© Borgis - Nowa Medycyna 6/1999, s. 43-49
Stanisław Łopaciuk
Leczenie przeciwzakrzepowe w okresie ciąży, porodu i połogu
Antithrombotic therapy during pregnancy, labor and puerperium
z Samodzielnej Pracowni Krzepnięcia Krwi i Hemostazy Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Pracowni: prof. d hab. n. med. Stanisław Łopaciuk
Streszczenie
Anticoagulants are use during pregnancy for prophylaxis and treatment of venous thromboembolism; thromboembolic events in valvular heart disease and antiphospholipid syndrom. Beneficies and risk of the antithrombotic therapy are disscused.
Leki przeciwzakrzepowe są stosowane u kobiet ciężarnych w celu profilaktyki i terapii żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, zapobiegania i leczenia zatorowości tętnic systemowych związanej z wadami zastawkowymi i/lub sztucznymi zastawkami serca oraz zapobiegania utracie ciąży w obecności przeciwciał antyfosfolipidowych. Ciąża stwarza szczególne problemy dla postępowania przeciwzakrzepowego. Wiążą się one z jednej strony z koniecznością stosowania tylko tych leków, które są bezpieczne dla płodu, a z drugiej – ze zmniejszającą się u kobiet ciężarnych wrażliwością na związki obniżające krzepliwość krwi i tym samym koniecznością doboru optymalnych dawek leku i zmiany dawkowania w różnych okresach ciąży.
Wiadomo, że okres ciąży, zwłaszcza I i III trymestr, stanowi przeciwwskazanie do stosowania doustnych antykoagulantów, czyli pochodnych dihydroksykumaryny. Związki te przechodzą przez barierę łożyska i stwarzając dla płodu niebezpieczeństwo krwawień działają również teratogennie. Ich stosowanie między 6-12. tygodniem ciąży może spowodować charakterystyczną embriopatię, a w którymkolwiek trymestrze – zaburzenia rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego (1, 10, 11). Lekiem z wyboru u kobiet ciężarnych są heparyny, które nie przechodzą przez łożysko. Na rynku farmaceutycznym dostępne są obecnie dwa rodzaje heparyn o różnych właściwościach i różnej farmakokinetyce – heparyny standardowe (niefrakcjonowane, NFH) i heparyny drobnocząsteczkowe (HDCz). Te drugie ze względu na swoje zalety i łatwość stosowania od kilku lat w coraz większym stopniu wypierają z terapii przeciwzakrzepowej heparynę niefrakcjonowaną.
Heparyna niefrakcjonowana A heparyny drobnocząsteczkowe
Hyperyna należy do grupy glikozaminoglikanów (kwaśnych mukopolisacharydów). Jej cząsteczki są liniowymi polimerami, zbudowanymi z naprzemiennie powtarzających się jednostek disacharydowych, w których glikozamina w postaci N-siarczanu glukozaminy lub N-acetyloglukozaminy jest połączona wiązaniem glikozydowym z kwasem uronowym. Miejscem biosyntezy heparyny są komórki tuczne. Do celów leczniczych heparyna otrzymywana jest z płuc bydlęcych lub błony śluzowej jelit świń. Handlowe preparaty HNF w postaci soli sodowej, wapniowej lub magnezowej, są niejednorodne i zawierają cząsteczki o mcz. 2000-40 000. Tylko 1/3 cząsteczek ma aktywność antykoagulacyjną. W cząsteczkach tych występuje bowiem swoista sekwencja pentasacharydu, odpowiedzialna za wiązanie się heparyny z naturalnym inhibitorem krzepnięcia – antytrombiną III (AT III). Według klasycznych poglądów, przeciwzakrzepowe działanie heparyny związane jest głównie z jej aktywnością antykoagulacyjną. Heparyna nie wpływa hamująco na oczyszczone czynniki krzepnięcia, natomiast wiążąc się w stechiometryczny kompleks z AT III przekształca to białko z wolnego, progresywnego inhibitora w inhibitor działający bardzo szybko. Kompleks heparyna-AT III inaktywuje głównie trombinę i aktywowany czynnik X (cz. Xa), a w mniejszym stopniu także inne proteazy serynowe układu krzepnięcia – czynniki IXa, XIa i XIIa. Obecnie uważa się, że w działaniu przeciwzakrzepowym heparyny podstawowe znaczenie ma inaktywacja trombiny i wtórne – przy braku zależnej od trombiny aktywacji czynników V i VIII – upośledzenie trombinogenezy (33).
