są subkliniczne infekcje. Bezobjawowa infekcja w obrębie jamy owodniowej może inicjować kaskadę czynników zapalnych stymulujących produkcję prostaglandyn, a w konsekwencji czynność skurczową mięśnia macicy i nieodwracalne zmiany w szyjce macicy oraz w strukturach błon płodowych. Zaobserwowano spadek aktywności 15-hydroxy-dehydrogenazy prostaglandyn w błonach płodowych ciężarnych w przebiegu porodu przedwczesnego prowadzący do zwiększenia ilości PG osiągających myometrium (16).
Rozpoczęcie porodu jest złożonym procesem komunikacji pomiędzy matką a płodem. Bierze w nim udział wiele parakrynnych czynników. Wiadomo, że poziom prostaglandyn w płynie owodniowym zwiększa się podczas porodu. Wzmożona synteza prostaglandyn w błonach płodowych wydaje się mieć kluczowe znaczenie w inicjacji porodu. Bierze w nim udział wiele czynników. Najważniejszą rolę odgrywają bakterie poprzez endotoksyny bakteryjne oraz enzymy proteolityczne. Endotoksyny mogą stymulować produkcję cytokin, a w konsekwencji i prostaglandyn. Mogą również bezpośrednio działać na komórki owodni, doczesnej i komórki mięśniówki gładkiej macicy pobudzając produkcję prostaglandyn. Ta hipoteza została potwierdzona poprzez wykazanie podwyższonych wartości cytokin, szczególnie interleukin IL-1, IL-6 i IL-8 w płynie owodniowym u pacjentek z infekcją wewnątrzmaciczną w przebiegu porodu przedwczesnego. Mechanizm obronny matki i płodu przeciwko infekcjom dróg rodnych jest częściowo kontrolowany poprzez produkcję inhibitorów cytokin. W przypadku braku tego mechanizmu, bakterie mogą stymulować produkcję cytokin i prostaglandyn, co prowadzi do pobudzenia czynności skurczowej mięśnia macicy w ciąży niedonoszonej. Badania wskazują, iż płyn owodniowy zawiera inhibitory aktywności interleukiny IL-1. Najważniejszym źródłem tych inhibitorów jest mocz płodu, w którym stwierdzono występowanie moczowego inhibitora trypsyny – silnego inhibitora cytokin.
Moczowy inhibitor trypsyny (UTI) jest fizjologicznie występującą substancją hamującą produkcję cytokin. UTI jest jednym z inhibitorów proteaz typu Kunitz. Prekursorem UTI jest inter-a inhibitor trypsyny. Różni się od innych inhibitorów proteaz tym, że inaktywuje zarówno rozpuszczalne, jak i związane z receptorem proteazy. UTI występuje w moczu dorosłego człowieka w małych stężeniach. Jego zwiększone stężenie w osoczu krwi związane jest z ostrymi procesami zapalnymi takimi, jak: ostre zapalenie trzustki i wstrząs septyczny oraz z procesem karcynogenezy. Wykryto go również w płynie owodniowym i w moczu płodu. Stężenie UTI w osoczu i moczu kobiet ciężarnych jest wyższe niż u nieciężarnych. Wykazano, iż UTI hamuje produkcję interleukiny IL-1, IL-8 i czynnika martwicy guza (TNF) za pośrednictwem monocytów stymulowanych przez endotoksyny bakteryjne. UTI neutralizuje działanie tych endotoksyn, IL-1 i TNF na komórki owodni. Zaobserwowano również jego pośredni wpływ na produkcję prostaglandyn w komórkach owodni (12). UTI hamuje także produkcję enzymów proteolitycznych takich, jak: elastaza, kolagenaza, trypsyna, chymotrypsyna i hialuronidaza oraz wzmaga aktywność 5-lipooxygenazy kw. arachidonowego. Głównym źródłem tych enzymów są leukocyty obojętnochłonne aktywowane przez endotoksyny bakteryjne. UTI ochrania komórki endotelium naczyń u pacjentek z nadciśnieniem indukowanym ciążą oraz przeciwdziała uszkodzeniom komórek owodni przez IL-1β i TNF-β (4) poprzez włączanie się do amniocytów lub adhezję na powierzchni owodni. Stabilizuje również wewnątrzkomórkowe magazyny wapnia dzięki zapobieganiu napływowi jonów Ca++ do wnętrza komórki przez kanały wapniowe oraz hamowaniu ich uwalniania z retikulum endoplazmatycznego poprzez regulację syntezy inozytylotrifosforanu (IP3) (3). Reasumując UTI zapobiega zwiększaniu się poziomu wapnia cytoplazmatycznego.
