z Kliniki Opieki Paliatywnej przy Katedrze Onkologii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jacek Łuczak
1. Leki I szczebla drabiny WHO (NLPZ i paracetamol)
Do leków I szczebla drabiny WHO (analgetyków nieopioidowych) należą
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i
paracetamol.
Korzystny obwodowy efekt terapeutyczny NLPZ wynika w głównej mierze (ale prawdopodobnie nie wyłącznie) ze zdolności do hamowania cyklooksygenazy 2 (COX-2), silnie indukowanej przez uszkodzenie tkanek i procesy zapalne. Powszechnie znane działania niepożądane tej grupy leków występują natomiast w następstwie inhibicji COX-1 (prostaglandyny syntetyzowane za jej pośrednictwem zaangażowane są w zachowanie funkcji fizjologicznych). Dotąd znane NLPZ wykazują różny stopień selektywności w stosunku do izomerów COX. Z dostępnych w kraju najczęściej stosuje się: diklofenak w postaci preparatów o przedłużonym działaniu po 100 mg (Majamil prol.; Voltaren SR; Olfen CR, Dicloratio Retard), rzadziej ibuprofen (Ibuprofen draż. 0,2 – lek dla wielu pacjentów „niewygodny” ze względu na konieczność przyjmowania co 4 godziny) i ketoprofen (Profenid prol., Ketonal) (preparaty dobrze poznane, o wysokiej skuteczności, stosunkowo rzadko powodujące objawy uboczne). Ketonal preparat dostępny również w postaci do iniekcji dożylnych.
Wysoką selektywnością wobec COX-2 cechuje się meloxicam (Movalis tabl. 0,0075), lek nowy, stosowany w dawkach od 7,5 do 15 mg/d.
Metamizol (Pyralginum tabl. 0,5, amp.1,0/2 ml i 2,5/5 ml, czopki 0,75 – Polfa) – mimo niewielkiego prawdopodobieństwa wywołania agranulocytozy traktowany jest z rezerwą. Skuteczny w bólach przebijających i kolkach (właściwości rozkurczowe porównywalne do pochodnych hioscyny). W leczeniu przewlekłym stosowany w dawkach do 1g 4x dziennie.
Aspiryna ze względu na powszechną dostępność uznana została przez WHO za lek podstawowy na I szczeblu drabiny analgetycznej. Z uwagi na znaczne ryzyko wystąpienia objawów ubocznych nie jest zalecana przez autorów.
Z uwagi na efekt pułapowy oraz objawy uboczne NLPZ stosowane są w monoterapii bólu słabego do umiarkowanego (skuteczne przez okres krótszy niż 20 dni) (20) oraz jako koanalgetyki w leczeniu skojarzonym z opioidem (efekt addycyjny) w bólach somatycznych, zwłaszcza kostnych, gdzie wyrzut prostaglandyn uwrażliwiających zakończenia receptorów bólowych stanowi ważne ogniwo w patomechanizmie bólu.
Paracetamol – mechanizm działania leku tłumaczy się inhibicją cyklooksygenazy w mózgu (wywiera tylko nikły wpływ na ten enzym w innych obszarach organizmu, stąd brak działania przeciwzapalnego w dawkach terapeutycznych) lub inhibicją syntazy tlenku azotu odpowiedzialnej za powstawanie tlenku azotu, neuroprzekaźnika biorącego udział w procesie sensytyzacji i hyperalgezji. Po 2 godzinach od podania doustnego poziom paracetamolu w płynie mózgowo-rdzeniowym jest zbliżony do poziomu w surowicy. W dawkach zalecanych od 0,3 do 0,6 co 4 godziny jest praktycznie pozbawiony działań ubocznych. Z obawy o działanie hepatotoksyczne powodowane przez N-acetyloparabenzochinon – metabolit paracetamolu – nie należy przekraczać dawki 4 g/d. Małe ilości tego metabolitu powstające po podaniu dawek terapeutycznych ulegają wiązaniu z glutationem i wydaleniu z organizmu. Nadmiar wolnego metabolitu po podaniu zbyt dużych dawek wiąże się z białkami wątroby i powoduje jej martwicę. Szczególną ostrożność zaleca się u chorych, u których stwierdza się zaburzenia czynności wątroby i nerek, u alkoholików i u pacjentów wyniszczonych.
