Piotr Adrian Klimiuk, Stanisław Sierakowski
Zastosowanie nimesulidu w chorobach reumatycznych
Nimesulide in rheumatic diseases
z Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Stanisław Sierakowski
Streszczenie
Summary
Nimesulide is a preferential inhibitor of cyclooxygenase-2 (COX-2) with strong anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activities. However, it appears to exert its effects also through some additional unique mechanisms. There are evidences that nimesulide poses chondroprotective activities. Although, its adverse events are similar to those of other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), they were shown to be milder in intensity and less frequent. Nimesulide is well-tolerated and effective drug also in the geriatric population. This review describes the pharmacokinetics, mechanisms of action, safety and the applications of nimesulide in the treatment of rheumatic diseases.
WSTĘP
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) ze względu na swoje działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne są powszechnie stosowane w chorobach reumatycznych. Klasyczne NLPZ charakteryzują się jednak szeregiem istotnych wad, z których najważniejsze to działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i nerek oraz interakcje z innymi lekami. NLPZ powodują nadżerki i owrzodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy, a czasami krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego. Wykazują również działanie nefrotoksyczne i zaburzają gospodarkę wodno-elektrolitową. Hamują także czynność płytek krwi i przedłużają czas krwawienia. Wpływają równocześnie na farmakokinetykę innych leków, w tym, nasilają działanie antykoagulantów (12, 32). Nie należy również zapominać o właściwościach bronchospastycznych NLPZ u osób z astmą indukowaną aspiryną (6). Pomimo olbrzymiej różnorodności NLPZ wszystkie one, choć w różnym stopniu, wywołują podobne objawy uboczne. Działania niepożądane szczególnie częste są u osób w starszym wieku i przewlekle je przyjmujących (9). Nic więc dziwnego, że ciągle trwają poszukiwania NLPZ w możliwie największym stopniu pozbawionych efektów niekorzystnych.
Mechanizm działania NLPZ wiązany jest z hamowaniem aktywności cyklooksygenazy (COX) odpowiedzialnej za syntezę prostanoidów z kwasu arachidonowego, uwolnionego z fosfolipidów błon komórkowych przez fosfolipazę A2. Badania doświadczalne ostatnich lat pozwoliły na wyodrębnienie dwóch izoform tego enzymu, konstytutywnej (COX-1) występującej zawsze i indukowanej (COX-2), pojawiającej się pod wpływem czynników zapalnych takich jak endotoksyna, cytokiny prozapalne czy czynniki mitogenne lub nawet niektóre hormony. Działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe klasycznych NLPZ jest wynikiem hamowania aktywności COX-2 odpowiedzialnej za produkcję prostaglandyn wywołujących zapalenie. Natomiast, działania niepożądane NLPZ, jak uszkodzenie błony śluzowej żołądka, zaburzenie przepływu krwi przez nerki i funkcji trombocytów wiązane są z hamowania fizjologicznej COX-1 (12). W takim świetle idealnym NLPZ byłby środek hamujący jedynie COX-2, której aktywność miałaby się pojawiać jedynie w przypadku procesów zapalnych. Szczegółowe badania wykazały jednak, że chociaż COX-1 występuje konstytutywnie w większości tkanek ustroju jak śluzówka przewodu pokarmowego, nabłonek nerek, płytki krwi czy śródbłonek naczyniowy, to jej aktywność pod wpływem czynników prozapalnych może wzrastać nawet kilkakrotnie. Natomiast COX-2 jakkolwiek jest przede wszystkim enzymem indukowanym przez wspomniane czynniki zapalne, ale może występować również konstytutywnie pełniąc fizjologiczne funkcje w ośrodkowym układzie nerwowym, jądrach, nerkach, nabłonku oskrzeli czy śródbłonku naczyniowym (8). COX-1 może więc odgrywać pewną rolę w procesach patologicznych, natomiast COX-2 w procesach fizjologicznych (3). COX-2 pełni bowiem między innymi nie do końca poznane fizjologiczne funkcje w nerkach. Aktywność COX-2 jest również istotna w procesie dojrzewania szyjki macicy do porodu pod koniec ciąży i inhibitory COX-2 mogą być skuteczne w leczeniu zagrażającego porodu przedwczesnego (12). Przypuszczalnie to właśnie COX-2, a nie COX-1 jest także głównym źródłem prostacykliny w organizmie ludzkim (20). COX-2 występuje również w śluzówce żołądka w obrębie gojącego się wrzodu. Leki blokujące swoiście COX-2 mogą więc opóźniać gojenie się wrzodów w obrębie przewodu pokarmowego (32). Toteż NLPZ hamujące aktywność wyłącznie COX-2 mogą również powodować objawy niepożądane, blokując wspomniane fizjologiczne funkcje COX-2.