Heparyna źle wchłania się z przewodu pokarmowego i w związku z tym jest stosowana dożylnie lub podskórnie. Antykoagulacyjne działanie heparyny niefrakcjonowanej jest modulowane przez śródbłonek naczyń krwionośnych, płytki krwi i wiele białek osocza, w tym przez glikoproteinę bogatą w histydynę, fibronektynę, witronektynę, czynnik płytkowy 4 i czynnik von Willebranda. Reakcja antykoagulacyjna na podanie HNF u różnych chorych jest różna, głównie z powodu różnic w stężeniu białek osocza wiążących heparynę. Stąd lecznicze dawki HNF u którego chorego muszą być ustalane codziennie na podstawie wyników oznaczeń czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, activated partial thromboplastin time).
Na rynku dostępne są różne preparaty HNF; do stosowania w celach profilaktycznych lub leczniczych drogą podskórnych wstrzyknięć są przeznaczone preparaty bardziej zagęszczone niż te, które stosuje się dożylnie (tab. 1).
Tabela 1. Preparaty heparyny niefrakcjonowanej.
Profilaktyka
mmmmmm(wstrzyknięcia podskórne)
mmmmmmamp. 5000 j.m./0,2 ml
mmmmmmlub ampułkostrzykawki 5000 j.m./0,2 ml i 7500 j.m./0,3 ml |
Leczenie
mmmmmma) do stosowania dożylnego
mmmmmmmmmmmmamp. 25 000 j.m./5 ml lub 10 000 j.m./2 ml
mmmmmmb) do wstrzyknięć podskórnych
mmmmmmmmmmmmamp. 25 000 j.m./1 ml |
Przewlekłe stosowanie HNF u kobiet ciężarnych ze względu na konieczność dwukrotnych w ciągu doby wstrzyknięć podskórnych i regularnej kontroli laboratoryjnej jest uciążliwe dla pacjentki i zespołu leczącego. Można się też obawiać poheparynowej osteoporozy, jeżeli heparyna jest stosowana przez ponad 6 miesięcy, a dzienna dawka leku wynosi 20 000 j.m. lub więcej (10).
Heparyny drobnocząsteczkowe, wprowadzane do lecznictwa w połowie lat 80., są z definicji pochodnymi HNF, charakteryzującymi się mniejszą masą cząsteczkową od związku macierzystego. Dostępne w handlu preparaty są otrzymywane drogą depolimeryzacji chemicznej; przy produkcji tylko jednego leku stosuje się depolimerację enzymatyczną. Związki te są mieszaninami glikozaminoglikanów o różnej długości łańcuchów. Około 3/4 cząsteczek nie zawiera swoistej sekwencji pentasacharydowej, zatem nie ma zdolności do wiązania się z AT III i nie wykazuje działania antykoagulacyjnego. Pozostała 1/4 cząsteczek zawiera swoisty pentasacharyd i odznacza się dużym powinowactwem do AT III; większość tych cząsteczek składa się z mniej niż 18 jednostek cukrowych (m.cz. < 5400). Uważa się, że cząsteczki te w kompleksie z AT III są zdolne do neutralizacji czynnika Xa, natomiast nie inaktywują trombiny. Stąd w badaniach in vitro stosunek aktywności anty-Xa do aktywności antytrombinowej (anty-IIa) jest większy w HDCz (2:1 do 5:1) niż w HNF (1:1). W przeciwieństwie do HNF, heparyny drobnocząsteczkowe w niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza. Większość dostępnych w handlu heparyn drobnocząsteczkowych to sole sodowe, z wyjątkiem nadroparyny będącej solą wapniową. Heparyny te dopiero w bardzo dużych stężeniach, których zwykle nie uzyskuje się podczas leczenia, przedłużają czas krzepnięcia krwi i APTT.
