© Borgis - Nowa Medycyna 1/2009, s. 3-7
*Maria Kozioł-Montewka
Drogi oddechowe jako wrota zakażeń – interakcje gospodarz-patogen
Respiratory tracts as a gateway of infections – host-pathogen interactions
Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Streszczenie
The respiratory tract is regularly exposed to direct contact and transmission of environmental particles and common microbes during breathing. The anatomy of the respiratory tract and efficient defense mechanisms include many features which help to rid potential pathogens. Upper respiratory tract are colonized with normal flora and opportunistic bacteria which posses a wide array of strategies to evade clearance from the airways and potential virulence factors which help them to exist on the mucosa. The attachment of bacteria to mucosal surface is considered to be an important event in the asymptomatic colonization as well as in pathogenesis by production of epithelial damage. Biofilm formation which is recently recognized as playing a role in respiratory colonization and infection provides physical barrier to host defenses and resistance to antibiotic treatment. Bacterial colonization and infection are coordinated by Quorum sensing phenomenon which covers ability of bacteria to communicate and synchronize behavior via signaling molecules. Finally, bacterial infections of the respiratory mucosa represent a dynamic interaction, to which both host and bacterial factors contribute. A greater understanding of host-bacterial interactions should in the future, lead to the development of new therapies and treatment strategies.
Drogi oddechowe poprzez swoją funkcję są stale narażone na bakteryjne, jak i środowiskowe zanieczyszczenia, co stwarza możliwość kolonizacji i rozprzestrzeniania się drobnoustrojów na powierzchni błon śluzowych. Utrzymanie stanu jałowości w dolnych drogach oddechowych wymaga skutecznie działających mechanizmów obronnych o szerokim spektrum aktywności wobec różnorodnych drobnoustrojów oraz ich taktyk adaptacyjnych. Wzajemne oddziaływania mechanizmów obronnych gospodarza oraz inwazyjnych aktywności drobnoustrojów ma charakter dynamiczny, prowadząc do bezobjawowej kolonizacji lub przy załamaniu się sił obronnych gospodarza do rozwoju infekcji w drogach oddechowych albo po przełamaniu barier ochronnych rozprzestrzenianiu się drobnoustrojów w organizmie (1). W typowych przypadkach pierwszym etapem zakażenia jest kolonizacja jamy nosowo-gardłowej, a następnie inwazja do tkanek miękkich gardła lub błon śluzowych nosa, zatok lub jamy ucha środkowego (2).
Scenariusz drobnoustrojów przedostających się do dróg oddechowych może przedstawiać się różnorodnie.
1. Drobnoustroje są zazwyczaj bezpośrednio usuwane przez pierwszą linię obrony – śluz, nabłonek rzęskowy, fagocytozę.
2. Może nastąpić kolonizacja lub bezobjawowe nosicielstwo, jakie ma miejsce między zaostrzeniami w przewlekłym zapaleniu oskrzeli.
3. W niekorzystnym przebiegu wydarzeń może nastąpić objawowa infekcja zlokalizowana na błonach śluzowych dróg oddechowych, rozprzestrzeniająca się jako stan zapalny wzdłuż dróg oddechowych.
4. W najcięższych przypadkach dochodzi do inwazji przez błony śluzowe do krwiobiegu – co prowadzi do procesu uogólnionego (3).
Poznanie zarówno lokalnych mechanizmów immunologicznych, jak i możliwości ich regulacji w odniesieniu do mechanizmów patogenetycznych drobnoustrojów zmierza do ustalenia działań pozwalających na utrzymanie stanu równowagi oraz daje podstawy do nowych form profilaktyki i terapii.
Mechanizmy obronne w drogach oddechowych
Odpowiednia struktura poszczególnych odcinków dróg oddechowych, sprawny mechanizm śluzowo-rzęskowy (4) oraz komórkowy i wydzielniczy lokalny układ immunologiczny, działając kompleksowo, są w stanie chronić skutecznie błony śluzowe przed inwazją wdychanych drobnoustrojów. Z kolei drobnoustroje dysponują szerokim wachlarzem mechanizmów adaptacyjnych, mechanizmów wirulencji oraz aktywności uszkadzających system obronny gospodarza, a poznanie ich molekularnych determinant w adhezji, tworzeniu biofilmu czy zjawisku Quorum sensing pozwala na wprowadzenie odpowiednich działań ochronnych.
