Hormonalne preparaty antykoncepcyjne, ze względu na zawarte w nich składniki estrogenne i progestagenne, niezależnie od swojego podstawowego działania wywierają szereg nie zawsze korzystnych efektów ogólnoustrojowych i w konsekwencji mogą wpływać na rozwój niektórych schorzeń. Spośród najważniejszych należy wymienić efekty tabletek antykoncepcyjnych na:

I. Układ krążenia

II. Gospodarkę węglowodanową

III. Niektóre gruczoły wydzielania wewnętrznego

IV. Choroby nowotworowe

U większości chorych stosujących hormonalną antykoncepcję obserwuje się niewielki wzrost zarówno ciśnienia skurczowego jak i rozkurczowego krwi. Przeprowadzone badania wykazały, że ryzyko rozwoju choroby nadciśnieniowej u kobiet stosujących tabletki hormonalne jest 1,5-3 razy wyższe w porównaniu do pozostałych. Należy jednak podkreślić, że analiza dotycząca wpływu tabletek o niskiej zawartości hormonów (0,030 mg estrogenu) jak również środków wielofazowych, potwierdziła obniżenie tego ryzyka do poziomu nieistotnego z klinicznego punktu widzenia. Do czynników usposabiających do wystąpienia nadciśnienia zaliczamy dobrze udokumentowane skłonności rodzinne, tendencje do retencji wody w organizmie oraz otyłość. Stwierdzono, że nadciśnienie w ciąży, które ujawniło się już wcześniej w życiu kobiety, nie jest czynnikiem predysponującym do rozwoju nadciśnienia w trakcie stosowania tabletek antykoncepcyjnych. Mechanizm powodujący wzrost ciśnienia związany jest z systemem renina-angiotensyna. Wyniki wielu badań wskazują na fakt znacznego wzrostu, aż do 8 razy, stężenia osoczowego angiotensynogenu, substratu dla reniny, u kobiet stosujących tabletki zawierające wysokie dawki hormonów. W sytuacji rozwoju choroby nadciśnieniowej u kobiet zażywających tabletki hormonalne, ich odstawienie, w okresie 3-6 miesięcy prowadzi do normalizacji stężeń w układzie renina-angiotensynogen.

Ogólny iloraz ryzyka zgonu dla wszystkich chorób naczyniowych w badaniu prospektywnym przeprowadzonym przez Royal Collage of General Practitioners Study (RCGP) z zastosowaniem preparatów zawierających 0,05 mg estrogenu, wynosił 4,0. Oszacowane współczynniki zachorowalności dla każdej z jednostek osobno wahały się od 1,5 dla zawału serca u kobiet niepalących do 6 w przypadku zakrzepicy żylnej. U kobiet poniżej 35. roku życia stwierdzono niewielką zapadalność na te choroby, jak również małą liczbę zgonów z ich powodu. Należy równocześnie podkreślić, iż większość kobiet, u których stwierdzono te powikłania była obciążona towarzyszącymi czynnikami ryzyka, najczęściej paleniem papierosów. Ostatnio przeprowadzone analizy nie wykazały statystycznie znamiennego wzrostu ryzyka zawału mięśnia sercowego w grupie chorych stosujących preparaty o zawartości estrogenu mniejszej niż 0,05 mg, pod warunkiem, że dana kobieta nie pali. Ryzyko wystąpienia tej choroby w grupie palących, w wieku powyżej 35. roku życia, w wyniku stosowania tabletek o zawartości 0,05 mg estrogenu wzrasta 21-krotnie w porównaniu z kobietami niepalącymi.

Wpływ hormonalnych tabletek antykoncepcyjnych na stan naczyń krwionośnych i częstość związanych z nimi chorób wynika przede wszystkim z działania ich składników na gospodarkę lipidową organizmu i czynniki układu krzepnięcia.

Główne lipidy osocza występują w postaci wolnej. Wolne kwasy tłuszczowe związane są z albuminami osocza, podczas gdy cholesterol, trójglicerydy i fosfolipidy transportowane są w postaci kompleksów lipoproteinowych. Istnieje sześć rodzin lipoprotein, które są sklasyfikowane na podstawie rozmiarów i zawartości lipidów. Gęstość tych lipoprotein jest odwrotnie proporcjonalna do zawartości lipidów. Ogólnie lipoproteiny składają się z hydrofobowego rdzenia trójglicerydowego i estrów cholesterolu otoczonych fosfolipidami i białkami.

