© Borgis - Nowa Medycyna 1/2009, s. 13-20
*Piotr Albrecht, Andrzej Radzikowski
Optymalizacja antybiotykoterapii zakażeń dróg oddechowych w aspekcie programu ochrony antybiotyków
Optimization of antibiotic therapy of respiratory tract infections in the aspect of the conservation programme of antibiotics
Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Kliniki: prof. nadzw. dr hab. med. Andrzej Radzikowski
Streszczenie
Theses paper pointed out to increasing problem of antibiotic resistance of bacteria responsible for respiratory tract infections. Actions being supposed to optimize the antibiotic treatment in the aspect of the conservation programme of antibiotics. They concentrated on two being infection with the reason of biggest unnecessary and inappropriate use of antibiotics – for sore throat and acute inflammation of the middle ear. Diagnosing the streptococcal sore throat should be based on a spot Centor//McIssac scale assessments of the probability of Streptococcus pyogenes infection and antigen fast test or culture of a throat swab. The principle of streptococcal tonsillitis therapy is eradication of bacteria therefore the first choice therapy is to apply phenoxymethylpenicillin orally by 10 days. As an alternative it is possible to apply on one dose of benzylpenicillin intramuscularly. In second choice (corrected) therapy is making advances cefadroksyl. Makrolides (erythromycin, clarythromycin, azytromycin), on account of the quickly increasing Streptococcus pyogenes resistancy to this group of antibiotics, should be reserved only in the case of immediate allergy on betalactams and giving them should precede the determination of Streptocoocal resistancy on erythromycin. In acute otitis media watchful waiting strategy is recommended and giving such medicines as paracetamol or the ibuprofen. This principle doesn´t concern children on 6 month of age, children with high fever and the vomiting, children below 2 of year of live, with double-sided otitis media and sick persons with otorrhoea which the antibiotic should be applied immediately. In first choice therapy is making advances amoxycillin in the high dose through 5-10 days. In corrected therapy (second choice) he is making advances aksetyl cefuroxime or ceftriaxon.
Wstęp
Od chwili wyizolowania przez Aleksandra Fleminga i współpracowników penicyliny minęło już 71 lat. Pomimo, że od tego czasu wyprodukowano szereg nowych, coraz doskonalszych antybiotyków, wojna ludzkości z bakteriami wcale nie zbliża się do zwycięstwa, a raczej zwiastuje niedaleką klęskę. Przyczyną jest zjawisko, którego początkowo nie przewidywaliśmy, a które przybiera zastraszające rozmiary, a mianowicie narastanie oporności bakterii na antybiotyki. Spowodowane jest ono między innymi ich powszechnym nadużywaniem, i to nie tylko w medycynie, ale w weterynarii, rolnictwie, kosmetologii i przemyśle. Sytuacja jest na tyle dramatyczna, że zgodnie z zaleceniem Komisji Europejskiej (1) w krajach członkowskich Unii, w tym od 2004 roku w Polsce, wdrażane są narodowe programy ochrony antybiotyków. Kierownikiem polskiego programu jest Prof. Waleria Hryniewicz.
Wybranymi przykładami ciężkich zakazen coraz bardziej opornych na dotychczas stosowane leczenie są infekcje wywoływane przez szczepy gronkowca złocistego oporne na meticylinę ( MRSA: methicilin resistant Staphylococcus aureus), a od niedawna także na wankomycynę, jak równiez oporne na wankomycynę enterokoki i wielooporne bakterie Gram-ujemne, np. z rodziny Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, czy Acinetobacter baumanii. Problem nie ogranicza się jedynie do bakterii odpowiedzialnych za zakażenia wewnątrzszpitalne. Przykładem mogą być pozaszpitalne szczepy Streptococcus pneumoniae, wśród których obserwuje się narastanie oporności na penicylinę, makrolidy i fluorochinolony.
Co w tej dramatycznej sytuacji możemy zrobić, by nie tyle wyjść z tej walki zwycięsko, a co najwyżej odwlec w czasie naszą klęskę?
Poza szeroko zakrojoną akcją edukacyjną skierowaną do pacjentów i lekarzy, działaniami w sektorach weterynarii, rolnictwa i przemysłu, to sami lekarze muszą zracjonalizowac swoje podejście do ordynowania antybiotyków. Dotyczy to szczególnie Polski, ponieważ znajdujemy się w czołówce krajów europejskich w zużyciu antybiotyków (2) a także oporności pneumokoków na penicylinę. W postępowaniu musimy kierować się najnowszymi, krajowymi, rekomendacjami. Takie rekomendacje dotyczące zakazeń dróg oddechowych (ZDO) ukaża się niebawem (2009) (3).