Analizując, w aspekcie ochrony przed zakażeniem, poszczególne odcinki dróg oddechowych, jama nosowa jest pierwszym odcinkiem naturalnej drogi oddechowej, przez który przemieszcza się wdychane powietrze. Od prawidłowej funkcji jamy nosowej zależy możliwość jego przepływu, ogrzanie i nawilżenie, a także ochrona dróg oddechowych przed środowiskowymi czynnikami drażniącymi oraz drobnoustrojami chorobotwórczymi.
Powstałe zawirowania sprzyjają lepszemu kontaktowi wdychanego powietrza z błoną śluzową pokrywającą nieregularne powierzchnie bocznej ściany jam nosa, dzięki czemu zwiększa się szybkość wymiany ciepła i wody, wychwytywanie przez śluz cząstek zawartych w powietrzu, w tym drobnoustrojów (5).
Powietrze, w swej drodze do płuc, z nosa dostaje się do gardła. Gardło to wspólny przedsionek drogi pokarmowej i oddechowej – prowadzi do krtani a także do przełyku. Jest to więc miejsce stałego kontaktu z wirusami, bakteriami i innymi substancjami zawartymi we wdychanym powietrzu, ale też w spożywanych pokarmach.
Transport śluzowo-rzęskowy – oczyszczanie wdychanego powietrza
Przez nos wraz z wdychanym powietrzem przedostają się do naszego organizmu wirusy, bakterie, grzyby, które są skutecznie zatrzymywane w wydzielanym śluzie. Wciągane z powietrzem zanieczyszczenia uderzają w lepką warstwę śluzu i tuż za przedsionkiem jamy nosowej przykleja się 90% większych cząsteczek (powyżej 10 mikrometrów). Mniejsze cząsteczki są wyłapywane w dalszych odcinkach jamy nosowej. Komórki rzęskowe zawierają około 40 większych i 250-400 mniejszych rzęsek, zdolnych do wykonywania falistych ruchów. Miliony falujących rzęsek, zanurzone w rzadkiej warstwie śluzu poruszają się z szybkością 250-1000 razy na minutę, przesuwając górną warstwę śluzu z prędkością 3-25 mm/min i usuwając unieruchomione w nim zanieczyszczenia na zewnątrz (6).
Nos uzdatnia i oczyszcza wdychane powietrze w ilości 6-7 litrów na minutę. Należy zwrócić uwagę, że jeden papieros poraża nabłonek rzęskowy na 1,5 godziny, upośledzając w ten sposób efektywność systemu. Sprawny mechanizm śluzowo-rzęskowy – transport związanych zanieczyszczeń i drobnoustrojów do jamy nosowo-gardłowej, kaszel, rozgałęzienia dolnych dróg oddechowych- zapobiegają osadzaniu się bakterii i utrzymują jałowość oskrzelików. Z kolei fagocytoza, odpowiedź humoralna i komórkowa, obronne i zapalne reakcje zależne od dopełniacza niszczą bakterie po przedostaniu się do dolnych dróg oddechowych. Drobnoustroje po przedostaniu się do pęcherzyków płucnych są eliminowane przez makrofagi płucne. Natomiast niesfagocytowane drobnoustroje rozpoczynają proces zapalny.
Lokalne immunologiczne mechanizmy obronne
Mechanizmy swoiste odpowiedzialne za eliminację drobnoustrojów obejmują immunoglobuliny wydzielnicze IgA obecne na błonach śluzowych i podścielisku łącznotkankowym oraz immunoglobuliny IgM i IgG obecne we krwi. Odpowiedni poziom immunoglobulin IgA i IgG na błonach śluzowych powoduje swoiste wiązanie się z antygenami powierzchniowymi drobnoustrojów i toksyn, zapobiegając ich przyleganiu do błony śluzowej. Z kolei IgG działając wewnątrz błony śluzowej zapobiegają wtargnięciu drobnoustrojów przez błonę podstawną do wewnątrz. Prawidłowa funkcja układu limfatycznego, głównie migdałków – obecność limfocytów T i B powoduje rozpoznanie antygenu i rozwój odpowiedzi immunologicznej, co ma szczególne znaczenie w tworzeniu miejscowej odpowiedzi immunologicznej (7).
