© Borgis - Nowa Medycyna 1/2009, s. 50-55
*Ewa Augustynowicz-Kopeć, Zofia Zwolska
Gruźlica lekooporna w Polsce
Drug resistant tuberculosis in Poland
Zakład Mikrobiologii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc, Warszawa
Kierownik Zakładu: prof. dr. hab. Zofia Zwolska
Streszczenie
Drug-resistant tuberculosis, and particularly multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB is an increasing health problem and a serious challenge to TB control programmes. Information concerning susceptibility patterns of Mycobacterium tuberculosis isolates to tuberculosis drugs is an important aspect of tuberculosis control and surveillance. Analysis of local rates of TB drug resistance is helpful in the detection and monitoring of the predominance of MDR strains, indicating the quality of TB control in a country. Knowledge of the prevalence of primary drug resistance guides the selection of drugs used in initial treatment of tuberculosis. It is believed that acquired resistance is closely related to the efficacy of the treatment programme, and early diagnosis of MDR is essential to prevent its transmission in the community. Patients infected with MDR strains are not only difficult to cure but also more likely to remain sources of infection longer than those with drug-susceptible organisms.
Wstęp
W poprawnie prowadzonym nadzorze nad chorobami zakaźnymi śledzenie dynamiki narastania oporności mikroorganizmów i wdrażanie metod prewencji odgrywa bardzo ważna rolę. Metody te nabierają szczególnego znaczenia w przypadku gruźlicy, która rozprzestrzenia się drogą kropelkową, trudną do ograniczenia i jest przenoszona przez ludzi pomiędzy różnymi krajami i kontynentami. Powietrzna transmisja sprawia, że każda osoba chora na gruźlicę może stać się źródłem infekcji dla zdrowych ludzi z otoczenia, a przede wszystkim ludzi z immunosupresją. Stwierdzenie, że „bakterie nie znają granic” nabiera szczególnego znaczenia w przypadku gruźlicy, gdzie prątki na drobinach wyschniętego śluzu mogą przebywać przez czas nieokreślony i wraz z prądem powietrza pokonywać znaczne odległości. Obecnie, w czasach powszechnego podróżowania pomiędzy kontynentami transmisja gruźlicy odbywa się łatwiej niż dawniej. Ludzie zmieniając miejsca zamieszkania mogą przenosić chorobę w jej aktywnej lub latentnej postaci. Ocenia się, że każdego roku, korzystając tylko z transportu samolotowego, granice przekracza co najmniej 500 mln ludzi (1, 2).
Główną metodą prewencji gruźlicy jest przerwanie łańcucha transmisji, która to strategia sprowadza się do wczesnego wykrywania i prawidłowego leczenia chorych. Wczesne wykrywanie chorych prątkujących wymaga odpowiedniej organizacji służb medycznych i sieci laboratoriów prątka. W krajach, gdzie poprawnie nadzoruje się programy walki z gruźlicą mikrobiologiczne laboratoria prątka szybko diagnozują chorych zakaźnych i poprzez wynik antybiogramu wskazują optymalny sposób leczenia. W wielu krajach na świecie, w tym również europejskich, nie ma dobrej diagnostyki laboratoryjnej, a w niektórych brakuje nawet ewidencji laboratoriów (3, 4, 5).
Przyczyny powstania gruŹlicy lekoopornej
Wiele problemów w leczeniu gruźlicy sprawiają pojawiające się coraz częściej szczepy prątków oporne jednocześnie na kilka leków ( Multi Drug Resistance – MDR). Początkowo uważano, że za wielolekową oporność jest odpowiedzialny jakiś nowy mechanizm genetyczny u Mycobacterium. Ale badania zapoczątkowane w Europie i kontynuowane na świecie zdyskontowały tę hipotezę, wykazując, że wielolekowa oporność jest wynikiem stopniowej akumulacji (dodawania się) niezależnych mutacji w genach kodujących miejsca docelowe dla poszczególnych leków i nie jest spowodowana pojedynczą, nową mutacją (6, 7).
