© Borgis - Nowa Medycyna 1/2009, s. 21-26
*Piotr Albrecht, Andrzej Radzikowski
Leczenie objawowe zakażeń dróg oddechowych
Symptomatic treatment of respiratory tract infections
Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Kliniki: prof. nadzw. dr hab. med. Andrzej Radzikowski
Streszczenie
In these paper significance and principles of symptomatic treatment of respiratory tract infections are discussed basing on existing credible scientific data. They payed special attention to principles of antipyretic and analgesic therapy with paracetamol and the ibuprofen as well as their effectiveness was compared in both of the ones applications. Also a possibility of their parallel applications was analyzed. They also made an appraisal of mucolytics and mucokinetics demonstrating their very much limited meaning and the effectiveness except for the ipratropium bromide. In the connection with quite ambiguous data about the effectiveness of mucolytics and mucokinetics they showed that taking them wasn´t being recommended in bronchitis, pneumonia and for acute bronchopulmonary disease exacerbation. In the light of present available knowledge they justifying only in chronic bronchopulmonary disease with regular and long-term exacerbations. Applying accessible data antihistaminics and alfasymapathicotonics are justified only at older children and adults sand at small children it should not be recommended. Presented data shows that in the benign respiratory tract infections antipyretic and analgesic therapy and appropriate hydration are most essential symptomatic curing of the sick person.
Wstęp
Wiele stosowanych w zakażeniach dróg oddechowych (ZDO) leków objawowych nie ma za sobą, niestety, dobrze przeprowadzonych badań klinicznych, a ich stosowanie opiera się na znajomości patofizjologii ZDO, subiektywnym doświadczeniu lekarzy i chorych, czasem także na efektach skutecznych kampanii reklamowych (1).
Zastrzeżenia te nie mogą jednak przesłonić faktu, że są to leki potrzebne, zwłaszcza w okresie narastania oporności bakterii na antybiotyki i związanych z tym międzynarodowych i krajowych kampanii mających służyć racjonalizacji zużycia antybiotyków. Terapia objawowa, zwłaszcza przeciwgorączkowa, znacząco zmniejsza nacisk chorych i ich rodzin na tzw. skuteczne leczenie, czyli antybiotykoterapię w przypadku banalnych zakażeń wirusowych, nie wymagających podawania antybiotyków. Zakażenia te wymagają jedynie łagodzenia objawów stanu zapalnego tj. bólu, gorączki, kaszlu, a także zwężenia oskrzeli wynikającego z obrzęku błony śluzowej, nadmiernego wydzielania i zalegania gęstej wydzieliny w drogach oddechowych (2).
Leki stosowane w terapii objawowej zakażeń dróg oddechowych
Do terapeutyków stosowanych, zwłaszcza w dwóch pierwszych fazach zapalenia, przekrwienno-obrzękowo--wysiękowej i następującej po niej fazie gęstego śluzu należą leki przeciwgorączkowe i przeciwbólowe, przeciwkaszlowe, mukolityczne, mukokinetyczne, cholinolityczne, przeciwhistaminowe i zmniejszające przekrwienie błony śluzowej (zwężające naczynia błony śluzowej).
Terapia przeciwgorączkowa i przeciwbólowa
Choć zasada zwalczania bólu wszystkimi dostępnymi sposobami nie budzi żadnych kontrowersji, to zwalczanie gorączki wciąż rodzi szereg wątpliwości i dyskusji (3).
Gorączka będąca naturalną reakcją organizmów stałocieplnych na zakażenie, zdaniem patofizjologów, nie powinna być pochopnie zwalczana, gdyż w badaniach in vitro wykazano większą sprawność niektórych elementów odpowiedzi odpornościowej w warunkach podwyższonej temperatury (4, 5). Nie jest to jednak tak jednoznaczne, gdyż inne dane wskazują, że na skutek gorączki fagocytoza i synteza immunoglobulin ulegają upośledzeniu (6, 7).
