Małgorzata Bernas
Polekowa hipoglikemia u osób z cukrzycą
z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Jan Tatoń
Hipoglikemizujące leczenie cukrzycy a zwłaszcza insulinoterapia związana jest z zagrożeniem hipoglikemią lub neuroglikopenią polekową. Im bliżej chory zbliża się za pomocą intensywnego leczenia do stanu normoglikemii tym zagrożenie to staje się większe. Wykazały to np. badania DCCT porównujące 2 stopnie wyrównania cukrzycy bliższy i nieco dalszy od normoglikemii. W grupie, która zbliżyła się bardziej do normoglikemii w ciągu 9 lat stwierdzono zmniejszenie zagrożenia naczyniowymi powikłaniami ale kosztem zwiększenia częstości hipoglikemii. Wskazuje to, że współczesne metody leczenia cukrzycy są, mimo postępów, ciągle niedoskonałe.
Obok tego wpływu istnieje wiele innych, już mniej znaczących zaburzeń i okoliczności, które sprzyjają zwiększeniu zapadalności na hipoglikemię tak w czynnościowym znaczeniu jak i pod postacią morfologicznych zmian pohipoglikemicznych w mózgu. Są to: nieregularny tryb odżywiania się i wykonywania wysiłków fizycznych, stosowanie niektórych leków jak np. beta blokery, choroby przewodu pokarmowego, miesiączka.
Hipoglikemia i zespoły neuroglikopenii polekowej są problemem praktycznym wszystkich chorych na cukrzycę którzy leczą się insuliną i hipoglikemizującymi pochodnymi sulfonylomocznika (15).
Problem ten ciągle nie jest tak doceniany jak na to zasługuje.
metabolizm mózgu; podstawy i patogeneza objawów hipoglikemii
Wszystkie komórki i tkanki ustroju ludzkiego zużywają do celów energetycznych a także budulcowych i funkcjonalnych glukozę. Tkanka nerwowa jest najbardziej wrażliwa na niedobór glukozy. Układ nerwowy do swoich podstawowych funkcji zużywa na dobę około 150 g glukozy (30). Mózg zużywa energię do podtrzymania aktywności neuronów oraz metabolizmu komórek glejowych. Mniejsze jej ilości zużywane są na wzrost i regenerację, transport aksonalny, na syntezę i przemianę neurotransmiterów, np. serotoniny, amin katecholowych, acetylocholiny, różnych aminokwasów.
Już niewielkie zmniejszenie dostawy glukozy poniżej tej wartości wywołuje zaburzenie funkcji, a większy niedobór może spowodować martwicę komórek nerwowych. Dostawa glukozy do komórek (D) zależy od stężenia glukozy we krwi włośniczkowej oraz od wielkości przepływu krwi przez tkankę (P). Można tę zależność wyrazić wzorem zaopatrzonym we współczynnik modyfikacji K związany z cechami badanej osoby.
D = K (W) x (P)
Jeśli istnieją warunki do szybkiego wzrostu przepływu krwi tętniczej przez tkankę, niewielkie zmniejszenie stężenia glukozy w tej krwi nie powoduje zmniejszenia dostawy glukozy. Odczynowe zwiększenie przepływu krwi tętniczej przez tkankę (mózg, struktury obwodowe, jest głównym sposobem zapobiegającym obniżeniu się dostawy glukozy do komórek przy obniżaniu się jej stężenia. Odczyn ten nie wystarcza jednak do wyrównania niedoboru przy znaczniejszym obniżeniu glikemii. Jego skuteczność zależy także od czynnościowego stanu tętnic, tętniczek i włośniczek. Przepływ krwi tętniczej przez mózg u osób młodych może odczynowo powiększyć się 2-3-krotnie, u osób starych o wiele mniej. Z tego powodu osoby w wieku podeszłym są bardziej narażone na uszkadzający wpływ niewielkiej nawet hipoglikemii aniżeli osoby młode.
Wielkość przemiany
Procesy związane ze zużytkowaniem energii przez mózg przebiegają odrębnie w porównaniu z innymi tkankami. U mężczyzn o masie ciała 70 kg mózg waży przeciętnie 1400 g, stanowi więc 2% tej masy. Narząd ten otrzymuje 15% krwi dostarczanej przez serce i zużywa 20% pochłanianego przez ustrój tlenu. Odpowiada to największemu nasileniu przemiany materii, która w mózgu toczy się równie szybko, jak w mięśniach szkieletowych, wykonujących ciężki wysiłek fizyczny.
