Andrzej Kazimierczak
Leki stosowane w farmakoterapii astmy oskrzelowej
Drugs used in pharmacological therapy of bronchial asthma
z I Kliniki Gruźlicy i Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jan Kuś
Streszczenie
Summary
Recent studies of the pathogenesis of bronchial asthma have provided evidence that bronchial asthma is an inflammatory disease of the respiratory tract with chronic course. This aetiology suggests that antiinflammatory drugs are presently the mainstay in the treatment of this disease. Oral corticosteroids are the basic drugs, and administered in inhalations are even more effective. Beta-2 mimetic drugs, both short or long-action, methylrxanthines and anticholinergic agents are auxiliary drugs. New drugs from the group of leucotriene antagonists are gaining place in the treatment. In severe corticosteroid-dependend asthma the possibility of using immunosuppress-sants should be considered in hospital treatment only.
Częstość występowania astmy oskrzelowej w uprzemysłowionych krajach przekracza 5% populacji, istnieją dane świadczące o wzroście zapadalności na astmę oskrzelową. Doniesienia z wielu krajów wskazują na stale powiększającą się liczbę zgonów z powodu astmy oskrzelowej zwłaszcza u ludzi młodych (27, 28, 37).
Ostatnie badania nad patogenezą astmy oskrzelowej pozwoliły udowodnić, że astma oskrzelowa jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych. Stwierdzenie, że proces zapalny jest podstawowym zjawiskiem w patogenezie astmy, wpłynęło na zmianę sposobu leczenia i kolejności podawania leków. Podstawowym leczeniem jest obecnie stosowanie leków przeciw zapalnych. Leki te zmniejszają odczyn zapalny w błonie śluzowej oskrzeli i powodują zmniejszenie ich nadreaktywności. Najskuteczniejszymi lekami o działaniu przeciwzapalnym są kortykosterydy (20). Leki rozszerzające oskrzela, powodujące rozluźnienie mięśniówki, odwracające i hamujące skurcz oskrzeli, wpływają na objawy występujące w czasie napadu astmy oskrzelowej (duszność), a nie na proces zapalny oskrzeli i ich nadreaktywność.
Astma oskrzelowa jest schorzeniem oskrzeli i dlatego najkorzystniejszą formą podawania leków jest inhalacja leku. Leki podawane drogą inhalacyjną najszybciej docierają do narządu zmienionego chorobowo. Jest to droga podawania zarówno leków przeciwzapalnych (kortykosteroidów) jak i leków rozszerzających oskrzela (beta-2 mimetyków). Metoda ta pozwala na uzyskanie odpowiednio wysokiego stężenia w miejscu, gdzie lek ma zadziałać (układ oddechowy). Stosowane w astmie oskrzelowej leki do podawania inhalacyjnego dostępne są w postaci aerozolu w inhalatorze z dozownikiem.
Głównym problemem związanym z tym sposobem podawania leku jest nauka pacjenta prawidłowego przyjmowania leku, ponieważ nawet przy dobrej współpracy chorego jedynie 10% leku dociera do oskrzeli. Zastosowanie w ostatnich latach różnych przystawek (spacer) do dozownika inhalacyjnego pozwala na zwiększenie ilości leku docierającego do oskrzeli (7). Przy stosowaniu odpowiednich przystawek 2-krotnie więcej leku dociera do płuc, a 4-krotnie mniej do przewodu pokarmowego.
Ostatnio coraz częściej pojawiają się leki inhalacyjne zarówno beta-2 mimetyki jak i kortykosterydy w postaci inhalatorów proszkowych. Lek w postaci proszku jest podawany przez turbuhaler, przez insuflator, lub w postaci dysku.
KORTYKOSTERYDY
Wprowadzenie kortykosterydów (KS) do leczenia astmy oskrzelowej stanowiło przełom w leczeniu.
W historii leczenie astmy oskrzelowej kortykosterydami przeszło kilka etapów poprzez preparaty doustne, preparaty w iniekcji „depo”, do preparatów podawanych drogą inhalacji.