W związku z tym wielu klinicystów zaleca znaczną powściągliwość w zwalczaniu gorączki, a lęk chorych lub rodziców chorych dzieci towarzyszący gorączce traktują jako przejaw fobii gorączkowej ( fever phobia) (8). Lekarze praktycy wiedzą jednak, że gorączka bywa powodem niepokoju chorego lub jego opiekunów i perswazje, że gorączka to naturalna i korzystna reakcja obronna nie są przekonywujące, tym bardziej, że towarzyszy jej dyskomfort, uczucie rozbicia i zimna, mdłości, niekiedy dreszcze, ból głowy lub mięśni. Wysoka gorączka budzi szczególny niepokój jeśli występuje u dziecka, a wręcz przerażenie rodziców rodzi wystąpienie drgawek gorączkowych. Wzmaga to naciski na lekarza, aby zastosował jedyną skuteczną, zdaniem wielu rodziców, terapię, czyli antybiotyk.
Aby zminimalizować ryzyko niepotrzebnej antybiotykoterapii początkowy okres zakażenia wirusowego powinien być wykorzystany na skuteczne leczenie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Jest to zalecane przez brytyjskie i amerykańskie wytyczne leczenia np. ostrego zapalenia ucha środkowego i ostrego zapalenia zatok (OZUŚ i OZZP) (9, 10, 11), a także przez polskie rekomendacje (12). Obecnie powszechnie stosowane i zalecane są przede wszystkim dwa leki przeciwgorączkowe i zarazem przeciwbólowe – paracetamol i ibuprofen (13, 14).
Paracetamol
Biodostępność paracetamolu podanego doustnie jest bardzo wysoka (ok. 80%), a w postaci musującej jeszcze lepsza (>90%). Gorsze jest wchłanianie leku z odbytnicy (ok. 60%), jednak pomimo, że wykazano mniejsze stężenia paracetamolu we krwi po doodbytniczym podaniu dawki 15 mg/kg, to nie stwierdzono różnicy w efekcie przeciwgorączkowym przy zwiększeniu dawki do 30 mg/kg (15, 16, 17, 18, 19).
Paracetamol ma bardzo wysoki indeks terapeutyczny, to znaczy dużą rozpiętość między dawką terapeutyczną a toksyczną. Stężenie terapeutyczne (10 mg/L) jest 10 razy mniejsze niż najniższe stężenie toksyczne (120 mg/L). Liczba przypadkowych zatruć spowodowanych nieświadomym stosowaniem leku pod różnymi nazwami, jest w związku z tym niezwykle mała. W przypadkach zastosowań samobójczych dawka terapeutyczna przekraczana jest kilkadziesiąt razy (20, 21).
Bezpieczne dawkowanie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe
Dawkowanie paracetamolu u dzieci ustalono na 15mg/kg jednorazowo i do 90 mg/kg/dobę, a u dorosłych na 750-1000 mg jednorazowo i do 4-5 g na dobę. Dawki te zapewniają terapeutyczny poziom leku we krwi wynoszący 10-20 mg/L. Paracetamol wymaga regularnego podawania co 4-6 godz. Wynika to z jego farmakokinetyki i farmakodynamiki w centralnym układzie nerwowym (22). Wykazano, że początkowa nasycająca dawka paracetamolu 30 mg/kg pozwala osiągnąć lepszy efekt przeciwgorączkowy niż zastosowanie rutynowej dawki 15 mg/kg (23).
Przeciwbólowe działanie paracetamolu w przedstawionych wyżej dawkach badano w modelu opracowanym przez Schachtela, wykazując jego skuteczność w bólu ucha, gardła, zębów, głowy i bólach pooperacyjnych (24, 25, 26, 27, 28). Stosowanie wyższych dawek nie zwiększa efektu przeciwbólowego.
Ibuprofen
Ibuprofen jest kwasem, który wiąże się z albuminami krwi i dobrze penetruje do tkanek, zwłaszcza zmienionych zapalnie. Podany przed posiłkiem szybko i niemal całkowicie (w 95%) wchłania się z przewodu pokarmowego. Praktycznie czas półtrwania (około 120 min) nie ulega zmianie niezależnie od dawki (29).
W 2007 roku pojawił się w aptekach ibuprofen w postaci czopków, jednakże badanie z randomizacją porównujące jego skuteczność z formą doustną jest dopiero w toku.