W handlu dostępnych jest obecnie osiem preparatów HDCz. Preparaty te różnią się między sobą składem cząsteczek polisacharydu, aktywnością właściwą i stosunkiem aktywności anty-Xa do anty-IIa (tab. 2). Ich aktywność wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych anty-Xa. Tylko dawki enoksaparyny określa się w miligramach preparatu (1 mg odpowiada 100 j.m. anty-Xa). Ponieważ HDCz słabo wiążą się na komórkach śródbłonka, usuwane są z krążenia głównie przez nerki. Biologiczny okres półtrwania ich aktywności anty-Xa po wstrzyknięciu dożylnym wynosi 2-3 godziny, niezależnie od dawki. Okres półtrwania HDCz jest przedłużony w chorobach nerek.
Tabela 2. Preparaty heparyn drobnocząsteczkowych.
| Nazwa międzynarodowa | Nazwa handlowa | Średnia masa cząsteczkowa | Aktywność anty-Xa/anty-IIa
in vitro | Producent |
| Ardeparyna | Normiflo | 6000 | 2:1 | Wyeth-Ayerst (USA) |
| Certoparyna | Embolex NM
Mono Embolex
Sandoparine | 6000 | 1,5:1 do 2,5:1 | Novartis (Szwajcaria)
Sandoz AG (Niemcy) |
| Dalteparyna | Fragmine
Low Liquemine
Boxol | 5500 | 1,9:1 do 3,2:1 | Pharmacia Upjohn (Szwecja) |
| Enoksaparyna | Clexane
Lovenox
Decipar | 4500 | 3,3:1 do 5,3:1 | Rhone Poulenc Rorer (Francja) |
| Nadroparyna | Fraxiparine
Seleparina
Ultraparina | 4500 | 2,5:1 do 4,0:1 | Sanofi Winthrop (Francja) |
| Parnaparyna | Fluxum
Minidalton
Lowepa | 5000 | 2,0:1 do 3,0:1 | Alfa-Wasserman (Włochy) |
| Rewiparyna | Clivarine | 3900 | > 3,0:1 | Knoll (Niemcy) |
| Tinzaparyna | Logiparin | 4500 | 1,5:1 do 2,5:1 | Leo Pharmaceuticals (Dania) |
Mechanizm przeciwzakrzepowego działania HDCz wydaje się być taki sam jak HNF (33). Dużą skuteczność przeciwzakrzepową mimo słabego działania antytrombinowego tłumaczy się znikomym stopniem wiązania HDCz przez białka osocza, jak też stosunkowo długim ich zatrzymywaniem w krążeniu. Zalety HDCz w porównaniu do HNF można podsumować następująco: 1) heparyny te odznaczają się większą dostępnością biologiczną przy wstrzykiwaniu podskórnym małych dawek, 2) wywierają mniej zróżnicowane działanie antykoagulacyjne u różnych osób, w związku z czym mogą być wstrzykiwane w dawkach standardowych, bez laboratoryjnej kontroli leczenia, 3) dłużej są zatrzymywane w krążeniu, co pozwala na podskórne ich wstrzykiwanie tylko raz dziennie, 4) w mniejszym stopniu wpływają na czynność płytek krwi i 5) rzadziej wywołują małopłytkowość zależną od heparyny. Pozostaje natomiast do udowodnienia w przyszłych badaniach klinicznych, czy ryzyko wystąpienia krwawień związanych ze stosowaniem HDCz jest mniejsze w porównaniu do HNF (37).