Większość klasycznych NLPZ w podobnym stopniu hamuje aktywność COX-1 i COX-2. Poznanie dwóch izoform COX pozwoliło na opracowanie wybiórczych (specyficznych) inhibitorów (specific inhibitors) COX-2. Należą do nich rofekoksyb (11) i celekoksyb (16) hamujące COX-2 ponad 100 razy silniej niż COX-1. Jednak również niektóre dotychczas stosowane NLPZ, jak nimesulid (3, 23), meloksykam (24) czy nabumeton (17) wykazały pewną preferencję do COX-2, jakkolwiek w mniejszym stopniu niż wybiórcze (specyficzne) blokery COX-2. Grupa ta została nazwana preferencyjnymi (względnie wybiórczymi) inhibitorami (preferential inhibitors) COX-2. Zaletą preferencyjnych blokerów COX-2 wydaje się być to, że w pewnym stopniu hamują również COX-1, która także może być indukowana w obrębie toczącego się procesu zapalnego. Natomiast działanie przeciwzapalne wysoce wybiórczych inhibitorów COX-2 w dawkach terapeutycznych nie obejmuje blokady COX-1 (12).
CHARAKTERYSTYKA FARMAKOKINETYCZNA NIMESULIDU
Szczególne miejsce wśród leków hamujących cyklooksygenazę-2 (COX-2) wydaje się zajmować nimesulid. Jest on słabym kwasem (pKa = 6,5) charakteryzującym się obecnością czynnej grupy sulfonanilidowej (3). Po doustnym podaniu ponad 80% dawki wchłania się z przewodu pokarmowego, uzyskując maksymalne stężenia w surowicy w ciągu 1-4 godzin (4). W surowicy wiąże się w 99% z białkami (głównie z albuminami). Toteż stężenie wolnego leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby może wzrastać nawet kilkakrotnie (3). Nimesulid ulega niemal w całości przemianom metabolicznym w wątrobie do aktywnych metabolitów. W około 80% są one wydalane z moczem, a pozostałych 20% z kałem w ciągu 3 dni. Wchłanianie w przypadku podania doodbytniczego jest mniejsze i wolniejsze niż przy doustnym. Dane dotyczące wpływu pokarmu na wchłanianie nimesulidu są sprzeczne i wymagają dalszych badań. Okres półtrwania waha się w zakresie od 2 do 5 godzin (4). Wiek pacjentów nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leku i jego metabolitów. Korekta dawki jest konieczna jedynie u chorych powyżej 80 roku życia. Dawkowanie należy zmniejszyć również w przypadku zaawansowanej niewydolności nerek. W przypadku niewydolności wątroby szczególnie znacznego stopnia, wskazane jest odstąpienie od leczenia nimesulidem (21). Lek przenika do płynu stawowego. Dostępne dane wydają się również sugerować, że nimesulid gromadzi się względnie wybiórczo w ogniskach zapalnych, co jest niezmiernie istotne w przypadku schorzeń reumatycznych z komponentą zapalną (3, 17).
MECHANIZM DZIAŁANIA NIMESULIDU
Mechanizm działania nimesulidu polega głównie na hamowaniu aktywności COX-2, który blokuje około 20-krotnie silniej niż COX-1 (w zależności od zastosowanej techniki pomiaru) (17, 23), jakkolwiek słabiej w porównaniu do wybiórczych (specyficznych) inhibitorów COX-2. Jak już wspomniano hamowanie w pewnym stopniu również COX-1 wydaje się być zaletą nimesulidu w porównaniu do wybiórczych (specyficznych) blokerów COX-2. Produkcja COX-1 może być bowiem także indukowana w obrębie toczącego się procesu zapalnego. Natomiast działanie przeciwzapalne wybiórczych inhibitorów COX-2 w dawkach terapeutycznych nie obejmuje blokady COX-1 (12).