Gastrotoksyczność ibuprofenu wynika z blokowania indukcyjnej COX-1. Podwojenie dawki znacząco zwiększa gastrotoksyczność ibuprofenu (30, 31). Natomiast jego potencjalna nefrotoksyczność wynika z działania na nerkową konstytutywną COX-1. Działanie nefrotoksyczne ibuprofenu ujawnić się może przy odwodnieniu np. u chorych z biegunką, a także w odmiedniczkowym zapaleniu nerek. Dlatego nie zaleca się stosowania ibuprofenu w ostrej biegunce i w zakażeniu dróg moczowych.
Lek nie powinien być także stosowany w ospie wietrznej z powodu wzrostu ryzyka ropowicy i posocznicy paciorkowcowej.
Bezpieczne dawkowanie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe
W badaniach klinicznych wykazano bezpieczeństwo ibuprofenu u dzieci w dawkach do 10 mg/kg, a u dorosłych do 400 mg, podawanych co 6 godz., czyli do 30 mg/kg na dobę u dzieci i do 1600 mg/dobę u dorosłych. Lek stosowany w tych dawkach okazał się tak samo bezpieczny jak paracetamol w dawce 15 mg/kg u dzieci i 750-1000 mg u dorosłych, podawanych, co4 godz., nie przekraczając 75 mg/kg/dobę i 4000 mg//dobę u dorosłych (32, 33, 34).
Przeciwgorączkowa i przeciwbólowa skuteczność ibuprofenu i paracetamolu
Metaanaliza Cochrane z 2002 roku porównująca paracetamol z placebo doprowadziła autorów do wniosku, że dane potwierdzające skuteczność paracetamolu, jako leku zmniejszającego gorączkę są niejednoznaczne i słabe, co nie oznacza, że ten lek nie działa, a jedynie, że liczba wiarygodnych badań jest zbyt mała, aby rzetelnie ocenić efekt terapeutyczny (35).
W dwóch innych metaanalizach nie wykazano korzystnego wpływu leków przeciwgorączkowych na zapobieganie napadom drgawek gorączkowych (36, 37).
W metaanalizie opartej na 16 badaniach z randomizacją porównującej ibuprofen w dawce 4-10mg/kg i paracetamol w dawce 7-15mg/kg wykazano, że ibuprofen skuteczniej zmniejsza gorączkę w 2, 4 i 6 godzinie od podania i skuteczniej działał przeciwbólowo (38).
W innej metaanalizie porównującej ibuprofenu z paracetamolem u dzieci wykazano niewielką przewagę ibuprofenu w 6 godzinie od podania i brak różnic po wielokrotnym podaniu (39).
W badaniu u dzieci w wieku 6 m.ż.-6 r.ż. w podzielonych na 3 grupy 52-osobowe dokonano oceny szybkości spadku temperatury i czas bez gorączki i wykazano, że w ciągu pierwszych 4 godzin ibuprofen porównywalnie skutecznie obniżał gorączkę jak skojarzenie ibuprofenu z paracetamolem i skuteczniej niż sam paracetamol. W okresie 24 godzin u dzieci otrzymujących skojarzenie obydwu leków czas bez gorączki był o 4,4 godz. dłuższy niż w grupie otrzymującej paracetamol i 2,5 godz. dłuższy niż w grupie leczonej samym ibuprofenem. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania objawów ubocznych (40).
Ze względu na małą liczbę pacjentów, u których stosowano metodę naprzemiennego podawania paracetamolu i ibuprofenu, nie można określić bezpieczeństwa tej metody leczenia. Równocześnie istnieją przesłanki teoretyczne, które wskazują na potencjalny efekt synergistyczny dla nefrotoksyczności oraz co najmniej jeden opisany przypadek ostrej niewydolności nerek przy stosowaniu terapii naprzemiennej (41, 42).
W zwalczaniu bólu związanego z zakażeniem dróg oddechowych powinno się stosować paracetamol lub ibuprofenu.
Nie zaleca się rutynowego leczenia przeciwgorączkowego, chyba że gorączce towarzyszy złe samopoczucie lub dyskomfort.
