Dzięki rozwojowi nowoczesnej techniki dowiedziono, że wiele schorzeń, również w dermatologii, ma podłoże immunologiczne. Dlatego coraz większe nadzieje pokłada się w immunosupresji. Polega ona na hamowaniu odczynów immunologicznych na różnym etapie reakcji odpornościowej (np. hamowaniu podziałów, czy tłumieniu ekspansji klonalnej reagujących komórek). Leki immunosupresyjne, w zależności od mechanizmu działania, wykazują nieco inny wpływ na poszczególne etapy procesu immunologicznego. Różnią się też wskazaniami i przeciwwskazaniami odnośnie wykorzystania ich w różnych jednostkach chorobowych. Spośród najczęściej stosowanych w dermatologii leków immunosupresyjnych można wymienić: glikokortykosteroidy, leki alkilujące (cyklofosfamid, chlormetynę), antymetabolity (metotreksat, azatioprynę), cyklosporynę A oraz mykofenolan mofetylu. Celem naszej pracy było ukazanie celowości stosowania leków immunosupresyjnych w poszczególnych chorobach dermatologicznych oraz ewentualnych ograniczeń i zagrożeń, jakie niesie ze sobą taka terapia.

Łuszczyca jest nawrotową i przewlekłą chorobą, w której występuje nadmierna i nieprawidłowa proliferacja naskórka. Leki immunosupresyjne wskazane są w ciężkich, opornych na inne metody leczenia, postaciach łuszczycy. Metotreksat, z uwagi na mechanizm działania (hamowanie syntezy kwasów nukleinowych, zmniejszenie syntezy cytokin – IL-1, IL-2, IL-6, odgrywających rolę w patogenezie łuszczycy), ma zastosowanie w terapii tego schorzenia (1, 2). Polecany jest szczególnie w łuszczycy stawowej, jak również w rozległej łuszczycy zwyczajnej, opornej na inne metody leczenia i łuszczycy krostkowej (3). Przeciętne, zalecane dawki wynoszą 15-30 mg/tydz. w postaci stawowej oraz 7,5-2,5 mg/tydz. w łuszczycy krostkowej i zwyczajnej (3). Lek podawany jest raz w tygodniu. Przed rozpoczęciem terapii należy wykonać morfologię krwi wraz z oceną trombocytów, a także określić aktywność transaminaz oraz stężenie bilirubiny i kreatyniny (3). Ma to istotne znaczenie w trakcie terapii metotreksatem, z uwagi na mielotoksyczne (anemia, krwawienia), hepatotoksyczne (zapalenie, zwłóknienie, a nawet marskość) i nefrotoksyczne działanie leku. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów wykazujących uszkodzenie wątroby po przebytym zakażeniu HCV, nadużywających alkoholu oraz u osób otyłych i chorujących na cukrzycę (3). Ponieważ metotreksat prawie w 90% wydalany jest z moczem, wytrącając się w środowisku kwaśnym, uszkadza kanaliki nerkowe i często powoduje niewydolność nerek (4, 5). Z uwagi na powyższe działania uboczne, podczas leczenia powinno się co 1-4 tyg. wykonywać badania podstawowe, a raz w miesiącu oceniać aktywność transaminaz. Przed zastosowaniem metotreksatu powinna być wykonana również próba ciążowa, a w trakcie leczenia i po jego zaprzestaniu (kobiety –1 mies., mężczyźni – 3 mies.) należy stosować antykoncepcję (3).