Tlen
Szybkość z jaką mózg ludzki zużywa tlen, wynosi średnio 3,4 ml/min/100 g jego tkanki. Jest ona względnie stała. Nie zmienia się w czasie snu, natomiast zmniejsza się podczas narkozy i w innych sytuacjach, kiedy czynność mózgu ulega hamowaniu, a zwłaszcza w czasie drgawek. Obserwuje się istotne różnice w zużyciu tlenu przez różne obszary mózgu. Zwiększa się ono w czasie wykonywania przez daną część swoistych funkcji – np. aktywność wzrokowa powoduje zwiększenie przepływu krwi (metabolizm) w korze wzrokowej.
Glukoza i insulina
Zarówno na czczo, jak i po posiłku przemiana glukozy pochłania 98% tlenu dostarczonego do mózgu. Różnica tętniczo-żylna stężenia glukozy we krwi przepływającej przez mózg jest stale dodatnia. Współczynnik oddechowy mózgu równa się 1,0, zużycie tlenu odpowiada więc spalaniu prawie wyłącznie glukozy. Jest ona głównym i stale czynnym paliwem tkanki mózgowej. Przeciętne zużycie tego jednocukru przez 100 g tej tkanki wynosi około 6 mg/min.
Szlak metaboliczny glukozy w mózgu rozpoczyna się od wejścia cząsteczki tego substratu do komórki. Podlega ona najpierw fosforylacji z udziałem heksokinazy, obecnej w neurocytach zarówno w formie wolnej, jak i związanej.
Tok glikolizy w mózgu jest podobny jak w innych tkankach.
Pogorszenie dopływu glukozy do mózgu spowodowane niewielkim nawet zmniejszeniem jej stężenia we krwi tętniczej wywołuje początkowo zahamowanie zużycia tego substratu na drodze cyklu heksozomono-fosforanowego, przy zachowaniu glikolizy beztlenowej. Niedobór metabolitów pochodzących z tego cyklu przemiany glukozy, przede wszystkim zredukowanej formy nukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADP), powstaje już wtedy, kiedy nie stwierdza się jeszcze zmniejszenia komórkowego zużycia tlenu, a zawartość ATP i fosfokreatyny nie ulega zmianie. Zmiana ta łączy się już z zaburzeniami czynności mózgu. Przy dalszym zmniejszaniu się glikemii zahamowaniu podlega także glikoliza beztlenowa, narasta ostro niedobór energii. Pojawiają się ciężkie, kliniczne objawy, np. zaburzenia świadomości, drgawki.
W neurocytach znajdują się swoiste receptory dla insuliny. Hormon ten zwiększa przemianę glukozy w mózgu, tj. zużycie tlenu i wytwarzanie CO2, produkcję mleczanu oraz wbudowywanie glukozy do glikogenu i mózgowych glikolipidów.
Ketony
W czasie przedłużonego głodu lub ketozy z innych powodów mózg może w znacznym stopniu czerpać energię ze spalania beta-hydroksymaślanu i acetooctanu. Po 30 dniach głodzenia stwierdza się, że spalanie tych dwóch ketonów pochłaniać może aż 60% tlenu dostarczanego do mózgu.
W przewlekłej kwasicy mleczanowej może się także zwiększyć zużycie mleczanu przez mózg (6).
Bariera krew-mózg
Szczególnym powodem metabolicznej odrębności mózgu jest czynność bariery krew-mózg. Różne substancje przedostają się z krwi do mózgu z niejednakową szybkością. Zależy to od względnych różnic w przepuszczalności jego włośniczek w stosunku poszczególnych składników krwi. Tak więc bariera krew- mózg chroni mózg przed substancjami toksycznymi, jak również przed skutkami nagłych zmian w stężeniu we krwi różnych substratów, hormonów lub leków. Z drugiej strony wejście do tkanki mózgowej, a także wyjście fizjologicznych substancji odbywa się wg określonych prawideł. Istnieje więc swoisty system transportu glukozy, kwasów jednokarboksylowych, jak np. beta-hydroksymaślanu, acetooctanu, mleczanu, obojętnych, zasadowych lub kwaśnych aminokwasów.
