© Borgis - Nowa Medycyna 2/2009, s. 79-83
*Adam Jankowski1, Józef Mleczko2
Stosowanie immunostymulacji w nawracających zakażeniach dróg oddechowych u dzieci
The use of immunostimulation in children with recurrent respiratory tract infections
1III Katedra i Klinika Pediatrii, Immunologii i Reumatologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej im. Piastów Śląskich we Wrocławiu Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. Adam Jankowski 2Pracownia Immunologii Instytutu Genetyki i Mikrobiologii Uniwersytetu Wrocławskiego Kierownik Pracowni: prof. dr hab. Adam Jankowski
Streszczenie
Respiratory tract infections are the most common ilnesses of childhood. The recurrent respiratory tract infections are particulary burdensome. Their incidences are under influence of many factors including iatrogenic e. g. antibiotic therapy. Abuse of antibiotic therapy caused by excess, insufficiency or defctive use can influence on normal upper respiratory tract microflora and change the route of immune system education of young organism. International, as well as local health agencies, have been strongly encouraging physicians to decrease the prescribing of antibiotics to treat common upper respiratory tract infections because antibiotic usage does not significantly reduce recovery time for these, mostly viral, illnesses. As the alternative to antibiotic treatment the immunostimulative therapy is suggested. The efficiency of different drugs on immunological defence were analysed. The Broncho-Vaxom, Isoprinosinum, Levamisol, Padma 28, Esberitox and other were under discussion. The influence of these immunostimulators on immunoglobulin level, antibodies sythesis, activation of NK cells, functions of dendritic cells and changes of interleukins concentrations were evaluated. The final statement is that non-specific immunostimulators are efficient enough in prevention against respiratory tract infection and can be recomended for treatment in most- except severe- cases of recurrent respiratory tract infections.
Zakażenia dróg oddechowych u dzieci są najczęstszą przyczyną zachorowań w naszej strefie klimatycznej (1, 2, 3). Jako nawracające zakażenie bierzemy pod uwagę występowanie zachorowań w ilości 7-8 rocznie u dzieci młodszych oraz 4-6 u starszych (1). Na częstość ich występowania mają wpływ: warunki anatomiczne, niedojrzałość układu odpornościowego oraz zanieczyszczenia atmosferyczne. Niestety udział tych ostatnich w związku z rozwojem naszej cywilizacji stale wzrasta (4, 5). Ponadto na występowanie zakażeń dróg oddechowych u dzieci ma znaczący wpływ zwyczaj palenia tytoniu przez opiekunów dzieci (5). Po urodzeniu układ odpornościowy nie jest w pełni dojrzały, jednym z warunków koniecznych dla jego prawidłowego dojrzewania jest stymulacja antygenowa antygenami bakterii fizjologicznie zasiedlających głównie przewód pokarmowy. Antybiotykoterapia, szczególnie u najmłodszych dzieci zaburza ten proces. Polska należy do krajów o bardzo dużym spożyciu antybiotyków. Zgodnie z własnymi badaniami tylko w roku 1988 samej ampicyliny CEFARM Wrocławski sprzedał 7,4 tony w przeliczeniu na czystą substancję (6). Na nadmierne stosowanie antybiotyków w terapii zwracają uwagę liczni badacze (6, 7, 8). Fakt ten może być jedną z przyczyn występowania nawracających zakażeń dróg oddechowych (nzdo) (6). Zadaniem lekarza jest nie tylko leczyć aktualnie występujący ostry incydent chorobowy ale również w miarę możliwości, zapobiegać nawrotom choroby. Jedną z uznanych metod zalecanych w prewencji zakażeń dróg oddechowych u dzieci jest stosowanie leków immunostymulujących (9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20). Od lat uważa się ten typ postępowania leczniczego jako alternatywę dla antybiotykoterapii (18, 21, 22, 23). Można śmiało stwierdzić, iż ten typ leczenia jest zalecany dla przerwania obserwowanego u dzieci z nzdo mechanizmu typu błędnego koła polegającego na następującym działaniu: zachorowanie – antybiotyk – osłabienie odporności – zachorowanie – antybiotyk (6, 14, 24). W licznych badaniach własnych analizowano kliniczną skuteczność terapii u dzieci z nzdo leczonych za pomocą takich preparatów jak: Broncho-Vaxom, Isoprinosina, Levamisol, Padma 28, Esberitox, TFX, preparat torfowy Tołpy, czy też poddanych klimatoterapii (11, 13, 14, 15, 22, 24). Wykazano istotny wpływ wszystkich wyżej wymienionych metod postępowania terapeutycznego w ograniczeniu nawrotów zachorowań, różniły się one jednak skutecznością kliniczną tak co do samej częstości zachorowań, jak i uzyskanym okresem remisji. W piśmiennictwie światowym ten typ postępowania jest akceptowany i powszechnie stosowany (8, 16, 19, 25).