KS są lekami pierwszoplanowymi w leczeniu astmy oskrzelowej. Są one najskuteczniejszymi lekami przeciwzapalnymi. Ich mechanizm działania nie jest w pełni poznany. Przypuszcza się, że najważniejsze ich znaczenie w leczeniu astmy oskrzelowej to (18):
1. działanie przeciwzapalne,
2. działanie aktywujące receptory adrenergiczne,
3. hamowanie wytwarzania IgE,
4. wpływ rozkurczający na oskrzela,
5. hamowanie uwalniania mediatorów,
6. zwiększenie klirensu śluzowo-rzęsikowego,
7. zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli.
KS mogą być podawane parenteralnie, doustnie lub inhalacyjnie. Z preparatów doustnych KS preferuje się podawanie prednizonu, najbardziej fizjologicznego preparatu z powodu:
– wysokiej efektywności działania przeciwzapalnego,
– krótkiego czasu półtrwania,
– małego wpływu na oś podwzgórze-przysadka-nadnercze.
Działanie to wzmaga się, gdy prednizon podajemy w jednej dawce rannej, czyli w okresie najwyższego stężenia kortyzolu we krwi. W przypadkach ciężkich, a szczególnie przy napadach duszności nocnych, podajemy 2/3 dawki rano i 1/3 dawki wieczorem (11).
Prednison stosujemy w dawkach 20 mg do 30 mg/dobę w stanach zaostrzenia astmy oskrzelowej i staramy się jak najszybciej zmniejszyć dawkę do 5-10 mg/dobę.
Zasadą jest stosowanie KS jak najkrócej, aby uniknąć skutków ubocznych. O ile jest to możliwe należy szybko przejść na KS wziewne. Należy jednak pamiętać, że istnieją postacie astmy oskrzelowej kortykozależnej, w których odstawienie KS doustnych jest niemożliwe.
Deksamethazonu nie stosujemy prawie nigdy, a zwłaszcza u dzieci, mając na uwadze szybkie występowanie niewydolności kory nadnerczy i zaburzenia w działaniu osi podwzgórze-przysadka-nadnercze.
W postaci dożylnej najczęściej stosowany jest hydrokortyzon i fenikort. Oba stosujemy przeważnie w warunkach szpitalnych lub ambulatoryjnych w okresie zaostrzenia objawów spastycznych i narastającej duszności.
Hydrokortizon podajemy w dawce 100 mg do 500 mg w zależności od stanu chorego w iniekcji dożylnej lub we wlewie kroplowym. W ostrych stanach w warunkach szpitalnych możemy te wlewy powtarzać co 6 godzin do dawki 2 000 mg/dobę.
Najbardziej bezpiecznymi są wziewne KS, ponieważ lek działa tylko na układ oddechowy (działanie miejscowe). Stosowanie przewlekłe KS wziewnych jest bezpieczne i skuteczne, zmniejsza zapotrzebowanie na preparaty doustne (17). Do najczęstszych objawów ubocznych zaliczamy: kandydozę jamy ustnej i gardła, dysfonię i kaszel na skutek podrażnienia górnych dróg oddechowych. Przy stosowaniu preparatów inhalacyjnych dwa razy dziennie można ograniczyć występowanie tych objawów (35).
Do najczęściej stosowanych preparatów należą:
– Dipropionian beklometazonu,
– Budesonid.
Leki te stosujemy 2 x dziennie w dawce od 800 mg/dobę w niektórych przypadkach do 2000 mg/dobę.
Najnowszym wziewnym KS jest flutikazone. Preparat ten ma bardzo silne miejscowe działanie przeciwzapalne, dużą wybiórczość i powoduje niewielkie objawy uboczne (6). Flutikazone jest dwukrotnie silniejszym od beklametazonu i stosujemy go w postaci wziewnej – dysku lub inhalatorka w dawkach 200-2000 mg/dobę. Działania uboczne (kandydoza, chrypka) występują o wiele rzadziej niż przy podawaniu innego typu preparatów (13). Badania i obserwacje kliniczne ostatnich lat przemawiają, że jest on najsilniejszym i najbezpieczniejszym ze wszystkich stosowanych KS w leczeniu astmy oskrzelowej. W ostatnim okresie pojawił się nowy KS podawany w postaci inhalacyjnej proszkowej – Mometasone furoate. W badaniach wykazuje działanie terapeutyczne porównywalne z flutikazonem ale dalsze zwiększenie dawki nie poprawia skuteczności leku. Podajemy go w dawce 100 mg do 400 mg dwa razy dziennie (3, 26).