Jedna komórka wśród milionowej populacji może być naturalnie oporna na INH z powodu spontanicznej mutacji w genie katG (8, 9, 10, 11). Mutacje w genie rpoB prowadzące do oporności na rifampicynę powstają w naturalnych warunkach jeszcze rzadziej (1/107) – 1 komórka oporna na 108-1010 podziałów bakteryjnych (12, 13).
Oporność typu MDR rozwija się na kilka sposobów. Możliwość pojawienia się jednoczesnej, spontanicznej mutacji, prowadzącej do oporności na INH i RMP jest niezwykle mała. Prawdopodobieństwo jednoczesnego rozwoju lekooporności pierwotnej na wiele leków jest określane na 10-13. Nawet u chorych z otwartą gruźlicą i obfitą populacją prątków w jamach ocenianą na 108-1010 (chorzy z dodatnim rozmazem mikroskopowym) równoczesne pojawienie się mutacji powodującej oporność na INH i RMP może wystąpić u 1 chorego na każde 104-105 przypadków gruźlicy (14). Ogólnie wiadomo, że spontaniczne, genetyczne mutacje powodują pojawianie się opornych na leki prątków z niewielką, ale jednak stałą częstością (15).
A zatem lekooporność Mycobacterium jest wynikiem niedostatecznej inhibicji wzrostu prątków przez leki, co sprowadza się do nieodpowiedniego leczenia. Jeżeli wystąpi mutacja, lekooporne komórki szybko zastępują i eliminują wrażliwe, powodując lekooporność nabytą. Historycznie ujmując problem, zjawisko szybkiego narastania lekooporności u Mycobacterium obserwowano już około 50 lat temu (16).
Punktem zwrotnym w leczeniu gruźlicy stało się wprowadzenie w drugiej połowie XX wieku leków przeciwprątkowych. Jednak ich stosowanie wyzwoliło niekorzystne zjawisko, znane również z historii leczenia innych chorób infekcyjnych to jest pojawienie się lekoopornych prątków gruźlicy. Wkrótce po odkryciu streptomycyny i wprowadzeniu jej do leczenia zaobserwowano, że u prątków gruźlicy szybko rozwija się SM-oporność. Wprowadzenie PAS-u opóźniało lub zapobiegało selekcjonowanie szczepów opornych na SM (199, 200, 239). Odkrycie przeciwprątkowych właściwości izoniazydu i wprowadzenie go do leczenia w połączeniu ze streptomycyną i PAS-em dało początek pierwszej chemioterapii skojarzonej i zapobiegało powstawaniu oporności u prątków gruźlicy. Wprowadzenie skutecznego schematu leczenia pozwoliło zmniejszyć czas przebywania chorych prątkujących w sanatoriach. Zredukowało to koszty opieki i umożliwiło kontynuowanie leczenia w domu, co zyskało aprobatę chorych i ich rodzin. W latach 60-tych XX wieku zalecany czas leczenia gruźlicy wynosił 12 miesięcy. Odkrycie w 1966 r. rifampicyny i jej wprowadzenie do leczenia stało się punktem zwrotnym w chemioterapii gruźlicy (17). Dołączenie do leków poprzednio stosowanych RMP i pyrazinamidu umożliwiło stworzenie modelu krótkotrwałej chemioterapii (ang. short-cours regiment) i skrócenie czasu leczenia do 6 miesięcy.W latach 70-tych i 80-tych XX wieku prowadzono wiele prac w różnych częściach świata, nadzorowanych głównie przez Brytyjczyków, które miały wskazać najbardziej efektywne schematy leczenia. Po latach doświadczeń WHO stworzyło schematy leczenia gruźlicy tworząc 3 główne kategorie ściśle związane z: wykryciem gruźlicy (nowe przypadki lub wcześniej leczone), statusem bakteriologicznym chorego (obficie prątkujący lub nie wykrywani metodą bakterioskopii), oraz postaciami gruźlicy (formy płucne i pozapłucne).