Wydaje się, że szybkość przenikania niektórych aminokwasów lub amin może wpływać na tworzenie się substancji przekaźnikowych, np. szybkość przenikania tryptofanu przez barierę krew-mózg reguluje nasilenie syntezy serotoniny. Podobne zależności obserwuje się w odniesieniu do tyrozyny i amin oraz choliny i acetylocholiny.
Czynniki usposabiające do hipoglikemii
Hipoglikemia (neuroglikopenia) poinsulinowa jest bardzo poważnym powikłaniem, a jednocześnie wykładnikiem niedoskonałości aktualnie stosowanych metod insulinoterapii (4). Zdarza się szczególnie często u chorych prowadzących niesystematyczny tryb życia, w cukrzycy chwiejnej z powodu wpływu dodatkowych chorób, w źle ułożonej insulinoterapii oraz u chorych, u których zbyt rygorystycznie dąży się do „prawie normoglikemii” (9).
Szczególnie groźna hipoglikemia występuje u chorych, którzy wskutek autonomicznej neuropatii utracili zdolność odczuwania sygnałów zbliżającej się hipoglikemii w postaci objawów pobudzenia układu nerwowego autonomicznego. Przeciętnie lekka hipoglikemia nie powinna zdarzać się u prawidłowo leczonych częściej aniżeli raz na 6-12 lub więcej miesięcy.
Dotychczasowe wyniki leczenia zarówno sposobami tradycyjnymi, jak i zminiaturyzowanymi, osobistymi, pompami insulinowymi wskazują że zagrożenie hipoglikemią poinsulinową jest ciągle zbyt duże.
Na podstawie ocen z wielu ośrodków można stwierdzić, że polekowa hipoglikemia może być przyczyną zgonu chorych na cukrzycę w zakresie od 0 aż do 3%. Są to oceny alarmujące.
Do powstania neuroglikopenii poinsulinowej u chorych na cukrzycę usposabiają następujące czynniki (8):
1. Zbyt późne zmniejszenie dawki insuliny, jeżeli u chorego na cukrzycę: a) zmniejszyła się masa ciała, b) leczenie dietą stało się dokładniejsze, c) usunięto zakażenie.
2. Dążenie do zbyt szybkiego wyrównania metabolicznego.
3. Nadmierny wysiłek fizyczny.
4. Wstrzymywanie się od jedzenia: a) zbyt długie przerwy między posiłkami, b) wymioty, c) nadpobudliwość emocjonalna.
5. Pomyłka w nabieraniu do strzykawki przepisanej dawki insuliny.
6. Zmiana miejsca wstrzykiwań, np. z kończyn dolnych na górne, z okolicy objętej zwłóknieniem lub nacieczeniem na okolicę o dobrych warunkach wchłaniania insuliny, praca mięśnia uda w okolicy, w której podaje się insulinę (marsz po wstrzyknięciu insuliny do tkanki podskórnej uda), ogrzanie miejsca wstrzyknięcia, przypadkowe wstrzyknięcie domięśniowe lub dożylne zamiast podskórnego.
7. Zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę przez pojawienie się szczególnych dodatkowych zespołów, jak niedoczynność przypaski nadnerczy.
8. Naturalna remisja cukrzycy.
Neuroglikemia w ciągu dnia występuje częściej u osób otrzymujących insulinę o krótszym okresie działania. Łatwiej się ją jednak rozpoznaje i zapobiega. Insulina o przedłużonym działaniu częściej powoduje hipoglikemię w nocy, szczególnie między godzinami 2 a 4 lub bardzo wczesnym rankiem. Chorzy mogą wtedy zrywać się w nocy i impulsywnie jeść, albo też przysypiają neuroglikopenię. Otoczenie może zauważyć, że są oni zlani potem lub majaczą. Po obudzeniu się nie są wypoczęci, skarżą się na ból głowy, uczucie rozbicia lub też rano nie budzą się samoistnie (16, 28).