Wziewne KS powinno się stosować przez przedłużacze objętościowe (spacery). Ta metoda podawania leku redukuje ilości objawów ubocznych.
Obserwacje kliniczne wykazały, że stosowanie dipropionianu beklometazonu w dawce 1500-2000 mg odpowiada klinicznym efektom terapeutycznym 10 mg prednizonu (2).
Istotnym problemem przy przewlekłym stosowaniu KS systemowych są objawy uboczne, które można podzielić na częste i rzadkie (11):
Powikłania częste:
1. Osteoporoza i zaniki mięśniowe.
2. Zaniki skórne z wylewami.
3. Zaburzenia miesiączkowania.
4. Upośledzenie sprawności kory nadnercza.
5. Nadmierna potliwość.
6. Zmiana sylwetki i wyglądu twarzy.
7. Wzrost masy ciała.
8. Ujawnienie cukrzycy.
9. Czyraczność i zakażenie układu moczowego.
10. Kandydoza jamy ustnej.
Powikłania rzadkie:
1. Zmiany psychiczne.
2. Choroba wrzodowa.
3. Gruźlica.
4. Nadciśnienie tętnicze.
5. Zaćma.
6. Nycturia.
Z innych leków stosowanych wziewnie, działanie przeciwzapalne na błonę śluzową oskrzeli wykazują również niektóre związki niesterydowe (18):
– kromoglikan dwusodowy,
– nedokromil sodu.
Kromoglikan dwusodowy wywiera wpływ hamujący na makrofagi, eozynofile, neutrofile i monocyty. Powinien być stosowany w astmie atopowej.
Nedokromil sodu hamuje wydzielanie mediatorów zapalnych komórek tucznych, a także działa antagonistycznie wobec leukotrienów i prostaglandyn. Przewlekłe stosowanie Tilade zmniejsza nieswoistą nadreaktywność oskrzeli.
Zastosowanie leków przeciwzapalnych ma znaczenie profilaktyczne, doprowadza do zmniejszenia nadreaktywności oskrzeli i zapobiega niszczeniu nabłonka oskrzelowego.
BETA-2 STYMULATORY
Beta-2 stymulatory są najszerzej stosowanymi i skutecznymi lekami rozszerzającymi oskrzela. Ich pozycja w leczeniu astmy oskrzelowej jest od wielu lat bardzo silna, pomimo wielu doniesień usiłujących ją zachwiać. Beta-2 mimetyki zalecane są przez światowych ekspertów do leczenia astmy oskrzelowej w każdym okresie choroby od łagodnej do ciężkiej, zarówno jako leki kontrolujące przebieg choroby jak i leki działające objawowo, stosowane przy napadzie duszności. Działają one jako czynnościowe środki agonistyczne na beta-2 receptory i rozkurczają mięśnie gładkie oskrzeli bez względu na rodzaj czynnika wyzwalającego ich skurcz. Skutecznie rozszerzają duże i małe oskrzela, stabilizują błonę komórki tucznej i uszczelniają włośniczki oskrzelowe. Podsumowując, działanie terapeutyczne agonistów receptorów beta-2 adrenergicznych można określić w sposób następujący (11). Leki te powodują:
1. Rozkurcz oskrzeli.
2. Wzrost oczyszczania śluzowo-rzęskowego.
3. Hamowanie uwalniania mediatorów reakcji alergicznej.
4. Wzrost efektywności pracy zmęczonych mięśni przepony.
5. Obniżają ciśnienie płucne.
6. Zmniejszają obrzęk tkanek.
7. Zmniejszają przewodzenie przez zwoje przywspółczulne dróg oddechowych.
BS nie hamują odczynów zapalnych (6). W myśl Międzynarodowej grupy Ekspertów (16) same leki z grupy BS należy zalecać w lekkiej postaci astmy oskrzelowej, natomiast w przypadkach umiarkowanej i ciężkiej postaci astmy należy prowadzić leczenie za pomocą BS i leków przeciwzapalnych.