Zgodnie z podziałem zaproponowanym przez A.K. Siwickiego oraz E. Skopińską-Różewską wyróżniamy następujęce grupy leków immunostymulujących (26):
I. Immunomodulatory naturalne – biostymulatory,
A. Immunostymulatory bakteryjne: Corynobacterium parvum, Proprionibacterium parvum BCG, OK.-432:
– lipopolisacharydy (endotoksyny),
– inne bakteryjne immunostymulatory: Biostim, Esperitox, Luivac, Broncho-Vaxom, Uro-Vaxom, Picibalin.
B. Izolowane z grzybów: np. lentina – z grzyba Lentinus edodes, beta-glukan z drożdży Saccharomyces cerevisiae.
C. Izolowane ze skorupiaków – chitozan.
D. Izolowany z roślin – koncentrat z jeżówki purpurowej, czy też koncentrat z korzenia żeń-szeń, ekstrakt z jemioły, wyciąg z liścia aloesu.
II. Syntetyczne związki imitujące działanie elementów wirusowych, czy bakteryjnych:
– oligonukleotydy zawierające niemetylowane sekwencje dinukleotydowe (CpM),
– dipeptyd muramylowy (MDP) i jego analogi,
– peptyd: bestatyna.
III. Małocząsteczkowe immunostymulatory syntetyczne:
– Levamisol i związki pokrewne: imutiol, benzymitazol,
– cymetydyna,
– inisine pranobex: methisoprinol (grioprinosin),
– retinoidy.
IV. Endogenne związki potęgujące lub korygujące reaktywność immunologiczną:
– cytokiny: TNF, interforony, IL-2, IL-12, IL-15, IL-18,
– czynniki wzrostu: GM-CSF, M-CSF, G-CSF,
– hormony grasicy,
– tuftsyna oraz polituftsyny,
– dożylne preparaty immunoglobulinowe.
V. Inne immunomodulatory: dimery lizozymu.
Spośród wymienionych powyżej preparatów w praktyce pediatrycznej stosowane są najczęściej następujące:
1. związki naturalne – szczepionki bakteryjne, preparaty ziołowe,
2. związki syntetyczne – takie jak levamisol i isoprinosina.
Pozostałe powyżej wymienione grupy leków z reguły nie są stosowane ze względu na ich działania niepożądane. W uzasadnionych przypadkach w praktyce pediatrycznej stosowane są również TFX oraz Levamisol. Decydując się na terapię levamisolem należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia bardzo groźnego powikłania, którym jest agranulocytoza występująca u dzieci z antygenem HLA B27.
Immunostymulatory zawierające antygeny bakteryjne
Spośród powyższych leków wyróżnia się preparaty zawierające rybosomy oraz takie, w skład których wchodzą antygeny drobnoustrojów wywołujących zakażenia dróg oddechowych. OM-85 (Broncho-vaxom) – w klinicznej ocenie tego leku pojawiło się szereg badań wieloośrodkowych. Wykazano znamienne obniżenie częstości zachorowań na zakażenia górnych dróg oddechowych oraz znaczące zmniejszenie potrzeby stosowania antybiotykoterapii (8, 12, 24, 27, 28, 29).
Podobny efekt obserwowano również w przypadku zakażeń dolnych dróg oddechowych (16, 27, 28).
Na uwagę zasługuje opublikowane w 2008 roku zbiorcze opracowanie dotyczące skuteczności klinicznej brocho-vaxomu, w którym autorzy stwierdzają, że lek ten działa szczególnie u dzieci z ostrymi nawracającymi zakażeniami dróg oddechowych, wpływając na skrócenie czasu trwania kolejnych zakażeń, obniżenie ich liczby oraz zmniejszenie ilości zużytych przez leczonych antybiotyków (29). Terapeutyczne stosowanie B-V zależy od aktualnego stany klinicznego pacjenta oraz od celu terapeutycznego, który pragniemy uzyskać. Obok klasycznego schematu podawania powszechnie stosowanego możemy alternatywnie podawać B-V szczególnie w przypadkach zaburzeń odporności typu humoralnego nie w seriach 10. dniowych ale 15. dniowych, koniecznym jest również w tych przypadkach powtórzenie leczenia, zależnie od stanu klinicznego dziecka, po 4 do 6 miesięcy po zakończeniu pierwszej kuracji podając jedną do dwu serii przypominających (8, 11, 25, 27).