Mechanizmy komórkowej odpowiedzi immunologicznej obejmują komórki zdolne do naturalnej fagocytozy jak granulocyty, makrofagi, oraz system swoistej odpowiedzi immunologicznej, której komórkami efektorowymi są limfocyty cytotoksyczne i limfocyty NK. Istotną rolę ochronną odgrywają również nieswoiste czynniki humoralne jak lizozym, laktoferyna, białka układu dopełniacza.
Procesy fagocytozy oraz niektóre struktury drobnoustrojów uruchamiają syntezę czynników chemotaktycznych i aktywność mediatorów odpowiedzi immunologicznej w tym cytokin, głównie IL-8 oraz induktorów odpowiedzi komórkowej IL-1 i TNF. Przy wzmożonej ekspozycji na wirusy, czy też bakterie dochodzi do powstania odczynu zapalnego, który z jednej strony prowadzi do eliminacji drobnoustrojów, ale również przy przedłużającym się okresie aktywności prowadzi do zaburzenia funkcji i uszkodzenia struktur błon śluzowych (8).
Zaburzenia mechanizmów obronnych gospodarza
Obniżenie zdolności obronnych może być wrodzone jak w przypadku mukowiscydozy, diskinezji rzęsek (9), lub nabyte, kiedy dochodzi do utraty rzęsek nabłonka oddechowego, zwolnienia ruchu nabłonka (10) wzrostu produkcji śluzu, co powoduje rozcieńczenie substancji obronnych jak immunoglobuliny, czy lizozym. W infekcjach bakteryjnych zahamowanie ruchu rzęsek obserwowano zwłaszcza w zakażeniach Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae. Również podczas infekcji wirusowych następuje uszkodzenie funkcji rzęsek lub nawet dochodzi do ich usunięcia/wygolenia, co w efekcie znacznie upośledza mechanizm śluzowo-transportowy (11).
Zakażenia wirusowe uszkadzają strukturę nabłonka dróg oddechowych, powodują zaburzenia ich funkcji, zmiany martwicze, stan zapalny, w ten to sposób torują drogę patogenom bakteryjnym (12).
Zwiększona przepuszczalność naczyń, wysięk, a nierzadko nadreaktywność oskrzeli ułatwiają adhezję, kolonizację i inwazję patogenów bakteryjnych, za co najczęściej są odpowiedzialne gatunki potencjalnie chorobotwórcze bytujące w drogach oddechowych na zasadzie nosicielstwa, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae,Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, a także pałeczki Gram-ujemne (13). Niektóre wirusy częściej wywołują schorzenia o charakterystycznej lokalizacji, np. rinowirusy wywołują nieżyt nosa, zatok i gardła, wirusy paragrypy – zapalenie krtani i tchawicy, adenowirusy – zapalenie gardła. Wirusy grypy, paragrypy, wirus RSV charakteryzują się tropizmem do komórek nabłonka oddechowego.
Czasowe osłabienie funkcji rzęsek występuje również w wyniku czynnego lub biernego palenia papierosów (14). Powstałe podczas reakcji zapalnej zmiany gęstości śluzu lub zmiany stężenia immunoglobulin przy równoczesnym osłabieniu aktywności komórek fagocytujących, neutrofili, makrofagów sprzyjają rozwojowi bakterii w drogach oddechowych. Obniżenie zdolności do swoistej odpowiedzi immunologicznej może wystąpić również w wyniku pierwotnych lub wtórnych zaburzeń odporności. Skłonnością do zakażeń skutkuje również niesprawność mechanizmów obronnych zależna od wieku, okres noworodkowy i wiek powyżej 60 lat.