Zgromadzono już wiele doświadczeń w profilaktycznym i leczniczym stosowaniu HDCz u chorych na zakrzepicę żył głębokich nie związaną z ciążą (14, 19, 20). Heparyny te były stosowane z powodzeniem także u kobiet ciężarnych (8, 16, 26, 27, 29, 35). Nie przeprowadzono jednak prospektywnych badań randomizowanych w odpowiednio dużych grupach kobiet, które pozwoliłyby na ustalenie optymalnych dawek HDCz w okresie ciąży.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ), czyli zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych i związany z nią zator tętnicy płucnej, jest wprawdzie rzadkim powikłaniem ciąży i połogu, ale stanowi najczęstszą przyczynę zgonów związanych z ciążą w krajach rozwiniętych. Częstość jej występowania ocenia się na 1:1000 do 1:2000 ciąż (21, 38). Ryzyko pojawienia się ŻChZZ u kobiet w ciąży jest 5-6-krotnie większe niż u kobiet nieciężarnych w wieku rozrodczym.
Wśród czynników stwarzających zagrożenie zakrzepowe w okresie ciąży wymienia się zastój krwi w żyłach dolnych i żyłach miednicy mniejszej, wywołany zwiększeniem ciśnienia w jamie brzusznej przez powiększającą się macicę, oraz tak zwaną nadkrzepliwość, uwarunkowaną zwiększeniem zawartości we krwi kobiet ciężarnych niektórych czynników krzepnięcia (głównie fibrynogenu, czynnika VII, czynnika VIII i czynnika von Willebranda), obniżeniem stężenia białka S i zmniejszeniem aktywności fibrynolitycznej krwi, zwłaszcza w III trymestrze. W okresie porodu i połogu dołączają się inne czynniki sprzyjające wystąpieniu ŻChZZ, takie jak uraz porodowy lub chirurgiczny, unieruchomienie w łóżku, zakażenia lub stosowanie estrogenów w celu zahamowania laktacji. W części przypadków główną przyczyną wystąpienia ŻChZZ podczas ciąży lub połogu jest trombofilia powodowana wrodzonym niedoborem jednego z naturalnych inhibitorów krzepnięcia (antytrobminy III, białka C lub białka S), mutacją typu Leiden genu czynnika V, mutacją genu protrombiny 20210G -> A lub pojawieniem się przeciwciał antyfosfolipidowych (23, 24). Zakrzepica tworzy się w żyłach głębokich goleni w odcinku udowo-biodrowym. Spostrzega się ją częściej w kończynie dolnej lewej, co można tłumaczyć uciskiem proksymalnego odcinka lewej żyły biodrowej przez tętnicę biodrową.
Uważa się, że ryzyko zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych (ZŻG) jest największe w III trymestrze i bezpośrednio po porodzie (38). Zdaniem niektórych badaczy, zapadalność na ŻChZZ jest podobna podczas każdego z trzech trymestrów (2, 9). Przebycie ZŻG w czasie ciąży usposabia do nawrotów zakrzepicy (10, 11).
Tabela 3. Zalecenia dotyczące zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej w okresie ciąży i połogu.