W krajach rozwiniętych wprowadzono krótkotrwającą chemioterapię gruźlicy (ang. short-cource chemotherapy), która wkrótce stała się najważniejszą częścią strategii DOTS. W tym czasie, w wielu krajach wskaźniki zapadalności, jak również śmiertelność spowodowana gruźlicą, zaczęły spadać. Uspokoiło to czujność rządów i służb medycznych, w wyniku czego wyraźnie spadło zainteresowanie problemem gruźlicy. Redukowano fundusze, zamykano przychodnie i sanatoria, stopniowo zmniejszał się nadzór nad szeroko rozumianą walką z gruźlicą, w tym nad lekoopornością u Mycobacterium. Taka sytuacja miała miejsce również w Polsce. Francja, kraj, który rygorystycznie sprawował nadzór nad gruźlicą, zaprzestał monitorowania oporności na leki w gruźlicy (18). Badania przeprowadzone w USA w latach 1970-1980 wykazały, że sytuacja w tym zakresie jest stabilna, a nawet wykazująca tendencje spadkowe, co spowodowało zaprzestanie monitorowania lekooporności (19). Podobna sytuacja miała miejsce w Wielkiej Brytanii, gdzie w latach 1985-1986 zamknięto wydział ds. gruźlicy ( BMRC Tuberculosis Unit) (20). Sytuacja wydawała się tak dobra, że w 1989 roku WHO posiadało tylko dwa profesjonalne zespoły pracujące na tym polu. Wkrótce zainteresowania WHO zostały skierowane na programy dotyczące innych (niż gruźlica) infekcji dróg oddechowych. W wyniku tych wszystkich działań nadzór nad lekoopornością prątków gruźlicy został odsunięty na dalszy plan, a prowadzone badania ograniczały się do kilku rozwiniętych krajów. Cohn i wsp. w przeglądzie publikacji z lat 1985-1994 przeanalizowali dane pochodzące z 63 krajów. Stwierdzili, że częstość występowania pierwotnej lekooporności prątków typu MDR wynosiła od 0 do 10,8%. Wiele danych pochodziło jednak z bardzo niestarannie przeprowadzonych badań (21).
Pojawienie się wirusa HIV i AIDS w latach 80-tych, znacznie pogorszyło sytuację epidemiologiczną gruźlicy, szczególnie w wielu krajach rozwijających się. Gruźlica znowu znalazła się w centrum zainteresowania świata. Rządy wielu krajów rozwiniętych na nowo uruchomiły fundusze na badania epidemiologiczne nad gruźlicą nadając im najwyższą rangę Strategia DOTS stała się standardem światowym, badania naukowe i organizacyjne nad gruźlicą lekooporną na nowo zyskały priorytet w świecie. Kiedy dostrzeżono problem lekooporności w gruźlicy u chorych zakażonych HIV okazało się, że pierwotna lekooporność zwiększyła się znacząco, z 10% w latach 1982-1984 do 23% w 1991 r. (22). Ponadto 10% z tych chorych wydalało szczepy oporne na RMP, które 10 lat wcześniej nie występowały
W 1994 roku WHO, IUATLD przy pomocy wielu organizacji międzynarodowych zapoczątkowały światowy program badania gruźlicy lekoopornej ( Global Project on Drug-Resistance Surveillance – DRS). Międzynarodowe, robocze grupy ekspertów: epidemiologów, mikrobiologów, statystyków i menadżerów w nadzorze nad gruźlicą opracowały szczegółowe wytyczne dotyczące prowadzenia badań. Zwracały one uwagę na 3 główne metodologiczne zasady wymagane w badaniach:
1. przestrzeganie epidemiologicznych pryncypiów w szacowaniu próby badanej, metod zbierania danych i częstości ich wykonywania.