Bakteryjne interakcje z nabłonkiem dróg oddechowych
Prawidłowa mikroflora zasiedlająca jamę nosową i gardłową S. mitis, S. sanguis, paciorkowce beztlenowe Peptostreptococcus spp., Prevotella utrudniają kolonizację dróg oddechowych przez drobnoustroje potencjalnie patogenne. Badania kliniczne wykazały istotną ochronną rolę bakterii stanowiących florę fizjologiczną, a ponowne sztuczne zasiedlenie błon śluzowych paciorkowcami alfa-hemolitycznymi po antybiotykoterapii dzieci z zapaleniem ucha środkowego i migdałków wykazało aktywność ochronną przed nawrotami. Podobne efekty uzyskano w eradykacji Staphylococcus aureus z błon śluzowych nozdrzy, zasiedlając sztucznie odpowiednimi szczepami Corynebacterium.
Bakterie patogenne wykształciły różnorodne strategie celem uniknięcia eradykacji z dróg oddechowych (15). Przede wszystkim poprzez produkcję substancji, które uszkadzają, skuteczny w eliminacji drobnoustrojów, mechanizm śluzowo-rzęskowy. Stymulują one produkcję śluzu, powodują zwolnienie ruchu rzęsek, wpływają na transport jonów oraz powodują uszkodzenie komórek epitelium (16). Inne związki wydzielane przez bakterie zmieniają lub uszkadzają funkcje efektorowych komórek w reakcji immunologicznej. Działając na neutrofile hamują ich zdolności chemotaktyczne do miejsca, gdzie znajdują się bakterie, obniżają zdolności fagocytarne, zwiększają metabolizm oksydacyjny. W stosunku do limfocytów uszkadzają produkcję cytokin oraz aktywują supresorowe limfocyty T. Wykazują działanie na makrofagi, powodując zmniejszenie ich żywotności.
Podstawowym i krytycznym etapem kolonizacji jest adhezja do komórek nabłonka, gdzie bakterie muszą pokonać zewnętrzną niedostępną strukturę oraz muszą uniknąć „oczyszczania” przez wydzielany śluz. W adhezji bakterii Gram-dodatnich biorą udział: otoczki, śluz, składniki ściany komórkowej bakterii, specyficzne białka. Istotną funkcję pełnią bakteryjne białka F zdolne do wiązania się z fibronektyną, która znajduje się na powierzchni większości komórek ssaków (17). Przyleganie do fibronektyny pomaga między innymi Streptococcus pyogenes w adhezji do śluzówki gardła, okolic migdałków lub ran w zakażeniach przyrannych. W przyleganiu bakterii do reszt aminowych fibronektyny biorą udział kwasy lipoteichojowe, warunkując tym samym zdolności szczepu do adhezji. Natomiast wcześniejsze uszkodzenie powierzchni komórek nabłonka przez bakteryjne toksyny zwiększa możliwości adhezyjne innych bakterii. Dodatkowo toksyny uszkadzając komórki nabłonka udostępniają bakteriom czynniki odżywcze.