W badaniach laboratoryjnych, oceniających wpływ badanego leku na układ odpornościowy wykazano wzrost stężenia IgA w ślinie (12), aktywację komórek NK (30), jak i modulacyjny wpływ na aktywność niektórych cytokin (28). Wykazano również jego immunostymulujący wpływ na dynamikę dojrzewania komórek dendrytycznych (31). Ważnym działaniem omawianego leku jest wykazanie w 2001 roku jego korzystnego wpływu na działanie antyoksydacyjne oraz na poziom gammaglobulin surowiczych u osób poddanych napromieniowaniu w celach terapeutycznych (32). Zgodnie z wynikami badań prowadzonych na zwierzętach wykazano również, iż B-V podawany szczurom wzmaga odpowiedź immunologiczną poprzez wzrost produkcji IgG2b, z jednoczesnym wzrostem stężenia INF-γ oraz spadkiem IL-4. Wyniki przedstawione przez tych badaczy wskazują na aktywację szlaku Th1. Autorzy sugerują, iż działanie B-V u szczurów polega na przyśpieszeniu dojrzewania komórek Th1 bezpośrednio po urodzeniu.
W rozwoju fizjologicznym funkcję odpowiedzialną za stymulację tego szlaku pełnią bakterie komensalne. Roth i wsp wykazali tak w badaniach in vitro jak i in vivo, że B-V działa stymulująco na odpowiedź immunologiczną poprzez wzrost stężenie INF-γ oraz IL-2,IL-6 i IL-8. Wymienione czynniki stymulują komórki Th oraz NK. W badaniach prowadzonych in vitro wykazano immunomodulacyjne działanie B-V polegające na wzroście wydzielania IL-6 i IL-11, co prowadzi do stymulacji komórek T jak i B. wzrost syntezy przeciwciał klasy G. Autorzy postulują iż molekularny mechanizm działania B-V polega na wzroście odpowiedzi komórek na białko wiążące gp130 (stymulacji syntezy glikoproteiny gp130) (19, 28).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Chazan R: Zakażenia układu oddechowego. praca zbiorowa. Roz. 16. Zakażenia układu oddechowego u dzieci dz. Alfa-medica press 1998; 193-216 2. Chmielewska-Szewczyk D: Choroby infekcyjne układu oddechowego u dzieci. Via Medica Gdańsk 2001. 3. Szczuka J: Zapalenia płuc u dzieci w latach 1970-1981. Ped. Pol. 1984,59,125-134. 4. Torbus O., Kolaciński W.: Wpływ zanieczyszczenia powietrza atmosferycznego i warunków materialno-bytowych na występowanie przewlekłych i nawracających chorób układu oddechowego u dzieci w wieku szkolnym. Pneum. Pol., 1989, 57, 10-12. 5. Wojtyniak B., Goryński P., Roszkowska H., Szutowicz I., Szaniecki J.: Czynniki środowiska domowego a występowanie objawów ze strony układu oddechowego u dzieci. Przeg. Epid., 1995, 49, (4), 417-424. 6. Jankowski A.: Immunosupresyjne dzianie antybiotyków. Ped. Pol. 1990.9/10, 90-95. 7. Akkerman AE, van der Wouden JC, Kuyvenhoven MM, Dieleman JP, Verheij TJ. Antibiotic prescribing for respiratory tract infections in Dutch primary care in relation to patient age and clinical entities J.Antymicrob. Chemother 2004 54(6):1116-21. 8. Masihi K.N. Immunomoduladory agents for prophylaxis and therapy of infections. Int. J. Antimicrobial. Agents 2000, 14 (3), 181-191. 9. Bellanti J., Olivieri D., Serrano E. Ribosomal immunostimulation: assessment of Studies evaluating its clinical relevance in the prevention of upper and lower respiratory tract infections in children and adults. Bio Drugs 2003, 17 (5), 355-367. 10. Gramiggioni R., Gripino G., Pelicco D.: Eficacy and tlerability of Immucytal in the preventon of upper respiratoty tract infections: a randomized, placebo-controlled double-blind study. J.Clin Research 2001,4,53-63. 