2. Stosowanie standardowych metod mikrobiologicznych, walidowanie metod w międzynarodowych (wyznaczonych przez WHO) laboratoriach mikrobiologicznych.
3. Staranne rozróżnienie dwóch grup chorych na gruźlicę – chorych nowowykrytych i wcześniej leczonych w celu dokładnego określenia i odróżnienia lekooporności pierwotnej ( primary resistance)i nabytej ( acquired resistance).
Kolejno, organizowano międzynarodowe konferencje, stworzono grupy robocze, przygotowano szczegółowe protokoły, zalecając krajom na wszystkich kontynentach prowadzenie badań nad częstością występowania lekooporności w gruźlicy.
Program rejestracji gruźlicy lekoopornej ( Drug Resistance Surveillance) został zainicjowany przez WHO w sytuacji realnego zagrożenia świata gruźlicą i jej formami opornymi na leki. Do chwili obecnej opublikowano w latach: 1997, 2000 i 2004 trzy światowe raporty przedstawiające prewalencję lekooporności pierwotnej i nabytej w 76 krajach lub geograficznych regionach.
Gruźlica lekooporna w Polsce
W Polsce częstość występowania lekooporności była monitorowana od pierwszych lat chemioterapii gruźlicy, głównie jednak dotyczyła chorych nowowykrytych. Od 1962-1984, co kilka lat ukazywały się opracowania poświęcone częstości występowania lekoopornej gruźlicy, początkowo na INH, SM i PAS, potem na RMP i EMB (23, 24).
Pierwsze dane o częstości występowania lekooporności prątków gruźlicy w Polsce opublikowano w polsko-brytyjskim raporcie w Biuletynie Międzynarodowej Unii Przeciwgruźliczej. Badania dotyczyły 77 chorych, u których lekooporność pierwotną na SM stwierdzono w 5,7% i w 5,1% na INH. Hornung badając różne środowiska w Polsce stwierdził częściej występującą lekooporność u chorych ze środowiska wiejskiego (22,9%) niż u pacjentów z aglomeracji miejskich (4,6%) (25). Badania prowadzone w kolejnych latach (1959-1961) w wielu regionach Polski wykazywały różnice lokalne w odsetkach lekooporności pierwotnej np.: w Gdańsku w okresie 3 lat: 1,6%, 1,8% i 4,2%; w Krakowie obniżenie odsetków z 8,3% w 1959 r. do 1,6%, w 1960 r., w Białymstoku – 28,6%, 25,0% i 27,2% odpowiednio; w Lublinie – 18,0%, 15,8% i 30,8%, w Łodzi odsetki wzrastały z 6,1% w 1959 r. do 18,5% w 1961 r.
Zierski i wsp. badając w Polsce grupę 237 chorych nowowykrytych lekooporność pierwotną stwierdził u30 chorych (12,6%) wśród których dominowała oporność na jeden lek u 8,1%, na dwa leki u 3,3% i na trzy leki u 1,2%. Najwyższe odsetki oporności dotyczyły INH (9,4%). Analizując płeć stwierdził, że zakażenia prątkami opornymi na leki występowały znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet (26).