2. Opioidy
Znane są trzy klasy receptorów opioidowych : ?, k i d (tab. 1). Każdy z nich występuje w postaci 2 (receptory ? i d) lub 3 (receptor k) podtypów. Syntetyzowane są w ciele komórkowym oraz we włóknach zwoju rdzeniowego (I neuron dróg nocyceptywnych) i stąd transportowane dośrodkowo do rogu tylnego rdzenia, a w przypadku rozwoju stanu zapalnego w tkankach również obwodowo. Receptory opioidowe ? (na które oddziałuje większość znanych leków opioidowych) oraz receptory d (na które oddziałuje metadon) zlokalizowane są w rogu tylnym rdzenia kręgowego zarówno pre-, jak i postsynaptycznie, receptor k - zlokalizowany jest postsynaptycznie.
Tabela 1. Efekt pobudzenia receptorów opioidowych.
| Typ receptora | Efekt pobudzenia |
| receptor m | analgezja, depresja oddechowa, zwolnienie perystaltyki przewodu pokarmowego, euforia, zwężenie źrenicy |
| receptor k | analgezja, dysforia, reakcje psychotomimetyczne, zwężenie źrenicy, depresja oddechowa |
| receptor d | analgezja |
Leki przeciwbólowe z grupy opioidów działają poprzez dwa główne mechanizmy:
1. hamowanie presynaptyczne wynikające z otwarcia kanału potasowego (receptory ? i d) i zamknięcia kanału wapniowego (wszystkie receptory opioidowe), co prowadzi do ograniczenia napływu wapnia do wnętrza komórki nerwowej i w następstwie zmniejszenia uwalniania neuroprzekaźników zawartych w zakończeniach włókien C, takich jak tachykininy, pobudzające aminokwasy i peptydy,
2. hamowanie postsynaptyczne polegające na hyperpolaryzacji neuronów w tylnym rogu rdzenia kręgowego (4).
W leczeniu bólu nowotworowego znajdują zastosowanie niemal wyłącznie opioidy o czystym działaniu agonistycznym. Wyjątek stanowi pozbawiona działania psychozomimetycznego (w odróżnieniu do agonisto-antagonistów) buprenorfina, której zastosowanie z uwagi na efekt pułapowy jest jednak ograniczone. Zwiększenie dawki czystego agonisty prowadzi do wzrostu efektu analgetycznego (w postępie logarytmicznym). Jedynie pojawienie się trudnych do kontroli objawów ubocznych, takich jak np. wymioty, senność lub splątanie, stanowią czynnik ograniczający eskalację dawek.
Opioidy o działaniu agonistyczno-antagonistycznym manifestują właściwości agonistyczne, o ile stosuje się je jako jedyne opioidy. Mogą powodować objawy odstawienia gdy zostaną zastosowane w skojarzeniu z czystym agonistą (jeżeli posiadają silniejsze powinowadztwo do receptorów opioidowych).
2.1. Leki II szczebla drabiny WHO – słabe opioidy
Podział opioidów na słabe i silne ma charakter umowny i nie wynika z posiadania przez te pierwsze efektu pułapowego w ścisłym znaczeniu. O konieczności wyznaczenia dawki maksymalnej decyduje gwałtowne narastanie objawów ubocznych po przekroczeniu określonego pułapu, np. 90-120 mg/d w odniesieniu do kodeiny.