11. Jankowski A., Mleczko J., Majkowska-Skrobek G.: Immunostymulacja jako postępowanie z wyboru w leczeniu nawracających zakażeń dróg oddechowych u dzieci na podstawie w-asnych obserwacji. W: Rola immunomodulatorów pochodzenia naturalnego w zapobieganiu i leczeniu chorób. Red. E. Skopińska-Różewska, A. K. Siwicki, Medyk, Warszawa 2003, 15-26. 12. Jankowski A., Stasiewicz U., Kowalik W., Drabik E. Broncho-Vaxom w leczeniu nawracających zakażeń układu oddechowego u dzieci. Pneum.Pol. 1986, 54, (6), 231-235. 13. Jankowski A, Kowalik W., Szyszka Z., Schnajder W., Stasiewicz U., Szenborn L. Isoprinosina oraz klimatoterapia w Czerniawie Zdroju w leczeniu dzieci z nawracającymi zakażeniami dróg oddechowych. Pneum. Pol. 1989, 57, (3), 192-195. 14. Jankowski A., Lewandowicz-Uszyńska A., Leszczyk-Kapusta I., Borowiec A. Padma 28, oraz inne leki o dzia-aniu immunokorekcyjnym w leczeniu nawracających zakażeń dróg oddechowych u dzieci. Nowiny Lekarskie 1999, 98, 61-67. 15. Jankowski A., Nienartowicz B., Polańska B., Lewandowicz-Uszyńska A.:A randomized double-blind study on effect of To-pa Torf (PPT) in the treatment of recurrent tract infection. Arch. Immunol. Ther. Exp.1993, 41 (1), 95-97. 16. Keller R..: Multicenter double-blind study of the action of Broncho-Vaxom in chronic bronchitis. Schweiz Med Wochenschr 1984 Jun 23 114:25 934-7. 17. Litzman J., Lokaj J., Krejci M., Pesak S., Morgan G.: Isoprinosine does not protect against frequent respiratory tract infections in childhood. Eur J Pediatr 1999, 158 (1), 32-37. 18. Matusiewicz R.: Wpływ Levamisolu na stan kliniczny chorych z przewlekłym spastycznym nieżytem oskrzeli leczonych d-ugotrwale kortykosterydami Wiad. Lek. 1986, 39, 1605- 17. 19. Reynolds H.Y. Modulating airway defenses against microbes. Curr Opin Pulm Med. 2002, 8 (3), 154-65. 20. Zakrzewska A., Kowalski H., Gryczyńska D., Kopacz M. Ribomunyl w profilaktyce zakażeń dróg oddechowych i ucha środkowego u dzieci. Przegląd Ped., 1998, 3, 195-197. 21. Neurauter G, Wirleitner B, Schroecksnadel K, Schennach H, Ueberall F, Fuchs D.: PADMA 28 modulates interferon-gamma-induced tryptophan degradation and neopterin production in human PBMC in vitro. Int Immunopharmacol. 2004 Jun;4(6):833-9. 22. Prusek W., Jankowski A., Radomska G., Wieczorek E., Podwysocka M.: Immunostymulation in recurrent respiratory tract infections therapy in children Arch. Immunol. Ther. Exp. 1987, 35 (3), 289-302. 23. Renzo M, Giovanni R, Maria PF, Barbara C, Stefano O, Francesco M, Marco B.: Short ribosomal prophylaxis in the prevention of clinical recurrences of chronic otitis media in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2004, 68 (1), 83-89. 24. Jankowski A., Lewandowicz-Uszyńska A., Mleczko J., Augustyniak D., Luchowska M., Jaros B., Kość A.: Immunokorekcyjny Wpływ roślinnego leku PADMY 28 na wybrane parametry odpowiedzi immunologicznej dzieci chorych na nawracające zakażenia dróg oddechowych. Terapia 2001, 9 (3), 33-37. 25. Schaad U.B, Mutterlein R., Goffin H.: BV-Child Study Group Immunostimulation with OM-85 in children with recurrent infections of the upper respiratory tract: a double-blind, placebo-controlled multicenter study. Chest, 2002; 122: 2042-2049. 26. Siwicki A.K., Skopińska-Różewska E.: Immunomodulacja - aktualny stan wiedzy. Str 7-14, w: Rola immunomodulatorów pochodzenia naturalnego w zapobieganiu i leczeniu chorób. Medyk Warszawa 2003. 27. Mauler J.: Stimulation of immunoprotective mechanisms by OM-85 BV; a reviw of results from in vivo and in vitro studies. Respitations 1994 61, (Suppl.) 