ZDO są główną przyczyną terapii antybiotykowych i ich nadmiernego zużycia, w sytuacji, gdy przeważająca ich liczba ma, jak wiadomo, etiologię wirusową. Dlatego podstawowe pytanie, które musimy sobie zawsze postawć dotyczy etiologii zakażenia. Przewodnikiem, choć nie jednoznacznym, po tej kwestii są dane zawarte w tabeli 1.
Tabela 1. Różnicowanie zakażeń bakteryjnych i wirusowych.
| Zakażenie | Objawy sugerujące zakażenie wirusowe | Odchylenia sugerującezakażenie bakteryjne |
| Ostre zapalenia gardła. | Katar, kaszel. | Nie występowanie kaszlu i kataru powiększone węzły chłonne szyjne przednie. |
| Ostre zapalenie ucha środkowego. | Czas trwania < 48 godz. | Brak poprawy po 48 godz. od początku objawów zakażenie u dzieci < 1 r. ż.u dzieci wysoka gorączka i wymioty. |
| Ostre zapalenie jamy nosowej i zatok przynosowych. | Czas trwania objawów nieżytu nosogardła< 7 dni. | Nie ustępowanie objawów nieżytu nosogardła w ciągu 10 dni pogorszenie objawów w ciągu 5-7 dni ból i obrzęk twarzy. |
| Ostre zapalenie oskrzeli. | Objawy < 10 dni. | Utrzymujący się nasilony kaszel po 10 dniach od początku objawów. |
| Zaostrzenie POChP. | Tym bardziej prawdopodobne, im mniej objawów z wymienionych w następnej kolumnie. | Występowanie 3 objawów:
- nasilenia duszności,
- zwiększenie ilości plwociny,
- zmiana charakteru plwociny na ropną. |
| Zapalenie płuc u dzieci. | Wiek dziecka między 4 m. ż. a 4 r. ż. | Wiek dziecka inny niż 4 m. ż - 4 r. ż. |
| Zapalenie płuc u dorosłych. | Z założenia bakteryjne. |
Najwięcej zbędnych lub nieprawidłowych antybiotykoterapii dotyczy najczęstszych i, wydawałoby się najprostszych zakażeń, zapaleń gardła i zapaleń ucha środkowego, dlatego na tych dwóch schorzeniach skupimy się w tym artykule.
Ostre zapalenie gardła i migdałków
Zakażenia wirusowe stanowią około 70-85% przyczyn ostrego zapalenia gardła i migdałków u dzieci powyżej 3 r.ż. i 90-95% u dorosłych (4, 5). Bakteriami odpowiedzialnymi za 15-30% zakażeń u dzieci i 5-10% u dorosłych są w zdecydowanej większości przypadków paciorkowce beta-hemolizujące grupy A ( Streptococcus pyogenes). Paciorkowce grupy C i G stwierdza się zdecydowanie rzadziej (5, 6). Inne bakterie występują jedynie sporadycznie.
Zakażenia powodowane przez Streptococcus pyogenes występują głównie u dzieci między 5-15 rokiem życia (r.ż.). Nosicielstwo Streptococcus pyogenes stwierdza się u ok. 5-21% dzieci w wieku 3-15 r.ż., 2-7% u dzieci poniżej 3 r.ż. oraz u 2-4% dojrzewających i młodych dorosłych (7). Zakażenia paciorkowcowe mogą przybierać charakter epidemiczny (np. w dużych skupiskach ludzkich). Okres inkubacji wynosi od 12 godz. do4 dni, a okres zakaźności kończy się w 24 godz. po rozpoczęciu skutecznej antybiotykoterapii. Jeśli nie zastosowano leczenia, okres zakaźności wydłuża się do ok. tygodnia od ustąpienia objawów.
Podstawowym celem klinicznej diagnostyki różnicowej zapalenia gardła jest ocena prawdopodobieństwa zakażenia paciorkowcowego. W zależności od jej wyniku lekarz powinien podjąć decyzję, czy jest to zakażenie wirusowe niewymagające dalszej diagnostyki, czy też podejrzewa zakażenie bakteryjne, wymagające wdrożenia badań mikrobiologicznych i antybiotykoterapii. Za najbardziej przydatną praktyczną skalę oceniającą stopień prawdopodobieństwa zakażenia S. pyogenes, przydatną i dla dorosłych, i dla dzieci, uznać należy skalę Centora w modyfikacji McIssaca(8, 9). Ilustruje ją tabela 2.
Tabela 2. Skala punktowa oceny prawdopodobieństwa zakażenia S. pyogenes wg Centora/McIssaca.
| Parametr | Liczba punktów |
| Gorączka > 38°C | 1 |
| Nie występowanie kaszlu | 1 |
| Powiększone węzły chłonne szyjne przednie | 1 |
| Nalot włóknikowy i obrzęk migdałków | 1 |
| Wiek 3-14 lat | 1 |
| Wiek 15-44 lat | 0 |
| Wiek > 45 lat | - 1 |
Prawdopodobieństwo etiologii S. pyogenes w zależności od liczby punktów i sugerowany sposób postępowania przedstawia tabela 3.