Leczenie przeciwgorączkowe należy stosować u chorych z dodatkowymi obciążeniami (choroby układu krążenia lub oddechowego).
Naprzemienne stosowanie paracetamolu i ibuprofenu powinno być ograniczone jedynie do przypadków nieskuteczności jednego z leków stosowanych w monoterapii.
Ochładzanie zewnętrzne
Metaanaliza oparta na 7 badaniach, dotyczących schładzania organizmu za pomocą zimnych okładów u dzieci (43) wykazała: częstsze występowanie działań niepożądanych niż przy stosowaniu paracetamolu (głównie nasilenie dreszczy); brak skutecznego działania w porównaniu z lekiem stosowanym jako placebo po 1 godzinie od zastosowania; przyspieszenie spadku temperatury i zwiększenie efektu przeciwgorączkowego po 1 godz. od zastosowania, jeżeli skojarzono ochładzanie z lekiem przeciwgorączkowym.
Inna metaanaliza oparta na 10 badaniach (44) wykazała statystycznie istotny wzrost skuteczności skojarzenia schładzania z lekiem przeciwgorączkowym w porównaniu do samego leku lub samego schładzania; przewagę paracetamolu nad schładzaniem.
Ochładzanie fizyczne można stosować, ale wyjątkowo i zawsze po uprzednim podaniu leków przeciwgorączkowych.
Leki przeciwkaszlowe
Kaszel jest odruchową odpowiedzią obronną układu oddechowego na zalegającą lub spływającą do gardła, krtani, tchawicy i oskrzeli wydzielinę oraz na obecność ciała obcego w drogach oddechowych i ma na celu oczyszczenie dróg oddechowych. Przedłużający się kaszel niepokoi pacjentów oraz opiekunów chorych dzieci i dlatego objaw ten jest bardzo częstym powodem wizyt u lekarza (45).
Choć kaszel jest ważnym mechanizmem obronnym i według zasad klasycznej pulmonologii nie należy go tłumić, to lekarz praktyk leczący ZDO spotyka się często z kaszlem męczącym, niekiedy nawet bolesnym, który wyczerpuje chorego, utrudnia pojenie, karmienie, przyjmowanie leków, a także poważnie zaburza sen. Objawy te upośledzają proces zdrowienia i dlatego u takich chorych, pomimo istniejących zastrzeżeń oraz nie najlepszych danych klinicznych, zmniejszenie nasilenia kaszlu może się okazać pożyteczne.
Trzeba jednak pamiętać, że w zakażeniach górnych dróg oddechowych nie wykazano skuteczności działających ośrodkowo dekstrometorfanu i kodeiny w dawce 1mg/kg/dawkę (46, 47, 48, 49) i to zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.
Nie wykazano także skuteczności działających obwodowo (estrów kwasu butyloaminobezoesowego, pochodnych oksadiazolu (np. oksolaminy) oraz dropropizyny (np. lewodropropizyny).
Wykazano natomiast zmniejszenie nasilenia kaszlu po zastosowaniu bromku ipratropium (50).
W ostrym zapaleniu oskrzeli na małych grupach chorych wykazano jedynie przewagę nad placebo obwodowo działających leków przeciwkaszlowych (lewodropropizyny) (51).
W PZP (pozaszpitalnym zapaleniu płuc) stosowanie leków przeciwkaszlowych było przedmiotem tylko jednej metaanalizy obejmującej trzy badania u dorosłych i jedno u dzieci, z udziałem zaledwie 224 chorych; nie wykazano w niej istotnych różnic w porównaniu z placebo (52).
W POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) wykazano jedynie, że w porównaniu z placebo, bromek ipratropium zmniejsza częstość kaszlu o ok. 16% i wyraźnie zmniejsza jego ciężkość (53). Badania nad kodeiną i dekstrometorfanem są niejednoznaczne. Trzeba jednak mieć na uwadze, że kaszel w POChP pełni ważną rolę w usuwaniu wydzieliny i jego osłabianie może wpływać niekorzystnie na przebieg choroby (54).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Simasek M, Blandino DA: Treatment of the common cold. Am Fam Physician 2007; 75: 515-520. 2. Radzikowski A, Albrecht P: Leczenie objawowe zakażeń dróg oddechowych - podstawy patofizjologiczne i strategia postępowania. Pediatr Pol 1998; 73: 1-8. 3. Zió-kowski J, Zió-kowska H: Ból i zastosowanie paracetamolu u dzieci. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 1997. 4. Jampel HD et al.: Fever and immunoregulation. III. Hypertermia augments the primary in vitro humoral immune response. J Exp Med 1983; 157: 1229-1238. 5. Roberts NJ Jr: Impact of temperature elevation on immunologic defenses. Rev Infect Dis 1991; 13: 462-472. 6. Austin TW, Truant G: Hyperthermia, antipyretics and function of polymorphonuclear leukocytes. Ann Med Assoc 1978; 118: 493-495. 7. Mackowiak PA, Paisance KI: Benefits and risk of antipyretic therapy. Ann NY Acad Sci 1998; 856: 214-223. 8. Kramer MS, Naimark L, Leduc DG: Parental fever phobia and its correlates. Pediatrics 1985; 75: 1110-1113. 9. Anon JB et al.: Sinus and allergy health partnership. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130(Suppl. 1): 1-45. 10. Diagnosis and management of acute otitis media. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Pediatrics 2004; 113: 1451-1465. 11. Scottish Intercollegiate Guidelines Network, SIGN. Diagnosis and management of childhood otitis media in primary care. Guidlline No. 66. February 2003 http://www.sign.ac.uc./guidlines/fulltext/66/index.html. 12. Hryniewicz W i wsp.: Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego - 2009, w druku. 13. WHO Information PHA/CHW/86,1,3. 14. FDA. Approval for ibuprofen as antipyretic drug. Docket no. 98n-0056. List of approved drugs for which additional pediatric information may produce health benefits in the pediatric population, 1998. 15. Hopkins CS, Underhill S, Booker PD: Pharmacokinetics of paracetamol after cardiac surgery. Arch Dis Childhood 1990; 65: 971-976. 16. Gaudreault P et al.: Pharmacokinetics and clinical efficacy of intrarectal solution of acetaminophen. Can J Anaesthesiol 1988; 35: 149-152. 17. Birmingham FK et al.: Twenty four hour pharmacokinetics of rectal acetaminophen in children. Anaesthesiology 1997; 87: 244-252. 18. Van Lingen RA et al.: Pharmacokinetics of rectally administered single dose acetaminophen in preterm neonatess. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 80: 59-63. 19. Scolnik D et al.: Comparison of oral versus normal and high-dose rectal acetaminophen in the treatment of febrile children. Pediatrics 2002; 110: 553-6. 20. Grenne JW, Craft L, Ghishan F: Acetaminophen poisoning in infancy. Am J Dis Child 1983; 137: 386-387. 21. Penna A, Buchanan N: Paracetamol poisoning in children and hepatotoxicity. Br J Clin Pharmacol 1991; 32: 143-149. 22. Temple AR: Pediatric dosing of acetaminophen. Pediatric Pharmacology (New York) 1983; 3: 321-327. 23. TrÚluyer J et al.: Antipyretic efficacy of an initial 30-mg/kg loading dose of acetaminophen versus a 15-mg/kg maintenance dose. Pediatrics 2001; 108: 73. 24. Schachtel BP, Thoden WR: A placebo-controlled model for assaying systemic analgesics in children. Clin Pharmacol Ther 1993; 53: 593-601. 25. Schachtel BP, Furey SA, Thoden WR: Nonprescription ibuprofen and acetaminophen in the treatment of tension-type of headache.J Clin Pharmacol 1996; 36: 1120-1125. 26. Hńmńlńinen ML et al.: Ibuprofen or acetaminophen for the acute treatment in children: double blind, randomised, placebo-controlled, crossover study. Neurology 1997; 48: 103-107. 