Spośród dostępnych na polskim rynku, za słaby opioid z wyboru należy uznać tramadol (Tramal, Tramadol, krople 0,1/1ml = 40 kropli, kaps. 0,05, amp. 0,05/1 ml, 0,1/2 ml, czopki 0,1, Tramal Retard, tabl. 0,1, 0,15, 0,2) (12). Lek ten wykazuje podwójny mechanizm działania: opioidowy z preferencją do receptora m oraz nieopioidowy (zbliżony do amitryptyliny) polegający na stymulacji noradrenergicznego i serotoninergicznego układu zstępującego modulowania bólu. Jest szczególnie przydatny u pacjentów zagrożonych niedrożnością jelit, bowiem rzadziej powoduje zaparcia stolca. Wywiera porównywalne z kodeiną działanie przeciwkaszlowe. Dawki stosowane u dorosłych wynoszą od 25-75 mg (maksymalnie do 100 mg przy uprzednio długotrwałym, dobrym efekcie) co 4 godz. (dawka przed snem o 50-100% wyższa). U dzieci stosuje się 1-2 mg/kg/dawkę. W celu profilaktyki nudności i wymiotów zaleca się dołączenie metoklopramidu w ilości 3 x 10 mg przez okres pierwszego tygodnia. W leczeniu bólu przewlekłego najbardziej dogodną postać leku stanowią krople umożliwiające precyzyjny dobór dawki. Wygodną formę leku stanowią kapsułki tramadolu o powolnym uwalnianiu do podawania co 12 godzin. Lek może być również stosowany podskórnie co stanowi o jego znacznej przydatności u pacjentów z zaburzeniami połykania, wymiotami i u nieprzytomnych (dawki podskórne równe dawkom doustnym!), dożylnie w bólach przebijających oraz w postaci czopków doodbytniczych.
Kodeina do niedawna uważana była za środek podstawowy na II stopniu drabiny analgetycznej, jednak z uwagi na silne działanie zapierające stolec została w Polsce niemal całkowicie wyparta przez tramadol. Stanowiła często w przeszłości (podobnie jak dionina) składnik popularnych recepturowych preparatów złożonych, które nie są obecnie polecane. Jako pochodna morfiny (metylomorfina) ulega w organizmie metabolizmowi do morfiny i jej metabolitów (w ok. 10%), od których jest zależny w dużym stopniu jej efekt przeciwbólowy. Dawka zalecana: od 20 do 60 mg co 4 godz. w ciągu dnia oraz o 50-100% większa przed snem (tabl. 0,02, Rp. np. Codeini phosph. 3,0; Aq.dest. ad 500,0).
Wymaga równoczesnego regularnego stosowania leków rozluźniających stolec!
2.2. Leki III szczebla drabiny WHO – silne opioidy
Morfina – silny agonista receptorów opioidowych ? - podawana doustnie, często przez wiele miesięcy, jest najczęściej stosowanym i najskuteczniejszym analgetykiem w zwalczaniu przewlekłych bólów nowotworowych (1, 6, 8-11, 13, 14, 20). Oprócz efektu przeciwbólowego morfina łagodzi również kaszel i duszność1.
1Na działanie przeciwkaszlowe występuje jednak szybko tolerancja, dlatego też ten niekiedy bardzo pożądany efekt ustępuje w przeciągu kilku dni.