Tabela 3. Prawdopodobieństwo etiologii S. pyogenes w zależności od liczby punktów wg skali Centora/McIssaca.
| Liczba punktów | Odsetek chorych z potwierdzonym zakażeniem S. pyogenes | Sugerowany sposób postępowania |
| 0 | 2-3% | Nie wymaga. |
| 1 | 4-6% |
| 2 | 10-12% | Badanie bakteriologiczne: wymaz lub szybki test i w zależności od wyniku decyzja o leczeniu. |
| 3 | 27-28% |
| 4 | 38-63% | Antybiotykoterapia z ewentualną równoległą diagnostyką bakteriologiczną. |
Trzeba podkreślić, że zapalenia gardła spowodowanego przez S. pyogenes nie można rozpoznać jedynie na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego, bez badania bakteriologicznego.
Złotym standardem w rozpoznawaniu paciorkowcowego zapalenia gardła pozostaje posiew wymazu z gardła. Czułość prawidłowo wykonanego wymazu posianego na podłoże agarowe z krwią wynosi 90-95% (10). Odczytywanie wyniku dokonuje się po 18-24 godz. inkubacji, a jeśli wynik jest ujemny, to ponownie po48 godz. Ze względu na pełną wrażliwość S. pyogenes na penicylinę, nie jest konieczne rutynowe wykonywanie antybiogramów. Antybiogram powinien być wykonany jedynie, gdy w wywiadzie stwierdzono nadwrażliwość na cefalosporyny lub reakcję nadwrażliwości typu I na jakikolwiek antybiotyk beta-laktamowy. Lekarz zlecający wymaz z gardła powinien zaznaczyć, że badanie należy wykonać jedynie w kierunku S. pyogenes,co znacznie obniża koszty badania.
Szybkie testy wykrywające antygen S. pyogenes opierają się na metodzie immunoenzymatycznej lub tzw. immunooptycznej i charakteryzują się swoistością przekraczającą 95% oraz czułością w zakresie 70-90% (11, 12). Zarówno u dorosłych (13), jak i u dzieci (14) czułość testu zdecydowanie zmniejsza się, gdy maleje prawdopodobieństwo zakażenia w ocenie klinicznej. Dla grupy pacjentów z nie więcej niż 2 punktami wg McIssaca czułość testu wynosi około 73%, a dla pacjentów z 3-4 punktami aż 94% (14).
Zapalenia gardła i nosogardła są najczęstszymi schorzeniami, którym towarzyszy nadużywanie antybiotyków, mimo że wskazania do ich zastosowania występują u mniej niż 15% dorosłych, aż 75% z nich otrzymuje antybiotyk (15). Najczęstszą przyczyną nadużywania antybiotyku jest rezygnacja z przeprowadzenia właściwej procedury diagnostycznej, obawa przed potencjalnymi powikłaniami oraz często źle pojmowane oczekiwania pacjenta (16, 17).
Celem leczenia anginy paciorkowcowej jest eradykacja drobnoustroju (18), zmniejszenie ryzyka powikłań, zmniejszenie zakaźności oraz skrócenie czasu trwania objawów.
W badaniach z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, przewagę antybiotyku nad placebo wykazano jedynie w zapaleniach gardła o potwierdzonej etiologii S. pyogenes. Nie wykazano przewagi antybiotykoterapii u chorych z wysokim nawet prawdopodobieństwem zakażenia paciorkowcowego wg skali Centor/McIssaca (19, 20).
W obszernej metaanalizie dotyczącej skuteczności antybiotyków w zapaleniu gardła zawarto tylko 27 publikacji, gdyż wiele badań należało odrzucić z przyczyn metodologicznych (21). Z poddanych analizie prac 19 na 27 dotyczyło penicylin i tylko pojedyncze innych antybiotyków.
Penicylina spełnia wszystkie najważniejsze kryteria skuteczności w paciorkowcowym zapaleniu gardła, a mianowicie: 100% wrażliwość S. pyogenes (22, 23, 24), 70-98% skuteczność eradykacyjna (25, 26), zapobieganie powikłaniom (27), skracanie czasu trwania objawów (28), skracanie okresu zakaźności (29), a ponadto charakteryzuje ją: wąski zakres działania przeciwbakteryjnego (30), korzystny profil bezpieczeństwa (mało działań niepożądanych) (30), niska cena. Jedyną prawie wadą penicyliny jest częste nieprzestrzeganie przez pacjentów zalecanej powszechnie 10-dniowej terapii doustnej. Jednak mimo ukazania się wielu publikacji wskazujących na skuteczność innych antybiotyków, penicylina pozostaje nadal antybiotykiem z wyboru w leczeniu paciorkowcowego zapalenia gardła, zarówno wg Światowej Organizacji Zdrowia, jak i Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (31, 32), a także polskich rekomendacji (3).