Badania wykazały, że jego działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe nie opiera się jedynie na preferencyjnym hamowaniu COX-2. Nimesulid zmniejsza również produkcję i uwalnianie niszczących tkanki wolnych rodników tlenowych przez fagocyty, a głównie przez neutrofile. Obniża ich wytwarzanie poprzez hamowanie aktywności mieloperoksydazy (22) i fosfodiesterazy typu IV w leukocytach (5). W efekcie prowadzi to między innymi do zmniejszenia aktywności fosfolipazy A2 odpowiedzialnej za uwalnianie kwasu arachidonowego z fosfolipidów błon komórkowych. Jak wspomniano kwas arachidonowy jest substratem do produkcji prostanoidów pod wpływem COX. Nimesulid blokuje więc produkcję eikozanoidów zarówno poprzez pośrednie hamowanie aktywności fosfolipazy A2, jak i bezpośrednie COX-2. Nimesulid zmniejsza również uwalnianie lizozymu i b-glukoronidazy (3). Hamuje także syntezę i uwalnianie prozapalnych cytokin takich jak czynnik martwicy nowotworów a (TNF-a, tumor necrosis factor a) (3) i IL-6 (27). Wykazano, że lek ten aktywuje również receptory glikokortykosteroidowe wzmagając działanie przeciwzapalne glikokortykosteroidów (25).
Niektóre z klasycznych NLPZ, jak np. indometacyna, mogą przyspieszać destrukcję chrząstki stawowej (18, 31). Natomiast, nimesulid hamuje procesy degradacji chrząstki. Zmniejsza on bowiem stymulowane interleukiną 1 (IL-1) wytwarzanie metaloproteinaz (MMP, metalloproteinases) takich jak stromelizyna i kolagenaza, które niszczą proteoglikany i kolagen będące głównymi składnikami chrząstki (5, 26). Co więcej zmniejszając aktywność mieloperoksydazy chroni tkankowe inhibitory metaloproteinaz (TIMP, tissue inhibitors of metalloproteinases) przed dezaktywacją przez kwas podchlorawy. W efekcie nasila dezaktywację metaloproteinaz przez wspomniane ich naturalne inhibitory (3, 5). Pośrednio poprzez zmniejszenie produkcji kwasu podchlorawego hamuje również inaktywację a1-antytrypsyny blokującej aktywność elastazy uwalnianej przez neutrofile, a biorącej udział w degradacji tkanki łącznej (22). W procesie niszczenia pozakomórkowej macierzy chrząstki odgrywa również rolę układ aktywatorów plazminogenu i to zarówno bezpośrednio, jak i poprzez aktywowanie metaloproteinaz. Nimesulid nie tylko zmniejsza produkcję aktywatorów plazminogenu, ale także nasila syntezę inhibitora aktywacji plazminogenu (PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1) przez fibroblasty (27). Wymienione właściwości świadczą o chondroprotekcyjnym działaniu nimesulidu, co jest szczególnie istotne w leczeniu chorób reumatycznych, w których przebiegu dochodzi do niszczenia chrząstki stawowej.
Zachowanie możliwości blokowania COX-1 sprawia, że nimesulid posiada również zdolność hamowania agregacji płytek krwi. Co więcej, jego wpływ na tę funkcję trombocytów okazuje się silniejszy w porównaniu do kwasu acetylosalicylowego i tiklopidyny (10). Jest to zaletą nimesulidu w porównaniu do wybiórczych (specyficznych) inhibitorów COX-2 nie posiadających tej właściwości, szczególnie istotnej u pacjentów ze współistniejącymi chorobami wymagającymi stosowania leków przeciwkrzepliwych. Zaletą nimesulidu jest również to, że wydaje się nie stwarzać zagrożenia astmą aspirynopochodną (6, 28). Blokuje bowiem wybiórczo receptory H1 (33) i hamuje uwalnianie histaminy (26, 33), czynnika aktywującego płytki (PAF, platelet-activating factor), leukotrienu C4, B4 i PGD2 z komórek tucznych i bazofilów (5). Ponadto, zmniejsza bronchospastyczne działanie histaminy. W ten sposób zapobiega nawet skurczom oskrzeli przy ekspozycji na alergeny (33).