Morfino – 3-glukuronian (M3G) i morfino – 6-glukuronian (M6G) stanowią główne metabolity morfiny (15). Reakcja glukuronizacji zachodzi w głównej mierze w wątrobie, ale również w ścianie jelita cienkiego i mózgu. Uszkodzenie funkcji wątroby nie zakłóca zatem w sposób istotny procesu metabolizmu morfiny. U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie morfiny jest niezaburzone, dochodzi jednak do kumulacji metabolitów, które (jak się wydaje) są odpowiedzialne za wystąpienie objawów ubocznych, takich jak senność, nudności i wymioty, depresja oddechu (M6G), zaburzenie funkcji poznawczych, splątanie, pobudzenie i mioklonie (M3G). Ten ostatni występujący w ilościach przekraczających kilka-kilkunastokrotne stężenie morfiny i pozostałych metabolitów w surowicy jest pozbawiony działania analgetycznego. Wyniki badań eksperymentalnych wskazują, że metabolit ten działa pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy – właściwości „antyanalgetyczne”. M6G to metabolit o silniejszym od samej morfiny działaniu analgetycznym, któremu przypisuje się korzystny efekt przeciwbólowy, zwłaszcza gdy morfina jest podawana doustnie (wyższe stężenie M6G w surowicy, prawdopodobnie na skutek efektu I przejścia przez wątrobę i krążenia jelitowo-wątrobowego). Po osiągnięciu poziomu stacjonarnego w surowicy stężenie M6G przekracza kilkakrotnie stężenie samej morfiny.
U chorych dorosłych uprzednio leczonych słabym opioidem w dawkach maksymalnych leczenie morfiną doustną rozpoczyna się od dawki 10 mg co 4 godziny, u pozostałych od 5 mg/4 godz., z wyjątkiem pacjentów bardzo wyniszczonych i z niewydolnością nerek, u których należy zalecić dawkę początkową w wysokości 2,5 mg/4 godz.; u dzieci - 0,3 mg/kg/4 godz.
Podanie dawki późnowieczornej (ok. 22.00) wyższej o 50-100% u większości chorych zapewnia pożądaną analgezję w godzinach nocnych, bez potrzeby podawania leku o godz. 2.00.
Dawki dodatkowe w wysokości odpowiadającej 1/6 dawki dobowej mogą być stosowane wielokrotnie w razie wystąpienia/ zaostrzenia bólu (nawet co 2-3 godzinę).
Oceny skuteczności morfiny doustnej dokonujemy nie wcześniej niż po upływie doby. Skracanie się efektu przeciwbólowego morfiny jest wskazaniem do zwiększenia dawki, a nie częstości podawania leku.
Aby określić kolejną skuteczną dawkę należy zsumować dawki dodatkowe, które pacjent przyjął w czasie minionej doby i o tę ilość zwiększyć dawkę podstawową2.
2 O ile zwiększone zapotrzebowanie na morfinę nie wynikało z przemijających okoliczności np. przewiezienie do szpitala.
Bardziej ogólna reguła (stosowana u pacjentów, którzy nie przyjmują adekwatnych dawek interwencyjnych ze względu np. na „ostrożność” oraz u chorych niewspółpracujących) zaleca zwiększenie dawki o 50%, gdy wyjściowo ilość 60 mg na dawkę nie zapewnia dobrej analgezji, a o 25-30% przy wyższych dawkach jednorazowych.
Większość chorych z bólem nowotworowym nie wymaga dawek przekraczających 200-300 mg morfiny doustnej na dobę. Wysokość tej dawki często nie ulega zmianie przez długi wielomiesięczny, okres leczenia. Część chorych, zwłaszcza z bólem neuropatycznym, w mechanizmie którego szczególną rolę odgrywa pobudzenie receptorów NMDA oraz włączenie włókien A beta w proces przewodzenia bodźców bólowych, wymaga jednak podawania znacznie wyższych dawek morfiny, rzędu kilku gramów, co może być uwarunkowane narastaniem tolerancji na działanie przeciwbólowe morfiny lub też (najczęściej) postępem procesu nowotworowego (2). Dzięki zjawisku tolerancji na objawy uboczne morfiny oraz stosowaniu właściwego leczenia profilaktycznego (p. niżej), u większości chorych podawanie wysokich dawek morfiny pozostaje bezpieczne. Jednakże u niektórych spośród chorych w trakcie zwiększania dawek morfiny przy zadowalającym efekcie przeciwbólowym dochodzi do wystąpienia objawów ubocznych o znacznym nasileniu, takich jak senność, wymioty lub zaparcie stolca. Wysokość dawek, które zapewniają zadowalający poziom analgezji lub prowadzą do wystąpienia źle tolerowanych przez pacjenta lub nie poddających się leczeniu objawów ubocznych, w literaturze anglojęzycznej odnosi się do pojęcia „poziomu skuteczności analgetycznej” (ang. responsiveness) (17). Pojęcie to ma wymiar wyłącznie indywidualny. Wynika stąd konieczność ścisłego monitorowania leczenia u każdego chorego.