Obecnie znanych jest pięć podstawowych lipoprotein. Chylomikrony powstają w komórkach błony śluzowej jelita w czasie wchłaniania się produktów trawienia tłuszczów. Są to bardzo duże kompleksy lipoproteinowe, które wchodzą do krążenia poprzez naczynia chłonne. Chylomikrony i ich „resztki” stanowią układ transportowy dla spożywanych egzogennych lipidów. Istnieje także endogenny układ składający się z lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL – very low density lipoproteins), lipoprotein o pośredniej gęstości (IDL – intermediate density lipoproteins), lipoprotein o małej gęstości (LDL – low density lipoproteins) i lipoprotein o dużej gęstości (HDL – high density lipoproteins), które transportują trójglicerydy i cholesterol w całym ustroju. VLDL powstają w wątrobie i przenoszą trójglicerydy wytworzone z kwasów tłuszczowych i węglowodanów w wątrobie do innych tkanek. Jeżeli ich trójglicerydy zostają usunięte z VLDL w wyniku działania lipazy lipoproteinowej, cząsteczki te stają się IDL, czyli lipoproteinami o pośredniej gęstości. Powstałe IDL w wyniku odszczepienia trójglicerydów i białek przekształcają się w LDL, które dostarczają cholesterol do tkanek i są głównym składnikiem błon komórkowych. Stężenia HDL-C (cholesterolu związanego z lipoproteinami wysokiej gęstości) wykazują charakterystyczne zmiany i wydaje się, że jej podjednostka HDL₂, posiada działanie ochronne w stosunku do zmian aterosklerotycznych.

Składniki białkowe lipoprotein nazywane są apoproteinami. Dzielą się one na 5 klas: apo A, apo B, apo C, apo D i apo E. Są one syntetyzowane przez wątrobę a dwie pierwsze także przez jelito cienkie. Wykazują niewielką masę cząsteczkową (od 6500 do 33 000) i pełnią podwójną funkcję: umożliwiają rozpuszczanie lipidów w środku wodnym oraz służą za miejsca rozpoznawcze dla enzymów metabolizujących lipidy i tkankowych receptorów lipidów. Apoproteina A-1 będąca podstawowym białkiem HDL-C jest niezwykle istotna dla aktywacji enzymu odpowiedzialnego za proces estryfikacji cholesterolu, lecytyna – cholesterol acetylotransferazy. Ta właściwość apoproteiny A-1 pozwala na to aby cząsteczki HDL wpływały na zwrotny transport cholesterolu i usuwanie trójglicerydów, efektów, które wyjaśniają ich ochronne działanie w stosunku do zmian aterosklerotycznych.

W organizmie występują dwie postacie apo B, niskomolekularna postać zwana apo B-48, która jest charakterystyczna dla układu transportującego egzogenne lipidy z pokarmów i wysokocząsteczkowa postać zwana apo B-100. Jest ona charakterystyczna dla układu endogennego, który transportuje lipidy pochodzące z wątroby. Białko apo B-100 (apoproteina B) jest przeważającym elementem proteinowym w cząsteczkach LDL i VLDL i jest rozpoznawana przez receptory dla LDL. Wzrost stężenia tego białka uznawany jest za wskaźnik zwiększonego ryzyka chorób naczyniowo-sercowych. Lipoproteina [a] (Lp[a]) jest odmianą LDL i w istotny sposób koreluje ze zmianami aterosklerotycznymi. Jest ona zbudowana z lipidów oraz białka podobnego do plazminogenu (plasminogen-like protein). Proteina apo [a] może w sposób kompetentny hamować tworzenie plazminy prowadząc do zmniejszenia procesu fibrynolizy, co tłumaczy jej arterogeniczne możliwości.