Innym lekiem immunosupresyjnym, szeroko stosowanym w terapii łuszczycy jest cyklosporyna A. Właściwości lecznicze cyklosporyny polegają na hamowaniu cytokin limfocytów Th (głównie IL-2) oraz interleukin wydzielanych przez keratynocyty (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a i TGFa), które to czynniki odpowiedzialne są za powstawanie i rozprzestrzenianie zmian chorobowych (6). Wskazania do zastosowania cyklosporyny u chorych obejmują oporną na inne metody leczenia, rozległą łuszczycę zwykłą o nawrotowym przebiegu, zwłaszcza przy współistnieniu łuszczycowego zapalenia stawów, z towarzyszącą bolesnością i obrzękami oraz łuszczycę krostkową i erytrodermiczną (2, 6). Cyklosporyna przerywa uporczywy proces chorobowy i powoduje remisję (7). Przerywa ostre epizody pogorszenia i daje szybką poprawę stanu klinicznego. Badania jednak wykazują, że jej działanie jest doraźne, ponieważ po odstawieniu leku dochodzi do nawrotu choroby (7). Trzeba jednak zaznaczyć, że w przeciwieństwie do kortykosteroidów, przy wznowie procesu chorobowego nie obserwuje się zaostrzenia, w porównaniu ze stanem wyjściowym (8, 9). W każdym przypadku powinno się rozważyć korzyści i przeciwwskazania w terapii cyklosporyną. Jest to lek bardzo skuteczny, ale jednocześnie drogi i obarczony wieloma działaniami niepożądanymi. Główna zasada prawidłowego leczenia opiera się na dobraniu najmniejszej skutecznej dawki (zwykle 2,5-4 mg/kg na 24 h). Po uzyskaniu remisji lek powinno się stopniowo odstawiać, aby zapobiec nawrotom łuszczycy związanym z gwałtownym zaprzestaniem leczenia (6, 10, 11). Przeciwwskazaniami bezwzględnymi do terapii cyklosporyną są: niewydolność nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny i spadek jej klirensu poniżej 80 ml/min), uszkodzenie wątroby (dwukrotny wzrost stężenia bilirubiny lub enzymów wątrobowych), nadciś-nienie tętnicze, choroba nowotworowa, czynne infekcje, ciąża, laktacja, a względnymi są: nadciśnienie uregulowane lekami, choroby neurologiczne, hematologiczne lub układu krążenia. Opierając się na doświadczeniach w terapii łuszczycy można wyróżnić dwie metody leczenia. Jedną z nich jest terapia podstawowa, zwana krótką i obejmująca okres 3-6 miesięcy. W tym przypadku poprawa i ustąpienie objawów chorobowych następuje zazwyczaj po 1-3 miesiącach. Leczenie powinno rozpoczynać się od mniejszych dawek – 2,5-3 mg/kg mc. na 24 h, a w razie braku reakcji na lek po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 4-5 mg/kg mc. na dobę. Po uzyskaniu remisji należy stopniowo wycofywać się z leku i, nie przekraczając 6 miesięcy kuracji, stosować minimalną skuteczną dawkę (8). Terapia przewlekła polegająca na długotrwałym podawaniu cyklosporyny w celu podtrzymania remisji stosowana jest rzadziej, głównie w postaciach o wyjątkowo dużej aktywności procesu chorobowego (8, 12). Niektórzy autorzy uważają, że podawanie cyklosporyny w dawkach poniżej 5 mg/kg/ /24 h przez 2 lata, przy ścisłym kontrolowaniu stanu klinicznego pacjenta nie stanowi zagrożenia (13, 14, 15). Przygotowanie pacjenta do leczenia cyklosporyną powinno obejmować 2-3-krotny pomiar kreatyniny oraz ciś-nienia tętniczego, a także oznaczenie masy ciała, morfologii krwi, stężenia bilirubiny, kwasu moczowego, AST, ALT i fosfatazy alkalicznej. W trakcie terapii niezbędne jest monitorowanie funkcji narządów szczególnie podatnych na uszkodzenie, tj. wątroby i nerek. Dlatego co 2 tygodnie oznacza się stężenie kreatyniny i mierzy ciśnienie tętnicze krwi oraz wykonuje comiesięczną kontrolę morfologii, stężenia bilirubiny, transaminaz, kwasu moczowego i fosfatazy zasadowej (3, 6). W trakcie długotrwałego leczenia należy wykluczyć rozwój zmian nowotworowych, ze względu na działanie immunosupresyjne preparatu (7). Cyklosporyna nie powoduje zahamowania wzrostu, dlatego można ją stosować u dzieci (15). Ponadto wykazuje niewielką toksyczność względem szpiku kostnego (8). Wskazaniami do odstawienia leku są: ciąża, białkomocz, zwiększony poziom kreatyniny (powyżej 30% wartości wyjściowej) utrzymujący się mimo obniżenia dawki, wystąpienie nadciśnienia tętniczego opornego na leki hipotensyjne lub konieczność podawania leków interferujących z cyklosporyną (3, 6). W trakcie leczenia cyklosporyną powinno się przeprowadzać badania laboratoryjne z uwagi na możliwość wyindukowania hiperkalemii, hiperurykemii, hipomagnezemii (wynik uszkodzenia cewek nerkowych) (16) oraz hiperlipidemii (zwłaszcza hipertrójglicerydemii) (13). Wykazano korzystne wyniki terapeutyczne przy równoczesnym stosowaniu niewielkich dawek cyklosporyny i metotreksatu, zwłaszcza w ciężkiej łuszczycy stawowej lub erytrodermicznej (7).