Zjawisko Somogyi
Faza hipoglikemiczna w dobowym profilu glikemii, zwłaszcza w nocy, wywołuje często – w wyniku pobudzenia glikogenolizy – fazę hiperglikemiczną (20). Neuroglikopenia pobudza oś przysadkowo-nadnerczową i układ nerwowy adrenergiczny ze wszystkimi wynikającymi z tego metabolicznymi następstwami. Jest ona również silnym bodźcem wydzielania innych hormonów katabolicznych, poza aminami katecholowymi, jak: kortyzol, glukagon i hormon wzrostu, prowadzi więc do mobilizacji glukozy z glikogenu i następującej po fazie hipoglikemii reaktywnej hiperglikemii. Unikanie nadmiernych wahań glikemii ułatwia leczenie i umożliwia stosowanie mniejszych dawek leków hipoglikemizujących (5, 24).
Zbyt duża dawka insuliny o przedłużonym działaniu (Lente, Ultralente) lub insuliny o średnim wydłużonym czasie działania (insulina izofanowa) podana wieczorem, może spowodować nocną neuroglikopenię z przeciwregulacyjną hiperglikemią, zwłaszcza w drugiej połowie nocy, która może być uchwycona następnego ranka i oceniona błędnie jako skutek zbyt małej dawki insuliny. Należy wtedy dawkę poranną insuliny o wydłużonym okresie działania zmniejszyć lub zastosować preparaty o krótszym okresie działania, rozdzielone na części, podając większą część rano i mniejszą po południu (np. 2:1). Można też zastosować inną proporcję insuliny krótko i dłużej działającej, jeżeli podajemy rano i wstrzyknięcie insuliny mieszanej. Jeżeli neuroglikopenia nocna pojawia się przy 2-krotnym w ciągu doby wstrzykiwaniu insuliny, to należy wieczorną dawkę insuliny odpowiednio przystosować. Należy podkreślić konieczność odróżniania porannej hiperglikemii, stanowiącej odczyn po neuroglikopenii w drugiej połowie nocy, od zbytniego zwiększenia glikemii rano, na czczo, wynikającego z bardziej prostej i o wiele częstszej przyczyny, jaką jest wygasanie działania we wczesnych godzinach porannych, wstrzykiwanie tylko rano lub rano i wczesnym wieczorem insuliny (1).
Jest to praktycznie ważna okoliczność, która nakazuje podanie 2 (zamiast jednego) wstrzyknięć insuliny lub też podanie wieczorem insuliny o bardziej wydłużonym działaniu niż to było poprzednio. Innym zespołem do różnicowania jest tzw. hiperglikemia „o brzasku dnia”.
Objawy kliniczne
Na zespół kliniczny neuroglikopenii składają się objawy wywołane niedoborem glukozy, skojarzonym w proporcjonalny sposób z niedotlenieniem neurocytów, a także nadmierną aktywnością układu adrenergicznego oraz sekrecją katecholamin, glukagonu, kortyzolu.
Charakterystyczną cechą neuroglikopenii jest jej epizoodyczność – pojawienie się w formie wielu epizodów, między którymi nie występują żadne zaburzenia (13). Rozpoznawanie neuroglikopenii jest niekiedy istotne w różnicowaniu z nerwicą. Spożywanie dodatkowych posiłków w celu zapobiegania fałszywie rozpoznanej hipoglikemii może przynieść nawet ulgę na zasadzie efektu „placebo”. Wyłączenie hipoglikemii u takich osób staje się możliwe po stwierdzeniu prawidłowej glikemii po głodzie i próbie doustnego obciążenia glukozą.
Objawy neuroglikopenii mogą powstać, ponieważ: 1) stężenie glukozy we krwi tętniczej jest zbyt małe, 2) zmniejsza się przepuszczalność bariery krew-mózg, 3) upośledzeniu ulega glikoliza, np. enzymy glikolityczne w neurocytach ulegają zahamowaniu przez substraty nieprawidłowej przemiany materii (np. w galaktozemii) albo występuje niedobór składników niektórych koenzymów glikolizy (np. w przebiegu niedoboru wit. B1).
Wiele objawów ostrej neuroglikopenii jest spowodowane hiperadrenalinemią (16). Niedobór glukozy pobudza wydzielanie rdzenia nadnerczy, a dożylny wlew adrenaliny naśladuje wiele objawów neuroglikopenii. Wielu badaczy wskazuje jednak, że objawy takie występują u zwierząt z usuniętymi trzewiami i rdzeniem nadnerczy, u których hipoglikemia po insulinie nie wpływa na zwiększenie wydzielania katecholamin (29, 31). Przemawia to za hipotezą, że objawy neuroglikopenii mogą także zależeć bezpośrednio od zaburzeń czynności ośrodków mózgowych.