Elementem tabletek antykoncepcyjnych mających podstawowy wpływ na gospodarkę lipidową jest składnik gestagenny. Wykazano, że lewonorgestrel, progestagenna część większości hormonalnych preparatów, powoduje wzrost LDL-cholesterolu oraz apoproteiny B przy równoczesnym obniżeniu HDL-cholesterolu i apoproteiny A. Jest to szczególnie obserwowane w preparatach jedno- i dwufazowych, zawierających większe jego dawki. W tabletkach trójfazowych, powyższe zmiany w zakresie metabolizmu lipidowego są mniej zaznaczone, nie powodując istotnych statystycznie implikacji biochemicznych i klinicznych.

Wraz ze zwiększaniem dawki któregoś z progestagenów drugiej generacji (lewonorgestrelu lub noretysteronu), przy stałej dawce estrogenu, obniża się poziom cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości (HDL-C). Dotyczy to także przypadku ważniejszego z punktu widzenia metabolizmu frakcji, czyli HDL₂. Ponieważ HDL-C i HDL₂-C są markerami dośrodkowego przemieszczania lipidów we krwi i obniżonego ryzyka miażdżycy naczyń obwodowych, powyższe zmiany uważa się za niekorzystne. Tak więc wydaje się być niezbędnym unikanie wysokich dawek lewonorgestrelu takich jak 0,150-0,250 mg, celem uniknięcia niepożądanych efektów w gospodarce lipidowej prowadzących do zakrzepowo-zatorowych chorób naczyń. Składnik estrogenny w połączeniu z małymi, ale jeszcze działającymi, dawkami lewonorgestrelu lub noretysteronu, jak ma to miejsce w preparatach trójfazowych, powoduje mniej zmian we frakcji HDL₂-C. Jak już wspomniano powyżej, przy zastosowaniu progestagenów trzeciej generacji tzn. dezogestrelu, gestonenu czy norgestymatu, ta ważna frakcja lipoproteinowa nie ulega zmianie, a nawet, nie wiadomo na jakiej drodze, ulega zwiększeniu. Jeżeli ten ostatni efekt jest w swojej naturze zdecydowanie korzystny, to z pewnością nie jest szkodliwy. W związku z powyższym u kobiet obciążonych czynnikami ryzyka dla chorób krążenia powinno się preferować stosowanie preparatów zawierających, działające korzystnie na gospodarkę lipidową, progestageny trzeciej generacji.

Podstawowym efektem mechanizmu wytwarzającego skrzep jest produkcja trombiny, która powoduje przemianę fibrynogenu do fibryny. Trombina powstaje z protrombiny dzięki działaniu czynnika Xa w obecności czynnika V, wapnia oraz fosfolipidów. Synteza protrombiny oraz czynników krzepnięcia VII, IX oraz X uzależniona jest od odpowiednich stężeń witaminy K. Jednym z ustrojowych, naturalnych antykoagulantów, będącym odwracalnym inhibitorem trombiny, czynników IXa, Xa oraz XIa jest antytrombina III. Innymi ważnymi czynnikami przeciwzakrzepowymi są: białko C i S, których działanie zależne jest od witaminy K. Niedobory antytrombiny II, białek C i S są dziedziczone jako autosomalna cecha dominująca.

Tkankowy aktywator plazminogenu jest produkowany przez elementy endotelium w chwili gdy dochodzi do tworzenia się skrzepu. Zarówno tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA) jak również plazminogen łączą się ze skrzepem. Aktywator plazminogenu powoduje konwersję plazminogenu do plazminy i poprzez degradację fibryny doprowadza do lizy skrzepu.

Analizując wpływ składników hormonalnych tabletek antykoncepcyjnych należy podkreślić, że to właśnie estrogenny ich składnik indukuje zmiany poziomów czynników krzepnięcia, które mogą sprzyjać zakrzepom. Do najważniejszych spośród nich należą: obniżanie poziomu antytrombiny III, podwyższanie stężeń fibrynogenu, zwiększanie zdolności płytek do agregacji oraz stężenia witaminy K. Zmiany te tłumaczą zwiększone ryzyko zakrzepicy żylnej. Nie można jednak przeoczyć faktu, że w przypadku zaistniałych wcześniej zmian w ścianie tętnicy, estrogen może tylko promować rozpoczęty już proces zakrzepicy. Są dowody na kompensacyjne zwiększanie aktywności fibrynolitycznej osocza, również pod wpływem estrogenu. Może to tłumaczyć względnie rzadkie występowanie jawnej choroby zakrzepowej u większości kobiet stosujących hormonalną antykoncepcję. Z całą pewnością należy po raz kolejny podkreślić, iż palenie papierosów zaburza proces fibrynolizy i zdecydowanie przyczynia się do zwiększonej częstości wystąpienia chorób zakrzepowo-zatorowych.