W związku z tym w zapaleniu gardła i migdałków wywołanym przez S. pyogenes w leczeniu pierwszorzutowym należy zastosować przez 10 dni fenoksymetylpenicylinę doustnie, u dorosłych w dawce 2-3 mln j.m./dobę w 2 dawkach podzielonych, a u dzieci 100 000-200 000 j.m./kg/dobę w 2 dawkach podzielonych (3).
Alternatywnie można zastosować jednorazowo domięśniowo benzylpenicylinę benzatynową u dzieci ważących poniżej 30 kg w dawce 600 000 j.m., a u dorosłych 1,2 mln j.m. Ten sposób terapii zapewnia zdecydowanie lepszy compliance (3).
Badania dotyczące skuteczności innych antybiotyków dotyczyły m.in. amoksycyliny i cefalosporyn pierwszej i drugiej generacji oraz makrolidów. Badania te wykazały podobną, a nawet nieco lepszą skuteczność amoksycyliny (33, 34, 35, 36), jednak jej stosowanie w małych dawkach stanowi czynnik ryzyka selekcji szczepów pneumokoków o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę (37). Fakt ten ma szczególne znaczenie, uwzględniając częste nosicielstwo pneumokoków u dzieci, przekraczające w niektórych przedziałach wiekowych 50% (38). Stosowanie małych dawek amoksycyliny (40 mg/kg/dobę u dzieci i 1,5 g u dorosłych) wystarczających do leczenia zapalenia gardła i do eradykacji jedynie pneumokoków w pełni wrażliwych na penicylinę, selekcjonuje szczepy o wyższych wartościach minimalnych stężeń hamujących (39).
Badania dotyczące skuteczności cefalosporyn w leczeniu paciorkowcowego zapalenia gardła prowadzono z cefadroksylem (40, 41), cefuroksymem (42, 43) i innymi cefalosporynami. Skuteczność eradykacyjna cefadroksylu i penicyliny wynosiła odpowiednio 95% i 94% dla zakażonych de novo, natomiast, gdy z badania nie usunięto prawdopodobnych nosicieli, skuteczność wynosiła 92% i 73%. W przypadku cefuroksymu wykazano również wysoką skuteczność eradykacyjną przy zastosowaniu skróconej, cztero-, pięciodniowej kuracji (43, 44, 45, 46). Należy zaznaczyć, że cefalosporyny II generacji mają bardzo szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego, który w leczeniu paciorkowcowego zapalenia gardła nie jest ani potrzebny, ani zasadny. W wielu badaniach wykazano szczególnie duży, w porównaniu z innymi antybiotykami, wpływ na rozprzestrzenianie się pneumokoków opornych na penicylinę (PNSP) (47, 48).
W związku z tym, w leczeniu skorygowanym paciorkowcowego zapalenia gardła można u chorych ze stwierdzoną w wywiadzie nadwrażliwością na penicyliny (z wyjątkiem reakcji typu natychmiastowego) zastosować cefadroksyl w jednorazowej dawce dobowej, wynoszącej dla dorosłych 1 g, a dla dzieci 30 mg/kg przez 10 dni (3).
Erytromycyna (49, 50), klarytromycyna (51, 52) i azytromycyna (53, 54) mają działanie eradykacyjne w stosunku do S. pyogenes.Skuteczność azytromycyny jest zależna od zastosowanej dawki. Eradykacja osiągana jest po leczeniu 5- lub 3-dniowym przy zastosowaniu większych dawek dobowych, tak aby całkowita dawka azytromycyny wynosiła 60 mg/kg na kurację. Stosowanie mniejszych dawek znacząco zmniejsza odsetek eradykacji (55, 56). Nie stwierdzono jednak, aby makrolidy zapobiegały gorączce reumatycznej. Pamiętać także należy, że wrażliwość S. pyogenes na makrolidy jest regionalnie zmienna i wykazuje znaczne wahania w zależności od częstości ich stosowania (57).Nagłe i bardzo wyraźne zwiększanie oporności na makrolidy, przekraczające 30% stwierdzano w regionach, w których były często stosowane i po zmniejszeniu ich zużycia obserwowano ponowny wzrost wrażliwości(58, 59). W Polsce, wg danych Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów, w 2005 roku ok. 15% szczepów S. pyogenes izolowanych od chorych z zapaleniem gardła i migdałków podniebiennych, było opornych na makrolidy (60). Ze względu na nieprzewidywalną wrażliwość S. pyogenes na makrolidy, ich użycie powinno być poprzedzone wykonaniem antybiogramu.