Większość od dawna stosowanych BS ma krótki okres działania ok. 4-6 godzin i wymaga stosowania 3-4 razy dziennie. Nie zabezpieczają one chorych przez nocnymi napadami duszności. Do tych leków zaliczamy; sulbutamol, fenoterol i terbutalinę. Wszystkie doniesienia podkreślają, że są one lekami z wyboru w ostrym napadzie astmy. Pewne kontrowersje budzi ich zastosowanie, a zwłaszcza sposób podawania w stanach przewlekłego skurczu oskrzeli. Wielu badaczy podkreśla, że regularne stosowanie tych leków pozwala na dobrą kontrolę przebiegu astmy, inni podkreślają, że prawidłowym leczeniem jest stosowanie tych leków jedynie na żądanie. Dla potwierdzenia tych spostrzeżeń, potrzebne są dalsze badania. Dlatego zaleca się podawanie krótko działających BS wziewnych w możliwie minimalnych ilościach w czasie wystąpienia duszności. Raport Międzynarodowej Grupy Ekspertów zaleca ich stosowanie w zależności od stanu ciężkości astmy oskrzelowej i stanu klinicznego pacjenta. Przy tak ustawionej astmie, wzrost zapotrzebowania inhalacji BS wskazuje na pogorszenie przebiegu choroby i konieczności kontroli lekarskiej pacjenta w trybie pilnym.
Należy również pamiętać o objawach ubocznych występujących przy leczeniu BS. Pobudzanie receptorów beat-2 adrenergicznych oprócz rozkurczu oskrzeli powoduje tachykardię, drżenie mięśniowe i tachyfilaksję, a czasami również wykazuje działanie metaboliczne. Te objawy uboczne występują o wiele częściej, gdy lek z tej grupy podajemy nie w postaci inhalacyjnej a w postaci doustnej (tabletki, syrop) lub dożylnej. Dlatego w praktyce te dwie postacie są stosowane bardzo rzadko.
Obecnie zostały wprowadzone do leczenia leki z grupy beta-2 mimetyków, które działają co najmniej dwukrotnie dłużej niż salbutamol czy fenoterol, a ich okres działania trwa 12 godzin przy czym szczyt działania obserwujemy po 2 godzinach (19, 34). Działają one skutecznie w zapobieganiu nocnym napadom duszności, zmniejszają częstość napadów dziennych, nie powodują tachyfilaksji. Do tych leków zaliczamy: salmeterol, formoterol, bambuterol lek doustny.
Salmeterol jest pochodną salbutamolu. Stosuje się go w dawkach 20, 50 i 100 mg/dobę. W niektórych przypadkach dla osiągnięcia wcześniejszego rozkurczu oskrzeli należy obok salmeterolu stosować salbutamol. Salmeterol wykazuje 50 razy większe powinowactwo do receptorów beta-2, prawdopodobnie dzięki długiemu łańcuchowi w budowie strukturalnej. W porównaniu z salbutamolem wykazano, że dawka 50 mg salmeterolu daje ten sam efekt rozkurczowy co 200 mg salbutamolu, a działanie jego utrzymuje się do 12 godzin. Wykazano, że salmeterol zapobiega późnym reakcjom alergicznym i może w ten sposób zmniejszać nadreaktywność oskrzeli (8). Salmeterol jest dostępny w postaci inhalatorka i w postaci proszkowej – dysku.
Formoterol jest pochodną formyloaminy katecholowej. Działa 10 razy silniej na beta-2 receptor niż salbutamol. Wywiera szybkie działanie rozkurczowe na oskrzela jak salbutamol i u pacjentów działanie to utrzymuje się średnio ok. 12 godzin. Stosujemy go w postaci proszkowej. Na rynku farmaceutycznym są dostępne dwa preparaty formoterolu:
1. w postaci kapsułki proszkowej, podawanej przez specjalny insuflator 2 razy dziennie w dawce 2 x 12 mg
2. w postaci proszkowej podawanej przez turbuhaler. Podajemy go w dawce 4,5 mg 1 do 2 razy dziennie. Dawkę można podnieść do 9 mg dwa razy dziennie.