| Wskazanie | Postępowanie przeciwzakrzepowe |
| ZŻG w wywiadzie, przebyta podczas poprzedniej ciąży lub połogu | Jeżeli epizod zakrzepicy wystąpił w czasie połogu, HNF lub HDCz w ostatnim tygodniu przed porodem, DA przez 6 tygodni po porodzie |
| Jeżeli epizod zakrzepicy miał miejsce w okresie ciąży, HNF lub HDCz od 4-6 tygodnia przed czasem, w którym wystąpiła zakrzepica, DA przez 6 tygodni po porodzie |
| ZŻG w wywiadzie, przebyta bez związku z ciążą | HNF lub HDCa przez cały okres ciąży lub jedynie podczas trzeciego trymestru, DA przez 6 tygodni po porodzie |
| Wrodzony niedobór antytrombiny III (bezobjawowy lub objawowy) | HNF lub HDCz przez cały okres ciąży i przetoczenie koncentratu AT III tuż przed porodem (jednoczesne zmniejszenie dawki heparyny), DA przez 6 tygodni po porodzie u kobiet z niedoborem bezobjawowym lub bezterminowo u kobiet z zakrzepicą żylną w wywiadzie |
| Wrodzony niedobór białka C lub białka S, czynnik V Leiden lub mutacja genu protrombiny 20210G (r) A u kobiet z ZŻG w wywiadzie | Jeżeli epizod zakrzepicy wystąpił w czasie ciąży lub połogu, HNF lub HDCz przez cały okres ciąży lub jedynie podczas trzeciego trymestru, DA przez 6 tygodni po porodzie lub bezterminowo (co najmniej dwa epizody zakrzepicy w wywiadzie) |
| Jeżeli epizod zakrzepicy wystąpił bez związku z ciążą, HNF lub HDCz przez cały okres ciąży, DA przez 6 tygodni po porodzie lub bezterminowo (co najmniej dwa epizody zakrzepicy w wywiadzie) |
| Wrodzony niedobór białka C lub białka S, czynnik V Leiden lub mutacja genu protrombiny 20210G (r) A u kobiet, które nie przebyły ZŻG | Decyzję o wdrożeniu profilaktyki należy oprzeć na indywidualnej ocenie każdego przypadku (występowanie zakrzepicy u innych członków rodziny, wyniki analizy DNA - należy zalecić HNF lub HDCz u kobiet homozygotycznych względem czynnika V Leiden lub mutacji genu protrombiny) |
HNF – heparyna niefrakcjonowana, HDCz – heparyna drobnocząsteczkowa, DA – doustny antykoagulant.
Profilaktyka pierwotna
Wskazania do zapobiegania ŻChZZ w okresie ciąży i połogu, jak też zalecenia dotyczące profilaktycznego stosowania leków przeciwkrzepliwych zestawiono w tabeli 3. Kobietom o zwiększonym zagrożeniu zakrzepowym zaleca się także noszenie przez cały okres ciąży pończoch elastycznych o stopniowanym ucisku. Szczególnie duże zagrożenie ŻChZZ w okresie ciąży i połogu stwarza wrodzony niedobór antytrombiny III. Zapobieganie zakrzepicy związanej z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych omówiono w innej części tego artykułu.
Należy podkreślić, że w związku ze zwiększeniem objętości osocza i wzrostem stężenia czynników krzepnięcia ilość heparyny niezbędna do wywołania określonego efektu antykoagulacyjnego w zaawansowanej ciąży zwiększa się dwukrotnie. Zalecane dawki heparyny niefrakcjonowanej wynoszą 5000-7500 j.m. podskórnie co 12 h w pierwszej połowie ciąży i 10 000 j.m. podskórnie co 12 h w drugiej połowie (38). Uważa się, że dawkowanie tej heparyny w ciąży powinno być monitorowane za pomocą oznaczeń aktywności anty-Xa w osoczu (powinna wynosić 0,1-0,2 j.m./ml).