W związku z tym w paciorkowcowym zapaleniu gardła makrolidy należy rezerwować jedynie dla pacjentów z nadwrażliwością natychmiastową na beta-laktamy, a ich stosowaniu powinno towarzyszyć określenie lekowrażliwości S. pyogenes. Erytromycynę należy u dorosłych podawać w dawce 0,2-0,4 g co 6-8 godz., a u dzieci 30-50 mg/kg/dobę w 2-4 dawkach przez 10 dni; klarytromycynę u dorosłych 250 mg co 12 godz., a u dzieci 15 mg/kg/dobę w2 dawkach przez 10 dni; azytromycynę jedynie u dzieci i w jednorazowej dawce dobowej 12 mg/kg przez 5 dni lub 20 mg/kg/dobę przez 3 dni (3).
Nawrotowe paciorkowcowe zapalenie gardła i migdałków
Za nawrotowe paciorkowcowe zapalenie gardła uznaje się 3-6 zakażeń w ciągu roku. W zależności od przyczyny zaleca się:
1. W nawrocie spowodowanym nieprzestrzeganiem zaleceń lekarskich przez pacjenta: benzylpenicylina benzatynowa w jednym wstrzyknięciu domięśniowym, u dzieci ważących poniżej 30 kg 600 000 j.m., a u dorosłych 1,2 mln j.m. (3).
2. W nawrocie spowodowanym nieskutecznym leczeniem penicyliną u nosiciela Streptococcus pyogenes: cefadroksyl przez 10 dni w jednorazowej dawce dobowej wynoszącej dla dorosłych 1 g, a dla dzieci 30 mg/kg (3).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. European Commission. Communication From The Commission On A Community Strategy Against Antimicrobial Resistance, Brussels, 20.06.2001, COM (2001) 333 final, Volume 1. 2. Muller A et al.: European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient antibiotic use in Europe, 1998-2005. Euro Surveill. 2007; 12(41): pii=3284. 3. Hryniewicz W i wsp.: Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego - 2009, w druku. 4. Poses R et al.: The accuracy of experienced physician in probability estimates for patients with the sore throats: implications of decision making. JAMA 1985; 254: 925-929. 5. Komaroff A et al.: The prediction of streptococcal pharyngitis in adults.J Gen Intern Med 1986; 1: 1-7. 6. Gwaltney J, Bisno A: Pharyngitis. In: Principles and practice of infectious diseases. Mandell G, Bennett J, Dolin R. eds. 5th ed. Vol 1. Churchill Livingstone, 2000 pp. 656-662. 7. Gunnarsson R, Holm S, Soderstome M: The prevalence of beta-haemolytic streptococci in throat specimens from healthy children and adults: implications for clinical value of throat cultures. Scand J Prim Health Care 1997; 15: 149-155. 8. Centor R et al.: The diagnosis of strep throat in adults in the emergency room. Med Decis Making 1981; 1: 239-246. 9. McIssac W et al.: The validity of a sore throat score in family practice. CMAJ 2000; 163: 811-815. 10. Geber M: Comparison of throat cultures and rapid strep test for diagnosis of streptococcal pharyngitis. Pediatr Infect Dis J 1989; 8: 820-824. 11. Schwartz R: Evaluation of rapid streptococcal detection tests. Pediatr Infect Dis 1997; 16: 1099-1100. 12. Humair J et al.: Management of rapid streptococcal tests and clinical findings. Arch Intern Med 2006; 166: 640-644. 13. DiMatteo L et al.: The relationship between the clinical features of pharyngitis and the sensitivity of a rapid antigen test: evidence spectrum bias. Ann Emer Med 2001; 38: 848-852. 14. Edmonson M, Farwell K: Relationship between the clinical likelihood of group A streptococcal pharyngitis and the sensitivity of a rapid antigen-detection test in a pediatric practice. Pediatrics 2005; 115: 280-285. 15. Gonzales R, Steiner J, Sande M: Antibiotic prescribing for adults with colds, upper respiratory tract infections and bronchitis by ambulatory care physicians. JAMA 1997; 278: 901-904. 16. Butler C et al.: Understanding the culture of prescribing: qualitive study of general practitioners and patients perceptions of antibiotics for sore throats. BMJ 1998; 317: 637-642. 17. Mangione-Smith R et al.: The relationship between perceived parenteral expectations and pediatrician antimicrobial prescribing behavior. Pediatrics 1999; 103: 711-718. 18. Ball P et al.: Consensus group on resistance and prescribing in respiratory tract infection. Antibiotic therapy of community respiratory tract infections: strategies for optimal outcomes and minimized resistance emergence. J Antimicrobiol Chemother 2002; 49: 31-40. 19. Zwart S et al.: Penicillin for acute sore throat in children: randomised double blind trial. BMJ 2003; 327: 1324-1329. 20. Dagnelie C et al.: Do patients with sore throat benefit from penicillin? A randomized double-blind placebo-controlled clinical trial with penicillin V in general practice. Br J Gen Pract 1996; 46: 589-593. 21. Del Mar C, Glasziou P, Spinks A: Antibiotics for sore throat. The Cochrane Database of Systemic Reviews 2004, Issue 2 CD000023.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD000023.pub2. 22. Coonan K, Kaplan E: In vitro susceptibility of recent North America group A streptococcal isolates to eleven oral antibiotics. Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 630-635. 23. Biedenbach D, Stephen J, Jones R: Antimicrobial susceptibility profile among beta-haemolytic Streptococcus spp. collected in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program-North America, 2001. Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 46: 291-294. 24. Hryniewicz W, Kad-ubowski M, Skoczyńska A: Dane Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów; Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego, 2006. 25. Markowitz M, Gerber M, Kaplna E: Treatment of streptococcal pharyngotonsillitis: reports of penicillin´s demise are premature. J Pediatr 1993; 123: 679-685. 26. Adam D, Scholtz H, Helmerking M: Short course antibiotic treatment of 4782 culture proven cases of Group A Streptococcal tonsillopharyngitis and incidence of poststreptococcal sequele. J Infect Dis 2000; 182: 509-516. 27. Denny F et al.: Prevention of rheumatic fever. Treatment of the preceding streptococci infection. JAMA 1950; 143: 151-153. 28. Webb K, Needham C, Kurtz S: Use of a high sensitivity rapid strep test without culture confirmation of negative results: 2 year´s experience. J Fam Pract 2000; 49: 34-38. 29. Randolph M, Gerber M, DeMeo K, Wright L: Effect of antibiotic therapy on the clinical course of streptococcal pharyngitis. J Pediatr 1985; 106: 750-875. 30. Kucers A et al.: The use of the antibiotics. Butterworth-Heinemann 1997. 31. Report of WHO Expert Consultation: Rheumatic fever and rheumatic heart disease. Geneva 2004. 32. Bisno A et al.: IDSA Practice guidelines for the diagnosis and management of group A Streptococcal pharyngitis. Clin Infec Dis 2002; 35: 113-125. 33. Feder H et al.: Once-daily therapy for streptococcal pharyngitis with amoxicillin. Pediatrics 1999; 103: 47-51. 34. Peyramond D et al.: 6-day amoxicillin versus 10-day penicillin V for group A beta-haemolytic streptoccocal acute tonsillitis in adults: a French Multicenter, Open Label, Randomized Study. Scan J Infect Dis 1996; 28: 497-501. 35. Cohen R et al.: Six day amoxicillin vs ten days penicillin V therapy for Group A streptococcal tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: 678-682. 36. Lennon D et al.: Once daily amoxicillin versus twice daily penicillin V In group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis. Arch Dis Child 2008; 93: 474-478. 37. Guillemont D et al.: Low dosage and long treatment duration of beta-lactam. Risk factor for carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. JAMA 1998; 279: 365-370. 38. Bogaert D, Groot R, Hermans P: Streptococcus pneumoniae colonization: the key to pneumococcal diseases. Lancet Infect Dis 2004; 4: 144-154. 39. Dagan R et al.: Evidence to support the rationale that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 129-140. 40. Ginsburg C et al.: A controlled comparative study of penicillin V and cefadroxil therapy of group A streptococcal tonsillopharyngitis. J Int Med Res 1980; 8: 82-86. 41. Gerber M et al.: Once daily therapy for streptococcal pharyngitis with cefadroxil. J Pediatr 1986; 108: 531-537. 42. Pichichero M et al.: A multicenter, randomized, single blind evaluation of cefuroxime axetil and phenoxymethyl penicillin in the treatment of streptococcal pharyngitis. Clin Pediatr 1987; 26: 453-458. 43. Mehra S et al.: Short course therapy with cefuroxime axetil for group A streptococcal tonsillopharyngitis in children. Pediatr J Infect Dis 1998; 17: 452-457. 44. Gehanno P, Chichie D: Tonsillopharyngitis: evaluation of short term treatment with cefuroxime axetil versus standard 10-day penicillin V therapy. Br J Clin Pract 1995; 49: 28-32. 45. Aujard Y et al.: Comparative efficacy and safety of four-day cefuroxime axetil and ten-day penicillin treatment of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis in children. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 295-300. 46. Adam D, Scholz H, Helmerking M: Comparison of short course (5 day) cefuroxime axetil with a standard 10 day oral penicillin V regimen in the treatment of tonsillopharyngitis. J Antimicrob Chemother 2000; 45(Suppl.): 23-30. 47. Thorburn Ch, Knott S, Edwards D: In vitro activities of oral beta-lactams at concentrations achieved in humans against penicillin-susceptible and resistant pneumococci and potential to select resistance. Antimicrob Agent Chemother 1998; 42: 1973-1979. 48. Goldstein FW: Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae selection by beta-lactam and non beta-lactam antibiotics. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 141-144. 49. Ginsburg C et al.: Erythromycin therapy for group A streptococcal pharyngitis. Am J Dis Child 1984; 138: 536-539. 