ZASTOSOWANIE NIMESULIDU W LECZENIU REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW (RZS)
Nimesulid wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe porównywalne z innymi NLPZ (3, 19, 30). NLPZ są powszechnie stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Jakkolwiek nie hamują bezpośrednio rozwoju schorzenia to jednak zmniejszają ból i aktywność choroby oraz umożliwiają utrzymanie sprawności i komfortu życia. Preferencyjne i wybiórcze inhibitory COX-2 wykazują podobną skuteczność przeciwzapalną i przeciwbólową jak klasyczne NLPZ. W porównaniu z nimi są jednak bezpieczniejsze w stosowaniu, bowiem wykazują mniej objawów niepożądanych. Mogą być stosowane zarówno w RZS o łagodnym, jak i o bardziej agresywnym przebiegu, towarzysząc lekom modyfikującym przebieg choroby. Zawsze jednak ich stosowanie musi być uzależnione od przebiegu schorzenia u indywidualnego pacjenta (32, 35). Szczególnej uwagi godne są preferencyjne inhibitory COX-2. W przeciwieństwie do wybiórczych (specyficznych) inhibitorów COX-2 w pewnym stopniu hamują one bowiem również COX-1, która także może być indukowana w obrębie toczącego się procesu zapalnego.
NIMESULID W CHOROBIE ZWYRODNIENIOWEJ STAWÓW (CHZS)
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines.: Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. 2000 Update. Arthritis Rheum. 2000, 43:1905. 2. Andri L. et al.: Tolerability of nimesulide in aspirin-sensitive patients. Ann. Allergy 1994, 72:29. 3. Bennett A., Villa G.: Nimesulide: an NSAID that preferentially inhibits COX-2, and has various unique pharmacological activities. Exp. Opin. Pharmacother. 2000, 1:277. 4. Bernareggi A.: The pharmacokinetic profile of nimesulide in heathy volunteers. Drugs 1993, 46 (Suppl. 1):64. 5. Bevilacqua M., Magni E.: Recent contributions to knowledge of the mechanism of action of nimesulide. Drugs 1993, 46 (Suppl. 1):40. 6. Bianco S. et al.: Efficacy and tolerability of nimesulide in asthmatic patients intolerant to aspirin. Drugs 1993, 46 (Suppl. 1):115. 7. Bourgeois P. et al.: Multi-centre double-blind study to define the most favourable dose of nimesulide in terms of efficacy/safety ratio in the treatment of osteoarthritis. Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 1994, 14:39. 8. Brooks P. et al.: Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooksygenase-2. Rheumatology 1999, 38:779. 9. Carson J.L., Rees Willett L.: Toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Drugs 1993, 46 (Suppl. 1):243. 10. Ceserani R. et al.: Antipyretic and platelet antiaggregating effects of nimesulide. Drugs 1993, 46 (Suppl. 1):48. 11. Chan C.C. et al.: Rofecoxib [Vioxx, MK-0966; 4-(4´-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-2-(5H)-furanone]: a potent and orally active cyclooxygenase-2 inhibitor. Pharmacological and biochemical profiles. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290:551. 12. Chłopicki S., Gryglewski R.J.: W poszukiwaniu lepszej aspiryny. Medycyna po Dyplomie 2000, Luty, Wydanie Specjalne: 4. 13. Dreiser R.L., Concas Benevelli D.: Long term tolerability profile of nimesulide in the treatment of osteoarthritis. Drugs 1993, 46 (Suppl. 1):270. 14. Famaey J.P. et al.: A large, open-label trial of nimesulide in patients with osteoarticular conditions treated in a general practice setting. Curr. Ther. Res. 1998, 59:467. 15. Fusetti G. et al.: Tolerability of nimesulide. Epidemiological data. Drugs 1993, 46 (Suppl. 1):277. 