27. Bertin L et al.: Randomised, double blind, multicenter, controlled trial of ibuprofen v. acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children. J Pediatr 1991; 119: 811-814. 28. Bertin L et al.: A randomised, double blind, multicentre trial on ibuprofen, acetaminophen and placebo for symptoms of acute otitis media. Fundam Clin Pharmacol 1996; 10: 387-392. 29. Davies N: Clinical pharmacokinetics of ibuprofen: The first 30 years. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 101-154. 30. Langman MJ et al.: Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994; 343: 1075-1078. 31. Henry D et al.: Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996; 312: 1563-1566. 32. Moore N et al.: Tolerability of ibuprofen, aspirin and paracetamol for the treatment of cold and flu symptoms and sore throat pain. Int J Clin Pract 2002; 56: 732-734. 33. Lesko SM, Mitchell AA: An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. A practitioner-based randomised trial. JAMA 1995; 273: 929-933. 34. Lesko SM, Mitchell AA: The safety of acetaminophen and ibuprofen among children younger than two year old. Pediatrics 1999; 104: 951-952. 35. Meremikwu M, Oyo-Ita A: Paracetamol for treating fever in children. Cochrane Database of Syst Rev 2002, Issue 2. Art. No.: CD003676. DOI: 10.1002/14651858.CD003676. 36. Gupta H et al.: Role of paracetamol in treatment of childhood fever: a double-blind randomized placebo controlled trial. Indian Pediatr 2007; 44: 903-11. 37. Woollard M, Pitt K: Antipyretic prehospital therapy for febrile convulsions: Does the treatment fit? A literature review. Health Edu J 2003; 62: 23-8. 38. Perrott D et al.: Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children´s pain and fever. Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158; 521-6. 39. Goldman R: Antipyretic efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children. Ann Pharmacother 2004; 38: 146-50. 40. Hay A et al.: Paracetamol plus ibuprofen for treatment of fever in children: randomized controlled trial. BMJ 2008; 337: 1302. 41. Walker RJ: Paracetamol, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and nephrotoxicity. N Z Med J 1991; 182-3. 42. Vecchio M, Sundel E: Alternating antipyretics: Is this an alternative? Pediatrics 2001; 108: 1236-7. 43. Meremikwu M, Oyo-Ita A: Physical methods for treating fever in children. The Cochrane Database Syst Rev 2003; (2): CD004264. 44. Lenhardt R et al.: The effect of physical treatment in induced fever in humans. Am J Med 1999; 106: 550-555. 45. Chang AB et al.: Cough in children: definition and clinical evaluation. Med J Aust 2006; 184: 398-403. 46. Lee PCL, Jawad MS, Eccles R: Antitussive efficacy of dextromethorphan in cough associated with acute upper respiratory tract infection. J Pharm Pharmacol 2000; 52: 1137-1142. 47. Tukiainen H et al.: The treatment of acute transient cough: a placebo-controlled comparison of dextromethorphan and dextromethorphan-2-sympathomimetic combination. Eur J Respir Dis 1986; 69: 95-99. 48. Taylor JAet al.: Efficacy of cough suppressants in children. J Pediatr 1993; 122: 799-802. 49. Paul IM et al.: Effect of dextromethorphan, diphenhydramine, and placebo on nocturnal cough and sleep quality for coughing children and their parents. Pediatrics 2004; 114: 85-90. 50. Holmes PW, Barter CE, Pierce RJ: Chronic persistent cough: use of ipratropium bromide in undiagnosed cases following upper respiratory tract infection. Respir Med 1992; 86: 425-29. 51. Allegra L, Bossi R: Clinical trials with the new antitussive levodropropizine in adult bronchitic patients. Arzneimittelforschung 1988; 38: 1163-6. 52. Chang CC, Cheng A, Chang A: Over-the-counter medications to reduce cough as an adjunct to antibiotics for acute pneumonia in children and adults. Cochrane Database of Syst Rev 2007, Issue 4, Art. No.: CD006088. 53. Ghafouri MA, Patil KD, Kass I: Sputum changes associated with the use of ipratropium bromide. Chest 1984; 86: 387-393. 