50. Hovi T, Svahn T, Valtonen V: Twice a day regimen of erythromycin base is effective in the treatment of acute streptococcal pharyngitis. Scand J Infect Dis 1987; 19: 661-666. 51. Still J et al.: Comparison of clarithromycin and penicillin suspensions in the treatment of children with streptococcal pharyngitis and review of currently available alternative antibiotic therapies. Pediatr Infect Dis J 1993; 12(Suppl. 3): 134-141. 52. Stein G: Comparative study of clarithromycin and penicillin V in the treatment of streptococcal pharyngitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10: 949-953. 53. Schaad U, Kellerhals P, Altwegg M: The Swiss Pharyngitis Study Group. Azithromycin versus penicillin V for treatment of acute group A streptococcal pharyngitis. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 304-308. 54. O´Doherty B, Paediatric Azithromycin Study Group: Azithromycin versus penicillin V in the treatment of paediatric patients with acute streptococcal pharyngitis/tonsillitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 718-724. 55. Pacifico L et al.: Comparative safety and efficacy of 3-day azithromycin and 10 day penicillin V treatment of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis in children. Antimicrob Agent Chemother 1996; 40: 1005-1009. 56. Cohen R et al.: Azithromycin versus penicillin V for treatment of acute group A streptococcal pharyngitis. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 297-303. 57. Freeman A, Schulman S: Macrolide resistance in group A streptococcus. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 1158-1160. 58. Nakae M et al.: Drug resistance in Streptococcus pyogenes isolated in Japan. Antimicrob Agent Chemother 1977; 12: 427-428. 59. Bass J et al.: Decline of erythromycin resistance of group A streptococci in Japan. Arch Pediatr Adolesc Med 1994; 148: 67-71. 60. Hryniewicz W, Kad-ubowski M, Skoczyńska A: Dane Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów; Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego, 2006. 61. Catanzaro F et al.: The role of streptococcus in the pathogenesis of rheumatic fever. Am J Med 1954; 17: 749-756. 62. Bauchner H, Pelton S, Klein J: Parents, physicians and antibiotics use. Pediatrics 1999; 103: 395-398. 63. Ware J: Rational use of antibiotics for upper respiratory infections: an evidence based approach. Clin Excell Nurse Pract 2000; 4: 151-155. 64. Watson R et al.: Antimicrobial use for pediatric upper respiratory infections: reported practice, actual practice, and parent beliefs. Pediatrics 1999; 104: 1251-1257. 65. Teele D, Klein J, Rosner B: Epidemiology of otitis media during first seven years of life in children in great area Boston: a prospective kohort study. J Infect Dis 1989; 160: 83-94. 66. Armstrong G, Pinner R: Outpatients visits for infectious diseases in the United States, 1980 through 1996. Arch Intern Med 1999; 159: 2531-36. 67. Ruuskanen O et al.: Acute otitis media and respiratory virus infections. Pediatr Infect Dis J 1989; 8: 94-9. 68. Klein B, Dollette F, Yolken R: The role of respiratory syncytial virus and other viral pathogens in acute otitis media. J Pediatr 1998; 101: 16-20. 69. Pitkaranta A et al.: Detection of rhinovirus, respiratory syncytial virus and coronavirus infections in acute otitis media by reverse transcriptase polymerase chain reaction. Pediatrics 1998; 102: 291-5. 70. Bluestone C, Stephenson J, Martin L: Ten-year review of otitis media pathogens. Pediatr Infect Dis J 1992; 8: 7-11. 71. Carey J, Pichichero M: Changes in frequency and pathogens causing acute otitis media in 1995-2003. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 824-8. 72. Glasziou P, del Mar C, Hayem M: Antibiotics for acute otitis media in children. The Cochrane Database Syst Rev 2004; Issue 1: No. CD000219. 73. Rosenfeld R: What to expect from medical therapy. In: Evidence based otitis media. Rosenfeld R, Bluestone C. eds. Hamilton, Canada: Decker, 1999 pp. 179-205. 74. Burke P et al.: Acute red ear in children: controlled trial of non-antibiotic treatment in general practice. BMJ 1991; 303: 558-62. 75. Mygind N et al.: Penicillin in acute otitis media: a double blind placebo controlled trial. Clin Otolaryngol 1981; 6: 5-13. 76. Burke P et al.: Acute red ear in children: controlled trial of non-antibiotic treatment in general practice. BMJ 1991; 303: 558-62. 77. Mandel E et al.: Efficacy of 20 versus 10 day antimicrobial treatment for acute otitis media. Pediatrics 1995; 96: 5-13. 78. Kaleida P et al.: Amoxicillin-clavulanate potassium compared with cefaclor for acute otitis media in infants and children. Pediatr Infect Dis J 1987; 6: 265-71. 79. Van Buchen F, Peeters M, Van´t Hof M: Acute otitis media a new treatment strategy. BMJ 1985; 290: 1033-7. 80. Koivunen P et al.: Time to development of acute otitis media during an upper respiratory tract infection in children. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 303-5. 81. Niemela M et al.: Lack of specific symptomatology in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 765-8. 82. Heikkinen T, Ruuskanen O: Signs and symptoms predicting acute otitis media. Arch Pediatr Adolesc Med 1985; 139: 721-3. 83. Wald E: Acute otitis media: more trouble with diagnosis. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 103-4. 84. Karma P et al.: Otoscopic diagnosis of middle ear effusion in acute and non-aucte otitis media. Int J Othorhinolaryngol 1989; 17: 37-49. 85. Pelton SI: Otoscopy for the diagnosis of otitis media. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 540-3. 86. Rothman R, Ownes T, Simel D: Does this child have acute otitis media? JAMA 2003; 290: 1633-40. 87. Bluestone C, Cantekin E: Design factors in the characterization and identification of otitis media and certain related conditions. Ann Otol Rhinol Laryngol 1979; 88(Suppl. 60): 13-28. 88. Blomgren K, Pitkaranta A: Is it possible to diagnose acute otitis media accurately in primary health care? Fam Pract 2003; 20: 524-7. 89. Spiro D et al.: A randomized clinical trial to assess the effects of tympanometry on the diagnosis and treatment of acute otitis media. Pediatrics 2004; 114: 177-81. 90. Jensen P, Lous J: Criteria, performance and diagnostics problems in diagnosing acute otitis media. Fam Pract 1999; 16: 262-68. 91. Bertin L et al.: A randomized, double blind, multicentre trial on ibuprofen, acetaminophen and placebo for symptoms of acute otitis media. Fundam Clin Pharmacol 1996; 10: 387-392. 92. Goldman RD et al.: Antypiretic efficacy and safety of ibuprofen and acetamminophen in children. Ann Pharmacother 2004; 38: 146-50. 93. Foxlee R et al.: Topical analgesia for acute otitis media. The Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 3; No: CD005667. 94. Coleman C, Moore M: Decongestants and antihistamines for acute otitis media in children. Cochrane Database of Systematic Rev 2008, Issue 3. Art. No.: CD001727. DOI: 10.1002/14651858.CD001727.pub4. 95. Dagan R et al.: Early eradication of pathogens from middle ear fluid during antibiotic treatment of acute otitis media is associated with improved clinical outcome. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 776-82. 96. Dagan R et al.: Evidence to support the rationale that bacterial eradications is an important aim of antimicrobial therapy. J Antimicrobiol Chemother 2001; 47: 129-40. 97. Ball P et al.: Consensus Group on Resistance and Prescribing in Respiratory Tract Infections. J Antimicrobiol Chemother 2002; 49: 31-40. 98. Rosenfeld R et al.: Clinical efficacy of antimicrobial drugs for acute otitis media: meta-analysis of 5400 children from thirty three randomized trials. J Pediatr 1994; 124: 355-67. 99. Del Mar C, Glasziou P, Hayem M: Are antibiotics indicated as initial treatment for children with acute otitis media. BMJ 1997; 314: 1526. 100. Rovers M et al.: Antibiotics for acute otitis media: a meta-analysis with individual patient data. Lancet 2006; 368: 1429-35. 101. Rovers M et al.: Predictors of pain and/or fever at 3 to 7 days for children with acute otitis media not treated initially with antibiotics: A meta-analysis of individual patient data. Pediatrics 2007; 119: 579-585. 102. Little P et al.: Predictors of poor outcome and benefits from antibiotics in children with acute otitis media: pragmatic randomised trial. BMJ 2002; 325: 1-6. 103. McCormick D et al.: Nonsevere acute otitis media: A clinical trial comparing outcomes of watchful waiting versus immediate antibiotic treatment. Pediatrics 2005; 115: 1455-65. 104. Spiro D et al.: Wait and see prescription for the treatment of acute otitis media. JAMA 2006; 296: 1235-41. 105. Skoczyńska A et al.: Resistance pattern of selected respiratory tract pathogens. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 377-8. 106. Dagan R et al.: Bacteriologic response in acute otitis media comparison between azithromycin, cefaclor and amoxicillin. Abstract k-103 In: 37th ICAAC, Toronto Canada 1997. 107. Arguedas A et al.: A randomised multicenter double blind double dummy trial of single dose azithromycin versus high dose amoxicillin for treatment of uncomplicated acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 153-61. 108. Kozyrsykyj A et al.: Short course antibiotics for acute otitis media. The Cochrane Database Syst Rev 2000, Issue 2; Art. No: CD001095. 109. Cohen R et al.: Five versus ten days of antibiotics therapy for acute otitis media in young children. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 458-63. 110. Schrag S, Pena C, Fernandez J: Effect of short-course, high-dose amoxicillin therapy on resistant pneumococcal carriage: a randomized trial. JAMA 2001; 286: 49-56.