Ważną rolę w zapoczątkowaniu porodu przedwczesnego odgrywają błony płodowe, których trwałość jest niezwykle istotna dla rozwoju prawidłowej ciąży. Defekty błon w postaci zmniejszonej ilości kolagenu są często efektem działania enzymów proteolitycznych w przebiegu infekcji dróg rodnych. W obrębie błon płodowych istotną protekcyjną funkcję pełni właśnie UTI. Przeprowadzono badania na ciężarnych myszach, którym podawano dootrzewnowo lipopolisacharydy (endotoksyny bakteryjne) indukując poród przedwczesny oraz badano wpływ UTI na zmiany wywołane endotoksynami (6). W strukturach błon płodowych i łożyska pacjentek zagrożonych wystąpieniem porodu przedwczesnego (związanego z procesem zapalnym – obecnością endotoksyn bakteryjnych) zaobserwowano niekorzystne morfologicznie zmiany w postaci zwężeń naczyń krwionośnych oraz ich wyprostowania, co prowadziło do dysfunkcji układu naczyniowego płodowo-matczynego. W tkankach łożyska w mikroskopie elektronowym przestrzenie pomiędzy naczyniami płodowymi wypełnione były erytrocytami (co najprawdopodobniej związane było z niedotlenieniem), natomiast przestrzenie pomiędzy naczyniami matczynymi były poszerzone. Zauważalna była również degeneracja cytotrofoblastów. Stwierdzono poszerzenia przestrzeni pomiędzy komórkami epitelium owodni oraz degradację fibronektyn wzdłuż włókien kolagenowych w macierzy zewnątrzkomórkowej owodni. Takie zmiany mogłyby prowadzić do wycieku płynu owodniowego, czyli klinicznie do przedwczesnego pęknięcia pęcherza płodowego (PROM) i do przechodzenia prostaglandyn do myometrium. Natomiast nie stwierdzono objawów zakrzepicy w układzie naczyniowym łożyskowo-płodowym ani akumulacji płytek krwi. Za opisane powyżej zmiany morfologiczne odpowiedzialne są substancje wazoaktywne, szczególnie prostaglandyny. Rozwój tych niekorzystnych zmian został zahamowany w grupie myszek, którym podawano moczowy inhibitor trypsyny działający protekcyjnie na komórki owodni uniemożliwiając powstanie PROM-u i w konsekwencji rozwój porodu przedwczesnego.
Przedwczesne pęknięcie pęcherza płodowego jest obok samoistnej czynności skurczowej następną istotną przyczyną porodu przedwczesnego, a opisane powyżej zmiany w obrębie naczyń łożyska oraz w owodni były skutecznie powstrzymywane przez UTI (6). Poza tym w okresie zagrożenia porodem przedwczesnym zachodzą zmiany w przepuszczalności błon płodowych związane z infekcją wewnątrzowodniową, co prowadzi do zmniejszenia transportu UTI poprzez błony w kierunku myometrium. W przytaczanej pracy stwierdzono zmniejszoną przepuszczalność błon płodowych ciężarnych mysz na podstawie badań z dextranem znakowanym fluorosceiną.
Udowodniono, iż UTI hamuje spontaniczną czynność skurczową mięśnia macicy poprzez mobilizację jonów wapnia w wewnątrzkomórkowych magazynach cytoplazmatycznych myometrium hamując ich uwalnianie z retikulum endoplazmatycznego i blokując napływ jonów Ca++ do makrofagów i komórek owodni (9), a także zmniejszając wpływ innych uterotonicznych substancji na mięsień macicy. Do spowodowania skurczu włókien mięśniowych niezbędny jest napływ wapnia do wnętrza komórek mięśniowych, co prowadzi do zwiększenia cytoplazmatycznej puli Ca++ warunkując wzrost aktywności kinazy lekkiego łańcucha miozyny i tym samym zwiększenie kurczliwości macicy. UTI hamował również wzrost Ca++ cytoplazmatycznego spowodowany działaniem prostaglandyny PgF2α i oksytocyny. Zahamowanie napływu wapnia do wnętrza komórki mięśniowej prowadzi do zatrzymania fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny i w konsekwencji do zahamowania skurczu mięśnia macicy. Na podstawie powyższych faktów wydaje się, iż UTI jest potencjalnym blokerem kanałów wapniowych i może być jednym z czynników odpowiedzialnych za relaksację macicy w ciąży.
Wykazano w warunkach in vitro zahamowanie czynności skurczowej macicy przez UTI (2). Proces zapalny osłabia protekcyjny wpływ UTI na mięsień macicy, zmniejszając transport moczowego inhibitora trypsyny do myometrium poprzez zmienione struktury błon płodowych.