54. Irwin R et al.: Managing cough as a defense mechanism and as a symptom: a consensus panel report of the American College of Chest Physicans. Chest 1998; 114; suppl2: 133-181. 55. Elmer GT, Kapanci Y: Effects of ambroxol on pneumocyte type II cell. A morphological and biochemical study. Curr Probl Clin Biochem 1985; 13: 47-55. 56. Gibbs BF et al.: Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leucocytes and mast cells. Inflamm Res 1999; 48: 86-93. 57. Melillo, Cocco G: Ambroxol decreases bronchial hyperactivity. Eur J Respir Dis 1986; 69: 316-320. 58. Gene R et al.: Influence of ambroxol on amoxicillin levels in bronchoalveolar lavage fluid. Arzneimittelforschung 1987; 37: 967-968. 59. Fraschini F, Scaglione F, Scarpazza G: Effects of mucolitics on the bioavailability of antibiotics in patients with chronic respiratory diseases. Curr Ther Res 1988; 43: 734-742. 60. Zheng CH et al.: The effects of S-carboxymethylcysteine and N-acetylcysteine on the adherence of Moraxella catarrhalis to human pharyngeal epithelial cells. Microbiol Immunol 1999; 43: 107-113. 61. Zheng CH et al.: The effects of S-carboxymethylcysteine and N-acetylcysteine on the adherence of Moraxella catarrhalis to human pharyngeal epithelial cells. Microbiol Immunol 1999; 43: 107-113. 62. Gillissen A, Nowak D: Characterisation on N-acetylcysteine and ambroxol in antioxydant therapy. Respir Med 1998; 92: 609-623. 63. Marchioni CF, Moretti M, Muratori M: Effects of erdosteine on sputum biochemical and rheologic properties: pharmacokinetics in chronic obstructive lung disease. Lung 1990; 168: 285-293. 64. Olivieri D et al.: Activity of erdosteine on mucociliary transport in patients affected by chronic bronchitis. Respiration 1991; 58: 91-94. 65. Marchioni CF et al.: Evaluation of efficacy and safety of erdosteine in patients affected by chronic bronchitis during an infective exacerbation phase and receiving amoxycillin as basic treatment (ECOBES, European Chronic Obstructive Bronchitis Erdosteine Study). Int J Clin Pharmacol Therap 1995; 33: 612-618. 66. Braga P, Dal Sasso M, Zuccotti T: Assessment of the antioxidant activity of the SH metabolite I of erdosteine on human neutrophil oxidative bursts. Arzeneimittelforschung 2000; 50: 739-746. 67. Braga P, Zuccotti T, Dal Sasso M: Bacterial adhesiveness: effects of the SH metabolite of erdosteine (mucoactive drug) plus clarithromycin versus clarithromycin alone. Chemotherapy 2001; 47: 208-214. 68. Balli F et al.: Clinical effects of erdosteine in the treatment of acute respiratory tract diseases in children. Int J Clin Pharmacol Therap 2007; 45: 16-22. 69. Poole P, Black PN: Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review. BMJ 2001; 322; 1271. 70. Poole P, Black PN.: Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systc Rev 2006, Issue 3. Art. No.: CD001287.71. Taverner D, Latte J: Nasal decongestants for the common cold. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD001953. DOI: 10.1002/14651858.CD001953. pub3. 72. Griffin G et al.: Antihistamines and/or decongestants for otitis media with effusion (OME) in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD003423. DOI: 10.1002/ 14651858.CD003423. pub2. 73. Gunn VL et al.: Toxicity of over-the-counter cough and cold medications. Pediatrics 2001; 108: 52. 74. Marinetti L et al.: Over-the-counter cold medications-postmortem findings in infants and the relationship to cause of death. J Anal Toxicol 2005; 29: 738-43. 75. Boland DM et al.: Fatal cold medication intoxication in an infant. J Anal Toxicol 2003; 27: 523-6.76. Schroeder K, Fahey T: Should we advise Parents to administer over the counter cough medicines for acute cough? Systematic review of randomized controlled trials. Arch Dis Child 2002; 86: 170-5. 77. Schroeder K, Fahey T: Systematic review of randomized controlled trials of over the counter cough medicines for acute cough in adults. BMJ 2002; 324: 1-6. 78. De Sutter A, Lemiengre M, Campbell H: Antihistamines for the common cold. Cochrane Database of Syst Rev 2003, Issue 3. Art. No.: CD001267.