Należy przypomnieć główne wskaźniki epidemiologiczne gruźlicy z tamtych lat. W okresie międzywojennym sytuacja epidemiologiczna gruźlicy, tak jak we wszystkich dziedzinach zdrowotności Polaków była tragiczna. O czym wiadomo, mimo, że nie było rejestrów chorych i zgonów na gruźlicę, natomiast zachowały się jedynie fragmentaryczne dane dotyczące większych miast w Polsce. W 1917 r. wskaźniki zgonów na 100 000 mieszkańców wynosiły: w Warszawie – 974, w Krakowie – 503, w Poznaniu – 329. I chociaż w następnych latach notowano stopniowe obniżanie się wskaźników śmiertelności, to prymitywne warunki życia ludności i niska higiena, szczególnie w populacji wiejskiej, usposabiały do łatwej transmisji gruźlicy. W latach 1926-1932 wskaźniki śmiertelności na 100 000 mieszkańców z powodu gruźlicy wynosiły w Warszawie – 211, w Łodzi – 248, w Krakowie – 194, w Poznaniu – 196. Zaraz po zakończeniu II Wojny Światowej wskaźnik śmiertelności wynosił w Warszawie– 187, w Łodzi – 215, w Krakowie – 158 i w Poznaniu – 167. Liczba chorych na gruźlicę w 1937 r. szacowana była na 351 400 osób. W 1959 r. pierwsza Ustawa Przeciwgruźlicza została zatwierdzona przez Sejm i był to początek intensywnych działań rządowych na rzecz walki z gruźlicą oraz zacieśnienia współpracy z Międzynarodową Unią Przeciwgruźliczą i Światową Organizacją Zdrowia (27).
Badania nad występowaniem lekooporności prątków prowadzone w tamtych latach były wyrazem zrozumienia problemu i opierały się na ścisłej współpracy międzynarodowej. Prowadzenie badań nad lekoopornością Mycobacterium tuberculosis w latach 60-tych w Polsce należy uznać za bardzo postępowe, jednak trzeba pamiętać o braku standaryzacji metod. Metody mikrobiologiczne ograniczały się wtedy do bakterioskopii i prostych systemów hodowlanych (na pożywkach jajowych i płynnych), również danych epidemiologicznych nie zbierano wg standardowych protokołów.
Badania prowadzone w Polsce w następnych latach wykazywały poprawę sytuacji i zmniejszanie się odsetków zakażeń prątkami lekoopornymi: do 1966 – 8,6%, do 1972 r. Po 12 latach obserwacji średnio 7,4%, w latach 1974-1977 – 5,3%, a w latach 1978-1982 – 3,2% (23, 24).
Analiza lekooporności przeprowadzona w Polsce w latach 1997, 2000, 2004 wykazała, że we wszystkich3 badaniach lekooporność nabyta (średnio 17,5%) występowała częściej niż pierwotna (średnio 5,0%, p<0,001). Również liczba chorych wydalających szczepy z opornością typu MDR oraz opornością na 4 leki występowała znamiennie statystycznie częściej u chorych wcześniej leczonych niż u nowowykrytych (p<0,001). Całkowity odsetek oporności pierwotnej był najniższy w 1997 r., w kolejnych dwóch badaniach uległ podwojeniu (p<0,001). Zidentyfikowano 61 chorych zakażonych prątkami MDR, w tym 17 chorych zakażonych prątkami opornymi na wszystkie 4 leki (lekooporność pierwotna).Wśród chorych leczonych (lekooporność nabyta) zidentyfikowano 170 chorych z prątkami typu MDR w tym 35 chorych z prątkami opornymi na 4 leki.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Heymann SJ et al.: The need for global; action against multidrug-resistant tuberculosis. JAMA 1999; 281: 2138-2140. 2. Wilson ME: Travel and the emergence of infectious diseases. Emerg. Infect. Dis. 1995; 1: 39-46. 3. Dye C: Tuberculosis 2000-2010: Control, but not elimination. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000; 4: S146-S152. 4. Migliori GB et al.: and the National AIPO Tuberculosis Study Group. Prospective multicentre study on the evaluation of anti-tuberculosis treatment results in Italy: comparison of the culture-versus the smear-based methods. Eur. Respir. J. 1999; 13: 900-903. 5. Migliori GB et al.: Prevalence of resistance to anti-tuberculosis drugs: results of the 1998/99 national survey in Italy. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2002; 6: 32-38. 