Próby kliniczne przeprowadzone w większych liczbowo grupach kobiet wykazały, że podskórne wstrzykiwanie HDCz jest skuteczną i bezpieczną alternatywą stosowania heparyny niefrakcjonowanej w okresie ciąży (16, 29). W badaniach tych dawkowanie HDCz było ustalone na podstawie oznaczeń aktywności anty-Xa w osoczu, wykonywanych co najmniej raz w miesiącu. Hunt i wsp. (16) podczas 34 ciąż u 32 kobiet stosowali delteparynę (Fragmine) w dawkach pozwalających na utrzymanie aktywności anty-Xa w granicach 0,4-0,6 j.m./ml w 2 godzinie od wstrzyknięcia i granicach 0,15-0,2 j.m./ml przed następnym wstrzyknięciem. Dla większości kobiet, których masa ciała na początku ciąży nie była większa niż 100 kg, wystarczające było wstrzykiwanie 5000 j.m. delteparyny raz dziennie w czasie pierwszego trymestru. W czasie drugiego trymestru (średnio w 20,5 tygodniu ciąży) dawka musiała być zwiększona i wynosiła w trzecim trymestrze 5000 j.m. dwa razy dziennie. Nelson-Piercy i wsp. (29) skutecznie zapobiegali ŻChZZ podczas 69 ciąż u 61 kobiet z dużym ryzykiem zakrzepowym, wstrzykując enoksaparynę (Clexane) w dawce 40 mg (4000 j.m.) raz dziennie (w I trymestrze dawka u części kobiet wynosiła 20 mg). Można sądzić, że już w niedługim czasie na podstawie dalszych badań klinicznych ustalone zostaną standardowe dawki poszczególnych HDCz, niezbędne do zapewnienia skutecznej profilaktyki przeciwzakrzepowej w okresie ciąży, bez konieczności labolatoryjnej kontroli dawkowania leku.
Leczenie i profilaktyka wtórna
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Ageno W. et al.: Heparinoids. [W:] Cardiovascular Thrombosis, thrombocardiology and thromboneurology. (Red. M. Verstreate, V. Fuster, E.J. Topol). Lippincott-Raven Publ., Philadephia-New York, 1998, 221-34. 2. Bergqvist D., Hedner U.: Pregnancy and venous thromboembolism. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1983, 62:449-453. 3. Bergqvist D. et al.: Low molecular weight heparin for thromboprophylaxis and epidural/spinal anaesthesia. Anaesthesia 1990, 36:605-609. 4. CLASP Collaborative Group: CLASP: A randomized trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of pre-eclampsia among 9364 pregnant women. Lancet 1994, 343:619-629. 5. Dahlman T.C. et al.: Thrombosis prophylaxis in pregnancy with use of subcutaneous heparin adjusted by monitoring heparin concentration in plasma. Am. J. Obstet. Gynecol., 1989, 161:420-425. 6. Dengoe Peterson K.: The administration of heparin or oral anticonagulant before spinal/epidural anaesthesia is denagerous. Vessels 1995, 1:25-29. 7. Das S.K. et al.: Low-molecular-weight heparin versus warfarin for prevention of recurrent venous thromboembolism: a randomized trial. World J. Surg. 1996, 20:521-7. 8. Gillis S. et al.: Use of low molecular weight heparin for prophylaxis and treatment of thromboembolism in pregnancy. Int. J. Gynecol. Obstet. 1992, 39:297-301. 9. Ginsberg J.S. et al.: Venous thrombosis during pregnancy: leg and trimester of presentation. Thromb. Haemost. 1992, 67:519-520. 10. Ginsberg J.S., Hirsh J.: Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 1998, 114, (suppl.):524S-530S. 11. Ginsberg J.S., Hirsh J.: Anticoagulants during pregnancy. [W:] Cardiovascular thrombosis: Thrombocardiology and thromboneurology (Red. M. Verstraete, V. Fuster, E.J. Topol) Lippincott-Raven Publ., Philadelphia 1998, 721-731. 12. Ginsberg J.S. et al.: Heparin therapy during pregnancy: risk to the fetus and mother. Arch. Intern. Med. 1989, 149:2233-2236. 13. Gohlke-Barwolf C. et al.: Guideliness for prevention of thromboembolic events in valvular heart disease. J. Heart Valve Dis. 1993, 2:398-410. 