Bambuterol jest lekiem działającym na beta-2 receptory o przedłużonym działaniu. Podawany jest w postaci tabletek po 10 mg i 20 mg. Lek podaje się raz dziennie 1 tabl. na noc, zaczynając od dawki 10 mg a po 2-3 tygodniach przechodząc na dawkę 20 mg.
BS o przedłużonym działaniu przy systematycznym stosowaniu dają mniejszą liczbę zaostrzeń w przebiegu choroby w porównaniu z grupą chorych na astmę oskrzelową leczoną jedynie salbutamolem. Miejsce długo działających BS w leczeniu astmy oskrzelowej nie zostało jeszcze dokładnie określone. Badania kliniczne sugerują, że długo działające BS należy podawać, gdy standardowe dawki KS wziewnych nie kontrolują objawów astmy oskrzelowej, szczególnie astmy nocnej, oraz przed zwiększeniem dawki KS wziewnych (12). Nowsze doniesienia kliniczne zalecają podawanie ich zawsze z KS wziewnymi.
METYLOKSANTYNY
Metyloksantyny są alkaloidami purynowymi słabo rozpuszczalnymi w wodzie. Wyodrębniamy je z liści herbaty, ziaren kawy i kakao.
Do metyloksantyn zaliczamy teofilinę, teobrominę i kofeinę. Jedynie teofilina (1,3 dwumetyloksantyna) znajduje praktyczne zastosowanie w medycynie.
Mechanizm działania teofiliny nie jest dokładnie poznany. Ogólnie można powiedzieć, że działanie teofiliny w układzie oddechowym polega na (11):
– blokadzie receptorów adenozynowych,
– zmniejszeniu męczliwości mięśni oddechowych,
– zwiększeniu napływu Ca do wnętrza komórki,
– zwiększeniu stężenia cAMP przez hamowanie fosfodiesterazy,
– uwalnianiu katecholamin, uwalnianiu tyroksyny i kortizolu,
– hamowaniu uwalniania mediatorów reakcji alergicznych,
– działaniu przeciwzapalnym.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Alexander A. et al.: Trial of cyclosporin in corticosteroid-depent chronica severe asthma Lancet 1992, 339, 324 -328. 2. Barnes P. J.: Anti-IgE antibody therapy for astma N. Eng. J. Med. 1999, 341, 2006-2008. 3. Bernstein D. I., Berkowitz et al.: Dose-ranging study of a new steroid for asthma: mometasone furoate dry powder inhaler. Resp. Med. 1999, 93, 603-612. 4. Bosman H. et al.: Comparison of inhaled beclomethasone dipropionate 1000 mg twice daily and oral prednisone 10 mg once daily in asthmatic patients: Thorax 1994, 49, 37-40. 5. Ciszek J. i wsp.: Sole złota w leczeniu astmy oskrzelowej: Pneum. Pol. 1990, 58, 285-288. 6. Ciszek J., Kazimierczak A.: Nowe leki w farmakoterapii astmy: Pneumol. Alergol. Pol.: 1993, 61, 409-413. 7. Ciszek J., Kazimierczak A. i wsp. Analiza skuteczności fenoterolu podawanego w areozolu przy użyciu różnych ustników Pneumonol. Alergol. Pol. 1993,61,120-126. 8. Chazan R.: Beta-2 agoniści o przedłużonym działaniu, Postępy w Alergologii red. Płusa T. Medpress Warszawa 1994, 193-195. 9. Coffey M. et al.: The role of methotrexate in the management od steroid-dependent asthma Chest 1994, 105, 117-121. 10. Delaney S. G. et al.: Steroid -sparing agents in the treatment of asthma: Med J. Aust 1992, 157, 437-439. 11. Droszcz W.: Astma oskrzelowa PZWL Warszawa 1995. 12. Fitzpatrick M. F. et al.: Salmeterol in nocturnal asthma: a double blind, placebo controlled trial of a long acting inhaled beta-2 agonist: Br. Med. J. 1990, 301, 1365-1368. 13. Fuller R: Comparative data in adult asthma Eur. Resp. J. 1992, 5, suppl. 