8-15. 28. Roth M, Block LH.: Distinct effects of Broncho-Vaxom (OM-85 BV) on gp130 binding cytokines. Thorax. 2000 Aug;55(8):678-84. 29. Steurer-Stey C, Lagler L, Straub DA, Steurer J, Bachmann LM. Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic quantitative reviewEur J Pediatr. 2008 Jan;167(1):121-2. 30. Wilczyński J., Litwińska B.: Metapneumowirus człowieka - nowo opisany wirus zakażający uk-ad oddechowy. Przegl. Epidemiol. 2004, 53, 325-33. 31. Spisek R., Brazova J., Rozkova D., Zapletalova K., Sediva A., Bartunkova J. Maturation of dendritic cells by bacterial immunomodulators. Vaccine 2004, 29, 22 (21-22), 2761- 2768. 32. Saada HN, Azab KS, Zahran AM.: Post-irradiation effect of Broncho-Vaxom, OM-85 BV, and its relationship to anti-oxidant activities. Pharmazie. 2001 Aug;56(8):654-6. 33. Botulińska E., Hofman J., Tobolczyk J.: Wpływ rybosomów bakteryjnych na stan kliniczny i parametry immunologiczne u dzieci z nawrotowymi zapaleniami dróg oddechowych z odczynem bronchospastycznym. Pol. Merk. Lek., 2001, 59, 353-356. 34. Kropp-Sada M.N., Bene M.E., Allaire J.M., Perruchet A.M., Faure B.C.: Kinetics and specivic salivary IgA responses in man after oral challenge by ribosomal immunostimulant. Int. J. Immunopharmacol. 1997, 19, 181-186. 35. Lewandowicz-Uszyńska A.: Doustne preparaty szczepionkowe w leczeniu nawracających zakażeń. Polska Medycyna Rodzinna, 2004, 6 (2), 677-680. 36. Bene M.C., Faure G.C. From Peyer´s patches to tonsils. Specific stimulation with ribosomal immunotherapy. Drugs 1997, 54, Supply., 1, 24-28. 37. Bistro J., Hermantown Z., Szotkowa J., Pazderova D. Investigation of clinical efficacy and influence of a ribosomal immunotherapy on plasma level of cytokines IL-4, IL-5, IL-12, INF gamma and total IgE in grass-polen allergy patients during pollen-season. Abstract 1920. EAACI 2002. 38. Caliot E., Libon C., Kerneis S., Pringault E.: Translocation of ribosomal immunostimulant through an in vitro-reconstituted digestive barrier containing M-like cells. Scand J Immunol 2000, 52 (6), 588-594. 39. Allevena P., Erroi A., Pirelli A. Licciardello L., Mantovani A. Stimulation of cytotoxic and non-cytotoxic functions of natural killer cells by bacterial membrane proteoglycans and ribosome. Int. J. Immunopharmacol. 1989, 11 (1), 29-34. 40. Barett B.: Medical properties of Echinacea: A critical reviev. Phitomedicine 2003, 10, 66-86. 41. Stimpel M., Proksch A., Wagner H., Lohmann-Matthes M.L.: Macrophage activation and induction of macrophage cytotoxicity by purified polysaccharide fraction from the Echinacea purpurea. Infection and Immunity 1984, 3, 845- 849. 42. Ginsburg I., Sadivnik M. Sallon S., Milo-Goldzweig I.: PADMA 28 tradiciolal Tibetan herbal preparation inhibits the respityatory burst in human neutrophils, the killing of epithelial cells by mixtore of oxidant and pro-inflamatory agonist and proxidation of lipids. Inflamopharmacology 1999, 7, 47-62. 43. Matzner Y., Sallon S.: The efect of PADMA 28, traditional herbal preparation on human neutrophile function. J.Clin.Lab. Immunol. 1995, 46,13-23. 44. Suter M., Richter C: Anti- and pro-oxidative properties of PADMA 28, a Tibetan herbal formulation. Redox Rep 2000 5:17-22. 45. Moeslinger T, Friedl R, Volf I, Brunner M, Koller E, Spieckermann PG.: Inhibition of inducible nitric oxide synthesis by the herbal preparation Padma 28 in macrophage Can J Physiol Pharmacol. 2000 Nov;78(11):861-6.