Objawy neuroglikopenii w pełnym zakresie poznano po wprowadzeniu do lecznictwa insuliny. Wkrótce okazało się, że mogą być one powodowane nie tylko nadmiernym wydzielaniem endogennej insuliny czy podawaniem insuliny egzogennej (9), ale także wieloma innymi przyczynami.
Spostrzeżono, że objawy kliniczne są: 1) bardzo różnorodne, 2) nieswoiste, 3) spowodowane zaburzeniami w czynności mózgu, 4) nie zawsze spowodowane małym stężeniem glukozy we krwi, nawet jeśli są usuwane za pomocą wstrzyknięcia glukozy, np. u osób z histerią.
Niedobór glukozy w neurocytach powoduje zaburzenia czynności układu nerwowego.
Są to objawy:
a) neurowegetatywne – głód, poty, drżenie mięśniowe, bladość (27, 30);
b) neurologiczne – osłabienie odruchów, drgawki, zaburzenia czucia, przemijające niedowłady itd. (7, 10, 12, 17);
c) psychiatryczne – stany podniecenia lub depresji, halucynacje, objawy podobne do schizofrenii (2, 6, 17, 23).
Organizm przeciwdziała hipoglikemii i neuroglikopenii za pomocą różnych odczynów: 1) nerwowych (pobudzenie adrenergiczne) i 2) hormonalnych (zwiększenie wydzielania katecholamin, glukagonu, hormonu wzrostu i kortyzolu), 3) metabolicznych (nasilenie glukoneogenezy, zwiększenie metabolicznego zużycia kwasów tłuszczowych).
Przy nawracających neuroglikopeniach obniża się próg odczuwania hipoglikemii przez mózg, pojawia się „nieświadomość” hipoglikemii. Jest to niekorzystne zjawisko (14).
Objawy ostrej neuroglikopenii są bardzo różnorodne i indywidualne, zależą od szybkości narastania i stopnia hipoglikemii.
Dla celów klinicznych można by uszeregować zespoły neuroglikopenii zależnie od nasilenia objawów i wyróżnić stany lekkie, ciężkie oraz śpiączkę neuroglikopeniczną. Ponadto należy rozpatrzyć szczególne postacie neuroglikopenii, w których przewaga pewnych objawów chorobowych imituje np. padaczkę, udar lub guz mózgu.
Kliniczny podział jatrogennej poinsulinowej neuroglikopenii mógłby także obejmować: 1) zespół o przewadze objawów korowych, 2) zespół o przewadze objawów neurowegetatywnych, 3) zespół neurologiczny, 4) śpiączkę neuroglikopeniczną i 5) zespoły nietypowe.
Zespół o przewadze objawów korowych
Obejmuje zaburzenia myślenia, orientacji, nastroju, a także przemijające urojenia, halucynacje, majaczenia. Niekiedy pojawiają się nagłe zmiany w zachowaniu (2, 9).