15, 325s. 14. Grzelewska-Rzymowska J. i wsp.: Przeciwalergiczne i przeciwzapalne działanie leków przeciwhistaminowych drugiej generacji Pol. Merkuriusz Lek. 1998, 4, 27-280. 15. Grzelewska-Rzymowska J.: Leki przeciwhistamionowe drugiej generacji w chorobach alergicznych – ryzyko i korzyść. Terapia 2000, 8, 4, 32-37. 16. International consensus raport on the diagnosis and management of asthma: Clin. Exp. Allerg. 1992, suppl. 1, 1-72. 17. Juniper W. F. et al.: Effect of long-term treatment with an inhaled corticosteroid (Budesonide) on airway hyperresponsiveness and clinical asthma in nonsteroid – dependent asthmatics: Am. Rev. Dis. 1990, 142, 832-836. 18. Kazimierczak A. Kuś J.: Współczesne poglądy na leczenie astmy oskrzelowej – Klinika 1994, 4, 6-8. 19. Kazimierczak A. i wsp. Zastosowanie metotreksatu w astmie oskrzelowej kortykozależnej: Pneumonol. Alerg. Pol. 1995, 63, supl. 1, 252. 20. Kerrelijn K. et al.: Effect of long-term treatment with inhaled corticosteroid and beta-agonists on the bronchical responsiveness in children with asthma: J. Allergy Clin. Immunol. 1987, 79, 653-659. 21. Kuna P.: Leki antyleukotrienowe – nowe podejście do leczenia astmy i alergii. Terapia 2000, 8, 4, 39-43. 22. Kuś J.: Antagoniści leukotrienów – nowa grupa leków przeciw astmie. Nowa Medycyna 1998, 5, 8, 2-6. 23. Lammert T et al.: Promises and problems with the use methotrexate in astmatic patient . Immunol. Allergy., Clin. North. Am. 1991, 11, 65-79. 24. Leff J. A. et al.: Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 147. 25. Niżankowska E., Bochenek G.: Leki „oszczędzające sterydy” w leczeniu astmy oskrzelowej. Klinika 1994, 4, 11-12. 26. O´Connor B. J. et al.: Comparison of mometasone furoate (MF) administered by dry powder inhaler (DPI) with fluticasone propionate (FP) administered by Diskhaler in patients with moderate persistent asthma Eur. Resp. J. 1999, 14, suppl 30, 1973. 27. Rees J.: ABC of asthma – Clinical course: Brit. Med. J. 1984, 288, 1441-1442. 28. Sears M. R.: Worldwide trends in asthma morality Lung Dis 1991, 66, 79-83. 29. Spector S. L. et al.: Troleandomycin: effectiveness in steroid-dependent asthma and bronchitis J. Allergy Clin. Immunol. 1974, 54, 367-379. 30. Suissa S. et al.: Effectiveness of the leukotriene receptor antagonist Zafirlukast for mild-to-moderate asthma Ann. Intern. Med. 1997, 126, 177-183. 31. Szczeklik A. et al.: Cyklosporin (CS) and the clinical course of steroid-dependent asthma Eur. Respir. J. 1991, 4, suppl, 14, 343s. 32. Szefler S. J. et al.: The effect of troleandomycin on methylprednisolone elimination J. Allergy. Clin. Immunol 1980, 66, 447-451. 33. Svedmyr N. Current views on bronchial asthma (red. J. Egstrom) Stockholm 1985. 34. Tattersfield A.: Long-acting beta-2-agonists. Clin. Exp. Allergy 1992, 22, 600-605. 35. Toogood J. H.: Complications of topical steroid therapy for asthma Respir. Dis 1990, 141, 2/2 s89-s96. 36. Wahn U.: Allergic factors associated with the development of asthma and the influence of cetirizine in a double-blind, randomised, placebo-controled trial: first results of ETAC. Pediatr. Allergy. Immunol. 1998, 9, 116-124. 37. Vollmer W.M. et al.: Uses and limitations of mortality and health care utilization statics asthma research: Am. Respir. Crit. Care. Med. 1994, 149, s79-s87.