U wielu kobiet stosujących starsze, zawierające wysokie dawki hormonów, tabletki obserwowano nieprawidłowy wynik testu obciążenia glukozą. U pacjentek tych stwierdzano podwyższony poziom zarówno insuliny jak i glukozy w surowicy krwi. Należy podkreślić, że za zaburzony metabolizm węglowodanów odpowiedzialna była komponenta gestagenna. Dodatkowy wpływ wywierały również estrogeny poprzez działanie na metabolizm lipidów, enzymy wątrobowe oraz podwyższanie stężeń niezwiązanego kortyzolu.

Obecnie stosowane tabletki zawierające niskie dawki estrogenów i progestagenów, zarówno preparaty jedno- jak i wielofazowe, powodują tak niewielkie zmiany w zakresie stężeń insuliny i glukozy, iż nie mają one większego znaczenia klinicznego. Jedyny wyjątek stanowią preparaty jednofazowe oparte na lewonorgestrelu.

W aspekcie powyżej przedstawionych problemów nasuwa się pytanie czy kobiety ze skłonnościami do cukrzycy lub zaburzoną tolerancją glukozy mogą stosować dwuskładnikowe tabletki hormonalne. Wyniki badań przeprowadzonych przez cytowany już RCGP jak również przez inne ośrodki nie wykazały żadnego wzrostu zapadalności na ujawniającą się w późniejszym wieku cukrzycę, w grupie kobiet aktualnie lub w przeszłości stosujących tę metodę. W związku z powyższym jednoznaczny wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy typu dorosłych, cukrzyca ciężarnych oraz urodzenie dziecka z masą ciała powyżej 4,5 kg nie powinny być traktowane jako przeciwwskazania do zażywania tabletek hormonalnych.

Nieco wątpliwości budzi stosowanie tabletek przez kobiety z rozpoznaną już cukrzycą. Należy pamiętać, że sama choroba zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia uszkodzenia tętnic i z tego powodu stosowanie preparatów zawierających estrogeny, które mogą predysponować do zakrzepicy powinno być zastąpione innymi metodami antykoncepcyjnymi. Niemniej jednak w praktyce dopuszcza się stosowanie nowoczesnych (o niskiej zawartości estrogenów i korzystnie działających na gospodarkę lipidową progestagenów) preparatów dwuskładnikowych u kobiet spełniających poniższe kryteria:

1. Wiek poniżej 25 lat.

2. Krótki wywiad chorobowy.

3. Brak objawów powikłań cukrzycy dotyczących tętnic, nerek i siatkówki.

4. Niepalenie papierosów.

Wiadomym jest, że estrogeny zwiększają syntezę globuliny wiążącej kortyzol, transkortyny (CBG). Do niedawna, wydawało się, że wzrost stężeń kortyzolu w surowicy krwi u kobiet stosujących hormonalne tabletki antykoncepcyjne, związany jest tylko z jego większym wiązaniem do globuliny transportującej CBG. Nowsze badania wykazały jednak, również podwyższony poziom wolnego, aktywnego biologicznie kortyzolu. Z drugiej strony, estrogeny obniżają zdolność wątroby do metabolizowania tego sterydu a progestagenne związki zawarte w tabletkach wykazują właściwość łączenia się z transkortyną w miejsce kortyzolu i w ten sposób przyczyniają się do zwiększania puli wolnego hormonu we krwi. Należy podkreślić, że wzrost ten nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia, gdyż nie przekracza wartości spotykanych w okresie ciąży i znajduje się w granicach przyjętych dla kobiet nieciężarnych. Badania dotyczące oceny funkcji nadnerczy na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH), przeprowadzone u pacjentek stosujących hormonalne preparaty antykoncepcyjne wykazały, że jest ona prawidłowa, tzn. że tabletki nie wywołują supresji czynności tych gruczołów dokrewnych.