14. Green D. et al.: Low molecular weight heparin: a critical analysis of clinical trials. Pharmacol. Rev. 1994, 46:89-109. 15. Hall J.G. et al.: Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy. Am. J. Med. 1980, 68:122-140. 16. Hunt B.J. et al.: Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (Fragmin) in high risk pregnancies. Thromb. Hameost. 1997, 77:39-43. 17. Imperiale T.F., Stollenwerk P.A.: A meta-analysis of low-dose aspirin for the prevention of pregnancy-induced hypertensive disease. JAMA 1991, 266:260-264. 18. Krzemińska-Pakuła M. i wsp.: Leczenie przeciwzakrzepowe w chorobach układu krążenia. Kardiol. Pol. 1997, 46 (supl. I):98-118. 19. Leizorovicz A. et al.: Low molecular weight heparin in prevention of perioperative thrombosis. Brit. Med. J. 1992, 305:913-20. 20. Lensing A.W.A. et al.: Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular-weight heparins. A meta-analysis. Arch. Intern. Med. 1995, 155-601-7. 21. Letsky E.A., de Swiet M.: Thromboembolism in pregnancy and its management. Br. J. Haematol. 1984, 57:543-552. 22. Łopaciuk S. et al.: Low molecular weight heparin versus acenocoumarol in the secondary prophylaxis of deep vein thrombosis. Thromb. Haemost. 1999, 81:26-31. 23. Łopaciuk S.: Trombofilia. [W:] Zakrzepy i zatory (Red. S. Łopaciuk). Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 1996, 55-79. 24. Łopaciuk S.: Epidemiologia i kliniczne aspekty wrodzonej trombofilii. Acta Haemat. Pol. 1999, 30 (w druku). 25. Melissari E. et al.: Does low molecular heparins have a role in the development of osteoporosis? Thromb. Haemost. 1993, 69:646. 26. Melissari E. et al.: Use of low molecular weight heparin in pregnancy. Thromb. Haemost. 1989, 62:451-453. 27. Melissari E. et al.: Use of low molecular weight heparin in pregnancy. Thromb. Haemost., 1992, 68:652-656. 28. Monreal M. et al.: Comparison of subcutaneous unfractionated heparin with a low molecular weight heparin (Fragmin) in patients venous thrombosis and contraindications to coumarin. Thromb. Haemost. 1994, 71:7-11. 29. Nelson-Piercy C. et al.: Low molecular weight heparin for obstetric thromboprophylaxis: experience of sixt-nine pregnancies in sixty-one women at high risk. Am. J. Obstet. Gynecol. 1997, 176:1062-1068. 30. Pasierski T., Torbicki A.: Zatory pochodzenia sercowego. [W:] Zakrzepy i zatory (red. S. Łopaciuk). Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 1996, 176-198. 31. Pini M. et al.: Low molecular weight heparin versus warfarin in the prevention of recurrences after deep vein thrombosis. Thromb. Haemost. 1994, 72:191-7. 32. Rai R.S. et al.: Randomised trial of aspirin versus aspirin and heparin in pregnant women with antiphospholipid syndrome. Lupus 1996, 5:578. 33. Samama M.M. et al.: Mechanism for the antithrombotic activity in man of low molecular weight heparins (LMWHs). Haemostasis 1994, 24:105-117. 34. Simonneau G. et al.: A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N. Engl. J. Med. 1997, 337:663-9. 35. Sturridge F. et al.: The use of low molecular weight heparin for thromboprophylaxis in pregnancy. Br. J. Obstet. Gynecol. 1994, 101:699-671. 36. The Columbus Investigators: Low-molecular-weight helarin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N. Engl. J. Med., 1997, 337:657-62. 37. Thomas D.P.: Does low molecular weight heparin cause less bleeding? Thromb. Haemost. 1997, 78:1422:5. 38. Toglia M.R., Weg J.G.: Venous thromboembolism during pregnancy. N. Engl. J. Med. 1996, 335:108-114. 39. Warkentin T.E. et al.: Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N. Engl. J. Med., 1995, 332:1330-5.