16. Geis G.S.: Update on clinical developments with celecoxib, a new specific COX-2 inhibitor: what can we expect? Scand. J. Rheumatol. 1999, 109 (Suppl.):31. 17. Gumułka W.S. Farmakologia kliniczna Nimesulidu. Reumatologia 1999, 37:272. 18. Huskisson E.C. et al.: Effects of anti-inflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee. LINK study group. Longitudinal investigation of nonsteroidal antiinflammatory drugs in knee osteoarthritis. J. Rheumatol. 1995, 22:1941. 19. Huskisson E.C. et al.: Nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study. Curr. Ther. Res. 1999, 60:253. 20. McAdam B.F. et al.: Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:272. 21. Olive G., Rey E.: Effect of age and disease on the pharmacokinetics of nimesulide. Drugs 1993, 46 (Suppl. 1):73. 22. Ottonello L. et al.: Nimesulide as a downregulator of the activity of the neutrophil myeloperoxidase pathway. Drugs 1993, 46 (Suppl. 1):29. 23. Panara M.R. et al.: Effects of nimesulide on constitutive and inducible prostanoid biosynthesis in human beings. Clin. Pharmacol. Ther. 1998, 63:672. 24. Panara M.R. et al.: Dose-dependent inhibition of platelet cyclooxygenase-1 and monocyte cyclooxygenase-2 by meloxicam in healthy subjects. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290:276. 25. Pelletier J.P. et al.: Effect of nimesulide on glucocorticoid receptor activity in human synovial fibroblasts. Rheumatology 1999, 38 (Suppl. 1):13. 26. Pelletier J.P., Martel-Pelletier J.: Effects of nimesulide and naproxen on the degradation and metalloproteinase synthesis of human osteoarthritic cartilage. Drugs 1993, 46 (Suppl. 1):34. 27. Pelletier J.P. et al.: Effect of nimesulide on the plasminogen activator system and on an interleukin. [W:] Nimesulide, a COX-2 selective inhibitor in the treatment of osteoarthritis. Proceeding of a satellite symposium of EULAR 96 held in Madrid on October 9th 1996. Botting J. (red.). Helsinn, Madrid 1996:16-19. 28. Pochobradsky M.G et al.: Post-marketing survey of nimesulide in the short-term treatment of osteoarthritis. Drugs Exp. Clin. Res. 1991, 17:197. 29. Pohjolainen T. et al.: Treatment of acute low back pain with the COX-2-selective anti-inflammatory drug nimesulide. Results of a randomized, double-blind comparative trial versus ibuprofen. Spine 2000, 25:1579. 30. Porto A. et al.: Gastroduodenal tolerability of nimesulide and diclofenac in patients with osteoarthritis. Curr. Ther. Res. 1998, 59:654. 31. Rashad S. et al.: Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the course of osteoarthritis. Lancet 1989, 2:519. 32. Reguła J.: Niesteroidowe leki przeciwzapalne a przewód pokarmowy. Medycyna po Dyplomie 2000, Luty, Wydanie Specjalne: 14. 33. Rossoni G. et al.: New data concerning the antianaphylactic and antihistaminic activity of nimesulide. Drugs 1993, 46 (Suppl. 1):22. 34. Szczepański L.: Choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoartroza). Reumatologia 2000, 38, (Suppl.):87. 35. Szechiński J.: Niesteroidowe leki przeciwzapalne w reumatologii. Medycyna po Dyplomie 2000, Luty, Wydanie Specjalne: 28. 36. Warrington S.J. Ravic M., Dawnay A.: Renal and general tolerability of repeated doses of nimesulide in normal subjects. Drugs 1993, 46 (Suppl. 1):263. 37. Wober W. et al.: Comparative efficacy and safety of the non-steroidal anti-inflammatory drugs nimesulide and diclofenac in patients with acute subdeltoid bursitis and bicipital tendinitis. Int. J. Clin. Pract. 1998, 52:169.