6. Morris S et al.: Molecular mechanisms of multiple drug resistance in clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis. J. Infect. Dis. 1995; 171: 954-960. 7. Telenti A: Genetics and pulmonary medicine. 5. Genetics of drug resistant tuberculosis. Thorax 1998; 53: 793-797. 8. Drobner P et al.: Usefulness of Mycobacterium tuberculosis genomic mutations in the gene katG and inhA for the prediction of isoniazid resistance. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1997; 1: 365-369. 9. O´Brien KL et al.: Evaluation of inhA gene and catalase-peroxidase gene among isoniazid-sensitive and-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates. Moll. Cell Probes 1996; 10: 1-6. 10. Rinder H et al.: Significance of ahpC promoter mutations for the prediction of isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1998; 17: 508-511. 11. Telenti A et al.: Genotypic assessment of isoniazid and rifampicin resistance in Mycobacterium tuberculosis: a blind study at reference laboratory level. J. Clin. Microbiol. 1997; 35: 719-723. 12. Matsiota-Bernard P, Vroni G, Marinis E: Characterization of rpoB mutations in rifampin-resistant clinical Mycobacterium tuberculosis isolates from Greece. J. Clin. Microbiol. 1998; 36: 20-23. 13. Telenti A et al.: Detection of rifampicin-resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis. Lancet 1993; 341: 647-650. 14. Geerligs WA et al.: Multidrug-resistant tuberculosis: long-term treatment outcome in the Netherlands. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000; 4: 785-764. 15. Nations JA, Lazarus AA, Walsh TW: Drug-resistant tuberculosis. Dis. Mon. 2006; 52: 435-440. 16. Canetti G, Rist N, Grosset J: Primary drug resistance in tuberculosis. Am. Rev. Resp. Dis. 1964; 90: 792-799. 17. Clinical trial of 6-month and 4 month regiments of chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis: the results up to 30 months. Tubercle 1981; 62(2): 95-102. 18. Robert J et al.: Surveillance of Mycobacterium tuberculosis drug resistance in France, 1995-1997. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000; 4: 665-672. 19. Snider DE et al.: Drug resistant tuberculosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1991; 144: 732-732. 20. Fox W, Ellard GA, Mitchison DAL: Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by the British medical Research Council Tuberculosis Units, 1946-1986, with relevant subsequent publications. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1999; 3: S231-S279.21. Cohn DL, Bustreo F, Raviglione MC: Drug-resistant tuberculosis: review of the worldwide situation and the WHO/IUATLD global surveillance project. Clin. Infect. Dis. 1997; 24: Supl. 1. S121-S130. 22. Frieden TR et al.: The emergence of drug-resistant tuberculosis in New York City. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 521-526. 23. Janowiec M, Zwolska-Kwiek Z: Pierwotna oporność na leki przeciwprątkowe u chorych na gručlicę w Polsce w latach 1978-1982. Pneumonol. Pol. 1986; 54: 140-143. 24. Janowiec M, Zwolska-Kwiek Z, Bek E: Drug resistance in newly discovered untreated tuberculosis patients in Poland 1974-1977. Tubercle 1979; 60: 233-237. 25. Hornung S, Polończyk M: Pierwotna oporność na podstawowe leki u chorych na gručlicę płuc. Gručlica 1962; 30: 349-358. 26. Zierski M: Infection by drug resistant tubercle bacilli in Poland. Tubercle 1962; 43: 382-385. 27. Leowski J, Rudzińska H: Thirty years of tuberculosis control In Poland. Polish Medi.Publ., Warsaw 1975. 28. Augustynowicz-Kopeć E: Gručlica lekooporna w Polsce. Analiza epidemiologiczna, mikrobiologiczna i genetyczna. Rozprawa habilitacyjna. 2007. 29. WHO Anti-tuberculosis drug resistance in the world. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Report No. 3. 1999-2002. Geneva 2004, WHO/HTM/TB/2004.343. 30. Anon. The tuberculosis X factor. Lancet Infect. Dis. 2006; 6: 11, 679-679.