Innym mechanizmem sprzyjającym inwazji komórek są rzęski, fimbrie, dzięki którym bakterie mogą się poruszać, ale również przylegać do powierzchni (18).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Kadioglu A et al.: The role of Streptococcus pneumoniae virulence factors in host respiratory colonization and diseases. Nat Rev Microbiol. 2008; 6: 288-301. 2. Beisswenger C, Lysenko ES, Weiser JN: Early bacterial colonization induces TLR-dependent TGF-{beta} signaling in epithelium. Infect Immun. 2009 Mar 2. [Epub ahead of print]. 3. Wilson R, Dowling RB, Jackson AD: The biology of bacterial colonization and invasion of the respiratory mucosa. Eur. Resp. J. 1996; 9: 1523-1530. 4. Klein MK et al.: Muscarinic receptor subtypes in cilia-driven transport and airway epithelial development. Eur Respir J. 2009 Feb 12. [Epub ahead of print]. 5. Maune S.Strategies of the nasal mucous membranes for defense against infection. Current knowledge of antimicrobial peptides. HNO 2005; 53 Suppl 1: 21-5. 6. Braiman A, Priel Z: Efficient mucociliary transport relies on efficient regulation of ciliary beating. Respir Physiol Neurobiol. 2008; 163: 202-7. 7. Jurkiewicz D, Dzierżanowska D, Zielnik-Jurkiewicz B: Mechanizmy obronne i eliminacja zakaże górnych dróg oddechowych. Zakażenia w otolaryngologii. Med. Press. 2002. 8. Ras G et al.: The effect of bacterial products on neutrophil migration in vivo. Thorax. 1990; 45: 541-544. Heiss LN, Moser SA, Unanue ER, Goldman WE: Interleukin-1 is linked to the respiratory epithelial cytopathology of pertssis. Infect. Immun. 1993; 61: 3123-3128. 9. Foweraker J: Recent advances in the microbiology of respiratory tract infection in cystic fibrosis.Br Med Bull. 2009; 89: 93-110. 10. Seybold ZV et al.: Impairment of airway mucociliary transport by Pseudomonas aeruginosa products. Role of oxygen radicals. Am Rev Respir Dis. 1992; 146: 1173-6. 11. Konietzko N: Mucus transport and inflammation. Eur J Respir Dis Suppl. 1986; 147: 72-9. 12. Avadhanula V et al.: Respiratory viruses augment the adhesion of bacterial pathogens to respiratory epithelium in a viral species - and cell type-dependent manner. J Virol. 2006; 80(4): 1629-36. 13. Pettigrew MM et al.: Microbial interactions during upper respiratory tract infections. Emerg Infect Dis. 2008; 14: 1584-91. 14. Richardson MA: Upper airway complications of cigarette smoking.J Allergy Clin Immunol. 1988; 81: 1032-5. 15. Middleton AM et al.: Haemophilus parainfluenzae infection of respiratory mucosa. Respir Med. 2003; 97: 375-81. 16. Rejman J et al.: Pseudomonas aeruginosa infection destroys the barrier function of lung epithelium and enhances polyplex-mediated transfection. Hum Gene Ther. 2007; 18: 642-52. 17. Schwarz-Linek U, H÷÷k M, Potts JR: Fibronectin-binding proteins of gram-positive cocci. Microbes Infect. 2006; 8: 2291-8. 18. Proft T, Baker EN: Pili in Gram-negative and Gram-positive bacteria - structure, assembly and their role in disease. Cell Mol Life Sci. 2009; 66(4): 613-35. 19. Kacza-a M i wsp.: Kolonizacja (zakażenie) dróg oddechowych u chorych leczonych ambulatoryjnie w latach 2000-2005. Pol. Mer. Lek. 2008; 24: 195-201. 20. Gorriello G, Werner E, Roe F: Oxygen limitation contributes to antibiotic tolerance of Pseudomonas aeruginosain biofilm. Antimicrob. Agents. Chemother. 2004; 48: 2659-2664. 21. Starner TD et al.: Haemophilus influenzae formsbiofilms on Airways epithelia: implications in cystic fibrosis. Am J Respir Crit CareMed. 2006; 174: 213-220. 22. Morris DP: Upper Respiratory tract Infections. Curr Infect. Dis. Rep. 2007; 9: 186-192. 23. Post JC et al.: The role of biofilms in otolaryngologic infections: update 2007. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2007; 15: 347-351. 24. Hodkinson JT, Welch M, Spring DR: Learning the Language of Bacteria. ACS Chem Biol. 2007; 11; 2: 715-717. 25. Dudler R, Eberl L: Interactions between bacteria and eukaryotes via small molecules. Curr. Opinion Biotechnol. 2006; 17: 268-273. 26. Hentzer M, Givskov M: Pharmacological inhibition of quorum sensing for the treatment of chronic bacterial infections. J. Clin. Invest. 2003; 112:1300-1307. 27. Wu L et al.: Recognition of host immune activation by Pseudomonas aeruginosa. Science 2005; 309: 774-777.