Wiele nadziei budzi również ostatnio wprowadzony mykofenolan mofetylu. Hamuje on proliferację limfocytów i monocytów w ognisku zapalnym, a także syntezę cytokin i cząstek adhezyjnych na komórkach śródbłonka, przez co blokuje mechanizmy immunologiczne odgrywające rolę w patogenezie choroby. Badania przeprowadzone w USA oraz Wielkiej Brytanii dowiodły, że lek ten może być stosowany w średnio ciężkich postaciach łuszczycy, natomiast mniejszą skuteczność wykazuje w postaciach ciężkich (17). Obecnie trwają prace nad szerszym wykorzystaniem tego preparatu w leczeniu łuszczycy. Mykofenolan mofetylu jest przeciwwskazany w ciąży, w okresie laktacji oraz u chorych z czynnymi chorobami układu pokarmowego lub czynnymi zakażeniami (18). Przy wystąpieniu neutropenii poniżej 1,3 tys./mm³ powinno się zmniejszyć dawkę lub odstawić lek. W zaawansowanej przewlekłej niewydolności nerek należy zmniejszyć dawkę, gdy klirens kreatyniny zmniejszy się poniżej 25 ml/min (19). W trakcie terapii należy kontrolować morfologię krwi, w ciągu pierwszego miesiąca raz w tygodniu, potem rzadziej, stosownie do zaleceń lekarza (18). Mykofenolan mofetylu nie ma działania nefrotoksycznego, dlatego może w przyszłości zastąpić cyklosporynę A u chorych z zaburzeniami funkcji nerek (20).

Wielokierunkowość i skuteczność działań leków immunosupresyjnych sprawiają, że znajdują one zastosowanie również w terapii pierwotnych chłoniaków skóry. Określa się tak nowotworowe rozrosty komórek układu limfoidalnego stanowiące de facto klonalną proliferację limfocytów T lub B, znajdujących się w różnych fazach dojrzewania. Spośród chłoniaków skóry około 2/3 wywodzi się z komórek T (CTCL). Należą tu: ziarniniak grzybiasty, zespół Sezary´ego, large T-cell lymphoma CD 30+, chłoniak tkanki podskórnej, angiocentric CTCL, CTCL CD8 i inne (21, 22). Ziarniniak grzybiasty dotyczy 55-60% wszystkich chorych na chłoniaka skóry. Dopóki mycosis fungoides ogranicza się tylko do skóry, uzasadnione jest miejscowe stosowanie chlormetyny (0,01-0,03%), karmustyny, PUVA, czy radioterapii (włącznie z szybkimi elektronami). Chlormetyna, jako przedstawiciel leków działających w mechanizmie alkilacji, jest najbardziej skuteczna w stosunku do komórek szybko dzielących się. Zadowalające rezultaty daje u 50-75% pacjentów w fazie T1 i u 25-50% w fazie T2 (21, 23, 24). W przypadku zajęcia węzłów chłonnych, narządów wewnętrznych, czy też rozległych zmian guzowatych wskazana jest już chemioterapia skojarzona. Zaleca się wówczas cyklofosfamid, chlormetynę, metotreksat, chlorambucyl i inne leki w połączeniu ze średnimi (30-60 mg) dziennymi dawkami prednizonu (2). W leczeniu zespołu Sezary´ego najczęściej poleca się metotreksat, który okazał się tu niezwykle wartościowym lekiem I rzutu. Stosowany w niskich dawkach, w postaciach erytrodermicznych CTCL, wg. badań przeprowadzonych na 29 pacjentach przez Zackheima spowodował całkowitą remisję u 12 (tj. 41%), u 5 (17%) częściową, a tylko 2 pacjentów z powodu efektów ubocznych musiało przerwać leczenie. Średni okres przeżycia wynosił 8,4 lat (25). Korzystnie działają tu również połączenia chlorambucylu (4-6-8 mg/d) z niewielkimi dawkami steroidów (15-30 mg prednizonu na dobę). Skuteczna jest także fotoforeza pozaustrojowa (tj. naświetlanie in vitro promieniami UVA leukocytów pobranych w 2 godziny po zażyciu 8-MOP [0,6 mg/kg mc.] z następczą reinfuzją choremu) stosowana przez 2 kolejne dni przez 4 tygodnie. Natomiast w przypadku bardzo agresywnego charakteru choroby, istnieje konieczność zastosowania polichemioterapii. Mimo to, uzyskana poprawa jest tylko czasowa i częściowa (2).