Preparaty i drogi podawania morfiny
1) roztwór wodny przygotowywany w aptece według receptury (ryc. 1)3 – tani dla pacjentów z bólem nowotworowym wydawany bezpłatnie, stosowany najszerzej:
3 Jednorazowo zapisujemy ilość morfiny odpowiadającą tygodniowemu zapotrzebowaniu. Bez specjalnego zezwolenia Inspektora Nadzoru Farmaceutycznego można przepisać na okres 1 tygodnia do 4 g morfiny doustnej lub 2,4 g morfiny do iniekcji (Dz.Ust. 65/1996, poz. 324).
mmmmRp.
mmmmmmmmMorphini hchl. 1,0mmmmmmmm Morphini hchl. 2,0
mmmmmmmmAq. dest. ad 200,0mmmmmmmm
Aq. dest. ad 200,0# |
# W przedstawionych powyżej najczęściej zapisywanych 0,5 i 1% roztworach 1 ml zawiera odpowiednio 5 lub 10 mg morfiny. W celu podania dokładnej dawki morfiny należy każdorazowo odmierzać ilość mililitrów pobieranych z butelki przy pomocy strzykawki. Nie zaleca się przygotowywania roztworu morfiny ze środkami poprawiającymi gorzki smak (pacjent może przyjmować roztwór leku po wymieszaniu z innymi płynami, np. sokiem).
Ryc. 1. Roztwór wodny morfiny – wzory recept.
2) preparaty morfiny o powolnym kontrolowanym uwalnianiu (MST Continus – tabl. 10, 30, 60, 100, 200 mg, M-eslon, kaps. 10, 30, 60, 100 mg, Vendal, tabl. 10, 30, 60, 100, 200 mg)) przeznaczone są do stosowania w odstępach 12-godzinnych (w wyjątkowych przypadkach zachodzi potrzeba podawania leku co 8 godzin). Szczyt działania tych preparatów przypada na 2-4. godzinę od podania. Kapsułki M-eslonu stanowią formę leku dogodną dla chorych z zaburzeniami połykania, zawartość kapsułki można przyjąć po rozpuszczeniu np. w jogurcie lub innym płynie. Preparatów morfiny o kontrolowanym powolnym uwalnianiu nie należy stosować u chorych z zaburzeniami świadomości i z utrudnionym kontaktem. Istnieje wówczas ryzyko długotrwałego przetrzymywania leku w ustach oraz rozgryzania tabletek, co może wpływać na przyspieszone uwalnianie morfiny i być powodem jej przedawkowania oraz wystąpienia objawów toksycznych. Pacjent musi być zaopatrzony równocześnie w roztwór wodny morfiny, służący do stosowania (w ilości odpowiadajacej 1/6 dawki dobowej) w razie wystąpienia bólów przebijających. Zastosowanie omawianych preparatów poprzedza się często przepisaniem roztworu wodnego morfiny w celu ustalenia wymaganej dawki dobowej.