Stężenie moczowego inhibitora trypsyny w płynie owodniowym osiąga maximum pomiędzy 25. a 31. tygodniem ciąży (113,15 ? 4,7 U/ml) i zmniejsza się stopniowo od 31. tygodnia ciąży, osiągając w terminie porodu wartości 36,8 ? 5,8 U/ml (7). Również zawartość UTI w myometrium, doczesnej i owodni jest znacząco mniejsza w ciąży donoszonej niż przed 37. tygodniem. Nasuwa się przypuszczenie, iż opisany spadek stężenia UTI może wpływać na produkcję substancji uterotonicznych oraz może być jednym z czynników inicjujących poród.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Ekman G. et al.: Cervical fetal fibronectin correlates to cervical ripening. Acta Obstet Gynecol. Scand. 1995, 74:698. 2. El Maradny E. et al.: Effects of urinary trypsin inhibitor on myometrial contraction in term and preterm deliveries. Gynecol Obstet Invest. 1996, 41(2):96-102. 3. El Maradny E. et al.: Urinary trypsin inhibitor has a protective effect on the amnion. Gynecol Obstet Invest. 1994, 38(3):169-72. 4. El Maradny E. et al.: Urinary trypsin inhibitor may have a protective effect on endothelial cells in preeclampsia. Acta Obstet Gynecol. Scand. 1994, 73(10):755-7. 5. Greci L. et al.: Is amniotic fluid analysis the key to preterm labor? A model using interleukin-6 for predicting rapid delivery. Am. J. Obstet Gynecol. 1998, 179(1):172-8. 6. Kaga N. et al.: Role of urinary trypsin inhibitor in the maintenance of pregnancy in mice. Obstet Gynecol. 1996, 88(5):872-82. 7. Kanayama N.: Intrauterine defensive mechanism of amniotic fluid and fetal membranes. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1994, 46(8):673-85. 8. Kanayama N. et al.: The effect of granulocyte elastase inhibitor (urinastatin) vaginal suppository on patients with imminent premature delivery. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992, 44(4):477-82. 9. Kanayama N. et al.: Urinary trypsin inhibitor prevents uterine muscle contraction by inhibition of Ca++ influx. Am. J. Obstet Gynecol. 1995, 173(1):192-9. 10. Kanayama N. et al.: Urinary trypsin inhibitor suppresses premature cervical ripening. Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol. 1995, 60(2):181-6. 11. Korebrits C. et al.: Evaluation of endocrine discriminators of true and false preterm labour in patients at 24-37 weeks of pregnancy [abstract 121]. J. Soc. Gynecol. Invest. 1997, 4:109A. 12. Mitchell M. et al.: Regulation of intrauterine prostaglandin biosynthesis: interactions between protein kinase C and interleukin 1 beta. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 1994, 50(3):137-40. 13. Rizzo G. et al.: Interleukin-6 concentrations in cervical secretions in the prediction of intrauterine infection in preterm premature rupture of the membranes. Gynecol. Obstet Invest. 1998, 46(2):91-5. 14. Romero R. et al.: The natural interleukin-1 receptor antagonist in the fetal, maternal, and amniotic fluid compartments: the effect of gestational age, fetal gender, and intrauterine infection. Am. J. Obstet. Gynecol. 1994, 171 (4):912-21. 15. Romero R. et al.: Amniotic fluid interleukin-6 determinations are of diagnostic and prognostic value in preterm labor. Am. J. Reprod. Immunol. 1993, 30(2-3):167-83. 16. Van Meir C. et al.: 15-Hydroxy-prostaglandin dehydrogenase (PGDH): implications in preterm labor with and without ascending infection. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82:p69-976. 17. Waller D. et al.: The association between maternal serum alpha-fetoprotein and preterm birth, small for gestational age infants, preeclampsia, and placental complications. Obstet Gynecol. 1996, 88:534-539. 18. Winkler M. et al.: Expression of cell adhesion molecules by endothelium in the human lower uterine segment during parturition at term. Acta Obstet Gynecol. Scand. 1997, 76(Suppl. 167:2, FC 513-6). 19. Yoon B. et al.: Amniotic fluid inflammatory cytokines (interleukin-6, interleukin-1beta, and tumor necrosis factor-alpha), neonatal brain white matter lesions, and cerebral palsy. Am. J. Obstet Gynecol. 1997, 177(1):19-26. 20. Zygmunt M. et al.: Maternal plasma fibronectin: a predictor of preterm delivery. Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol. 1997, 72:121-126.