Zespół o przewadze objawów neurowegetatywnych
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Aman J.: Hypoglicaemia in children and young adults with insulin – dependent diabetes mellitus. Acta Universitatis Upsaliensis. Uppsala 1989. 2. Bale R.N.: Brain damage in diabetes mellitus. Br. J.: Psychiatria, 1973, 122:337. 3. Buczkowski-Otto E. (red.): Cukrzyca wieku rozwojowego, Urban and Partner, Wrocław, 1999. 4. Cahill G.F. jr., Soeldner J.S.: A non-editorial on non-hypoglycemia. N. Eng. J. Med., 197, 291:905. 5. Dos Anjos M.N.: „Locked in” Syndrome Following Prolonged Hypoglycemia, Diabetes Care 1984, 7:613. 6. Ferendell J.A.: Cerebral Utilization of Nonglucose Substrate and Their Effect in Hypoglycemia. [W:] Brain Dysfunction in Metabolic Disorder Red. Plum, Raven Press, New York, 1974, 11. 7. Foster J.W., Heart R.G.: Hypoglycemic Hemiplegia: Two Cases and a Clinical Review. Stroke 1987, 18:944. 8. Goldgewicht C. et al.: Hypoglycaemic Reactions in 172 Type I (Insulin-Dependent) Diabetic Patients. Diabetologia 1983, 24:95. 9. Herold K.C. et al.: Variable Deterioration in Cortical Function During Insulin – Induced Hypoglycemia. Diabetes 1985, 34:677. 10. Ingram T.T.S. et al.: Ataxia and other neurological dis-orders as sequele of severe hypoglycaemia in childhood. Brain 1967, 90, IV, 851. 11. Majkowski J.: Zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i wodno-elektrolitowe. [W:] Elektroencefalografia Kliniczna, Red. J. Majkowski, Warszawa, PZWL 1989, 269. 12. Malouf R., Brust J.C.M.: Hypoglycemia. Causes, neurological manifestations and outcome. Ann. Neurol., 1985, 17:421. 13. Marks V.: Spontaneous Hypoglycaemia. Br. Med. J., 1972, I:430. 14. Marks V., Rose F.C. (1965) – cyt. wg Wilkinsona i Prockopa (30). 15. Nelson R.L.: Drug – Induced Hypoglycemias. [W:] Hypoglycemic Disorders. Red. F.J. Serwice, G.W. Hall, Medical Publ., Boston, 1983, 97. 16. Nilsson A. et al.: Incidence of Severe Hypoglycemia and Its Causes in Insulin – treated Diabetics. Acta Med. Scand., 1988, 224:257. 17. Opalski A.: Objawy neurologiczne w przebiegu niedocukrzenia insulinowego u chorych psychicznie. Rocznik Psychiatryczny 1938, 1. 18. Polonsky K.S. et al.: Glucose counter?regulation in patients after pancreatectomy: comparison with other clinical forms of diabetes. Diabetes 1984, 33:1112. 19. Portnoy H.D.: Transient „ischemic” attacks produced by carotid stenosis and hypoglycemia. Neurology 1965, 15:830. 20. Pramming S. et al.: Nocturnal hypoglycaemia in patients receiving conventional treatment with insulin. Br. Med. J., 1985, 291:376. 21. Pramming S. et al.: Glycaemic threshold for changes in electroencephalograms during hypoglycaemia in patients with Insulin dependent diabetes Br. Med. J., 1988, 296:665. 22. Pramming S. et al.: Cognitive Function During Hypoglycaemia in type I diabetes mellitus. Br. Med. J., 1986, 292:647. 23. Renkawek K.: Encefalopatie endogenne [W:] Podstawy neuropatologii pod red. J. Mossakowskiego, J. Dymeckiego M. Wendera, PZWL Warszawa, 1981. 24. Seltzer H.S.: Drug – induced hypoglycemia: a review based on 473 cases. Diabetes 1972, 21:955. 25. Silas J.H. et al.: Transient hemiparetic attacks due to unrecognised nocturnal hypoglycaemia. Br. Med. J. 1981, 282:132. 26. Smart I.S.: List do redakcji. Br. Med. J., 1991, 282:401. 27. Smith Holmes C. et al.: Survey of Cognitive Functioning at Different Glucose Levels in Diabetic Persons. Diabetic Care 1983, 6:180. 28. Sussman K.E. et al.: Failure of warning in insulin – induced hypoglicemia reactions. Diabetes, 1963, 12:38. 29. Wierzba-Bobrowicz T.: Wpływ hipoglikemii na rozwój zmian strukturalnych w mózgu człowieka i zwierząt doświadczalnych. Praca doktorska. Centrum Medycyny Doświadczalnej Klinicznej. PAN, Warszawa 1984. 30. Wilkinson D.S., Prockop L.D.: Hypoglycemia: effects on central nervous system. [W:] Handbook of Clinical Neurology, Tom 27. Metabolic and Deficiency Diseases. Red. P.J. Vinken i G.W. Bruyn. North-Holland Publ. Co. Amsterdam 1976, 53. 31. Zelman I., Wierzba-Bobrowicz T.: Obraz strukturalnych uszkodzeń mózgu szczura w zależności od nasilenia zaburzeń towarzyszących hipoglikemii. Neuropatol. Pol. 1980, 18:301.