3) ampułki (0,01/1 ml i 0,02/1 ml) – przeznaczone do podskórnego podawania morfiny łącznie z innymi pożądanymi lekami (tab. 2) w postaci wstrzyknięć co 4-godziny lub w stałym wlewie za pomocą przenośnego infuzora bateryjnego (np. firmy Graseby). Wskazanie do zamiany drogi podawania morfiny na podskórną stanowią uporczywe wymioty, utrudnienie połykania oraz utrata przytomności. U niektórych pacjentów z bólami trudnymi do kontroli, bólami przebijającymi i incydentalnymi, morfinę stosuje się dożylnie interwencyjnie lub w stałym wlewie, o czym wspomniano w innym miejscu.
Tabela 2. Leki, które można dołączyć do składu strzykawki z tramadolem lub morfiną.
| Leki kompatybilne z tramadolem i morfiną | Wskazania |
| metoklopramid (Metoclopramidum) 30-90 mg/d | wymioty o różnej etiologii, z wyjątkiem dokonanej niedrożności jelit; profilaktycznie w terapii opioidowej |
| haloperidol (Haloperidol) 1,5-15 mg/d | wymioty (wywołane morfiną, z powodu mocznicy, kwasicy i innych przyczyn); splątanie, pobudzenie, halucynacje |
| lewomepromazyna (Tisercin, Nozinan) 12,5-50 mg/d | wymioty, splątanie, pobudzenie, halucynacje (lek ten działa silniej nasennie od haloperidolu) |
| buskolizyna ( Buscopan, Buscolysin) 40-120 mg/d | bóle trzewne kolkowe, zwłaszcza w przebiegu niedrożności jelit |
| skopolamina (Scopolaminum) 0,8-1,2 mg/d | nieefektywne odkrztuszanie u bardzo osłabionych chorych, "charczący" oddech umierajacych (z uwagi na silne działanie nasenne stosujemy niemal wyłącznie u chorych nieprzytomnych) |
| midazolam (Dormicum) 5-20 mg/d | bolesny spazm mięśni szkieletowych; niepokój, lęki, pobudzenie; przed drobnymi zabiegami diagnostycznymi i pielęgnacyjnymi (u pacjentów z silnymi bólami przy zmianie pozycji i poruszaniu); profilaktycznie w terapii ketaminowej |
| ketamina (Ketalar, Calypsol) od 0,2-0,3 mg/kg/4 godz. | bóle "oporne" na opioidy, tolerancja na morfinę (p. niżej) |
Ze względu na niską biologiczną dostępność morfiny po podaniu doustnym (średnio ok. 35%),
przy zamianie morfiny doustnej na podskórną podaje się 1/2 dawki doustnej, zaś dożylnie – 1/3 tej dawki.
Poniżej przedstawiono przykład konstruowania składu strzykawki do podań podskórnych. Przygotowanie leków w opisany poniżej – łatwy i zrozumiały dla pacjenta sposób, zapewnia precyzyjne dawkowanie, a ponadto lek „pozostaje pod reką”, kiedy pacjent pilnie go potrzebuje (np. gdy wystąpi ból przebijający).
Jeżeli np. pacjentowi z silnym bólem, wymiotującemu i pobudzonemu zamierzamy podać 4 mg morfiny, 5 mg metoklopramidu i 1,5 mg midazolamu na dawkę, wówczas do strzykawki o objętości 20 ml nabieramy kolejno 2 ampułki morfiny (0,02/1 ml), 5 ampułek metoklopramidu (0,01/2 ml) i 1 ampułkę midazolamu (15 mg/3 ml), a następnie strzykawkę uzupełniamy solą fizjologiczną. Z tak przygotowanej strzykawki podajemy podskórnie przez „motylek” 2 ml roztworu co 4 godziny (3 ml na noc) lub stosujemy stały wlew przy pomocy przenośnych pomp infuzyjnych. Jeżeli pacjent nadal odczuwa ból należy zwiększyć ilość morfiny w składzie strzykawki, w podanym przykładzie do 3 ampułek (= 60 mg); jeżeli nadal utrzymują się wymioty zwiększamy dawkę metoklopramidu i/lub dołączamy haloperidol itd. W przypadku gdy leki w zaleconych dawkach „nie mieszczą” się w jednej strzykawce, a nie dysponujemy możliwością podawania ich w ciągłym wlewie, wówczas przygotowujemy analgetyk i leki adjuwantowe (np. przeciwwymiotne) w oddzielnych strzykawkach.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Bonica J.J., Benedetti C.: Management of cancer pain. In: Comprehensive Book of Oncology. Moossa A.R., Robson M.C., Schimpff S.C. (ed.). Baltimore, Williams & Wilkins, 1986, 443-477. 2. Collin E. et al.: Is disease progression the major factor in morphine „tolerance„ in cancer pain treatment? Pain 1993, 55:319-326. 3. Dellemijn P.: Are opioids effective in relieving neuropathic pain? Pain 80, 1999, 453-462. 4. Dickenson A.H.: Where and How Do Opioids Act? Progress in Pain Research and Management. Vol. 2. International Association for the Study of Pain Press, Seattle 1994, 525-552. 5. Gannon C.: The use of methadone in the care of the dying. Eur J Palliat Care 1997, 4(5):152-158. 6. Hanks G.W. i wsp.: Morfina w leczeniu bólu nowotworowego: sposoby podawania leku. Tłum.: Leppert W., Gorzelińska L., Łuczak J. Nowotwory 1998, 48:507-516. 7. Kongsgaard U.E., Poulain P.: Transdermal fentanyl for pain control in adults with chronic cancer pain. European Journal of Pain 1998, Vol. 2 No 1, 53-62. 8. Kujawska-Tenner J. i wsp.: Zwalczanie bólów nowotworowych. Ministerstwo Zdrowia i Opieki Społecznej, Warszawa 1994. 9. Leczenie bólu w chorobach nowotworowych. Światowa Organizacja Zdrowia, Genewa 1986. Tłum. Z. Żylicz. Fundacja Pomoc Krakowskiemu Hospicjum, Kraków 1993. 10. Leczenie bólu w chorobach nowotworowych i opieka paliatywna. Sprawozdanie Komisji Ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia. WHO 1990. Tłum. J. Kujawska-Tenner. Pomoc Krakowskiemu Hospicjum, Kraków 1993. 11. Leppert W. i wsp.: Wstępne doświadczenia w stosowaniu fentanylu podawanego drogą „przezskórną” w leczeniu bólu nowotworowego. Nowotwory, 1998, 48: 283-293. 12. Łuczak J. i wsp.: Zastosowanie tramadolu (Tramalu) w zwalczaniu bólu nowotworowego. Nowotwory, 1994, 44:317-323. 13. Łuczak J., Kotlińska-Lemieszek A.: Patomechanizm i zasady farmakoterapii bólów nowotworowych. Postępy Psychiatrii i Neurologii, 1998, 7: 39-52. 14. Łuczak J., Kotlińska-Lemieszek A.: Bóle nowotworowe – podstawy patofizjologii i farmakoterapii. Przewodnik Lekarza, 1998, 3:22-32. 15. Mercadante S.: The role of morphine glucuronides in cancer pain. Palliative Medicine 1999, 13: 95-104. 16. Morley J.S. et al.: Paradoxical pain. Lancet 1992, 340:1045. 17. Portenoy R.K. et al.: The nature of opioid responsiveness and its implications for nuuropathic pain: new hypotheses derived from studies of opioid infusions. Pain 43, 1990, 273-286. 18. Ripamonti C. et al.: Switching from morphine to oral methadone in treating cancer pain: what is the equianalgesic dose ratio? Journal of Clinical Oncology, 1998, Vol 16, No 10:3216-3221. 19. Stillman M.J. et al.: Paradoxical pain following high-dose spinal morphine. Pain 1987 (suppl 4): S389. 20. Ventafridda V. et al.: A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer 1987, 59: 951-856.
Pozostałe artykuły z numeru 8/1999:
