Jacek Walewski
Farmakoterapia dyslipidemii u chorych na cukrzycę typu 2
z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Jan Tatoń
Miażdżyca i jej powikłania są główną przyczyną zgonów w populacji krajów ekonomicznie rozwiniętych. Z wielu badań wynika, że możliwe jest ograniczenie niekorzystnego wpływu miażdżycy na układ krążenia za pomocą interwencji medycznych oraz środowiskowych. Do ważnych czynników ryzyka miażdży-cy należą (62):
– nieprawidłowe stężenia lipidów i lipoprotein,
– brak aktywności fizycznej,
– nałóg palenia tytoniu,
– nadmierne spożywanie alkoholu,
– otyłość brzuszna,
– cukrzyca typu 2,
– insulinooporność, hiperinsulinizm,
– nadmierne wytwarzanie anionów ponadtlenowych,
– gotowość prozakrzepowa (zwiększone stężenie fibrynogenu, zahamowanie fibrynolizy),
– nadciśnienie tętnicze,
– wiek,
– płeć,
– występowanie choroby niedokrwiennej serca w rodzinie.
Choroby układu krążenia wynikające z nasilonej aterogenezy u pacjentów z cukrzycą występującą 2-3-krotnie częściej niż w populacji ogólnej. Dodatkowo obserwuje się w tej grupie chorych zrównanie zapadalności na chorobę niedokrwienną serca wynikającą z płci. Wpływ zaburzeń lipidowych na choroby układu krążenia u pacjentów z cukrzycą został udowodniony w badaniach Scandinavian Simvastatin Survival Study – 4S oraz CARE (58).
Najprostszym podziałem zaburzeń w stężeniu lipidów jest ich podział na hiperlipidemie pierwotne i hiperlipidemie wtórne. Hiperlipidemie pierwotne są najczęściej uwarunkowane genetycznie, hiperlipidemie wtórne są wynikiem zaburzeń metabolicznych wywołanych inną chorobą lub czynnikami środowiskowymi. Obecnie aby określić dyslipidemię stosuje się prosty podział kliniczny:
1) hipercholesterolemia,
2) hipertrójglicerydemia,
3) hiperlipidemia mieszana.
Pożądane stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy krwi dla populacji ogólnej wynosi 5,2 mmol/l (200 mg%). Ze względu na często skojarzone inne czynniki ryzyka miażdżycy u pacjentów z cukrzycą uważa się, że stężenie cholesterolu całkowitego powinno wynosić poniżej 5 mmol/l (195 mg%) (62).
1. Hipercholesterolemia
a) łagodna – cholesterol całkowity 5,2-6,5 mmol/l (200-250 mg%) przy stężeniu trójglicerydów poniżej 2,3 mmol/l (200 mg%),
b) znaczna – cholesterol całkowity powyżej 6,5 mmol/l (250 mg%) przy stężeniu trójglicerydów poniżej 2,3 mmol/l (200 mg%).
2. Hipertrójglicerydemia
a) łagodna – stężenie trójglicerydów 2,3-4,5 mmol/l (200-400 mg%) przy stężeniu cholesterolu poniżej 5,2 mmol/l (200 mg%),
b) znaczna – stężenie trójglicerydów powyżej 4,5 mmol/l (400 mg%) przy stężeniu cholesterolu poniżej 5,2 mmol/l (200 mg%).
3. Hiperlipidemia mieszana
a) stężenie cholesterolu powyżej 5,2 mmol/l (200 mg%) oraz stężenie trójglicerydów powyżej 2,3 mmol/l (200 mg%).
Interpretacja oznaczeń LDL-Ch:
1) Wartości pożądane – poniżej 2,60 mmol/l (poniżej 100 mg%).
2) Wartości graniczne – 2,60-3,35 mmol/l (100-129 mg%).
3) Wartości nieprawidłowe – powyżej 3,35 mmol/l (130 mg%).
Interpretacja oznaczeń HDL-Ch:
1) Wartości pożądane – powyżej 1,1 mmol/l (45 mg%).
2) Wartości graniczne – 0,9-1,1 mmol/l (35-45 mg%).
3) Wartości nieprawidłowe poniżej 0,9 mmol/l (35 mg%).
Wartości HDL-Ch u kobiet powinny być wyższe o 10 mg/dl.
Dla rozpoznania dyslipidemii konieczne jest wykonanie pełnego lipidogramu to znaczy określenie stężenia nie tylko cholesterolu całkowitego i trójglicerydów ale także stężenia cholesterolu we frakcjach LDL i HDL. Na podstawie rozszerzonego lipidogramu oraz oceny innych czynników ryzyka miażdżycy podejmuje się decyzję o dalszym postępowaniu leczniczym. U wszystkich chorych na cukrzycę należy wykonać pełny lipidogram ponieważ często obserwujemy zaburzenia w składzie lipidów nawet przy prawidłowych wartościach cholesterolu całkowitego i trójglicerydów (58, 62).
Szczególnie charakterystyczną dla cukrzycy formą dyslipidemii jest hipertrójglicerydemia. Uważa się obecnie, że jest ona niezależnym czynnikiem ryzyka miażdżycy (17). Do dodatkowych współistniejących z hipertrójglicerydemią zaburzeń lipidowych zalicza się (58):
– obniżenie stężenia HDL-Ch (głównie HDL2),
– wzrost stężenia lipoprotein LDL, VLDL,
– pojawienie się podklasy B LDL-Ch (małe, gęste, bardziej aterogenne),
– wzrost stężenia Lp (a) (czynnika hamującego fibrynolizę),
– wzrost glikacji oraz oksydatywnej modyfikacji lipoprotein,
– obniżenie aktywności lipazy lipoproteinowej,
– upośledzenie transferu estrów cholesterolu.
Bardzo istotnym czynnikiem ryzyka miażdżycy u osób z cukrzycą typu 2 jest otyłość. Około 70% pacjentów z cukrzycą typu 2 to osoby otyłe z otyłością typu brzusznego (na podstawie wskaźnika opartego na ocenie stosunku obwodu talii do obwodu bioder) (62). Obok cukrzycy, otyłości, zaburzeń lipidowych, nadciśnienia tętniczego krwi dochodzi u tych osób do insulinooporności tkankowej. Konsekwencją kliniczną tych zaburzeń jest nasilona, uogólniona aterogeneza.
Przystępując do leczenia pacjenta nie można opierać się wyłącznie na wynikach badań biochemicznych (poziomach lipidów krwi). Należy określić ogólne ryzyko wystąpienia miażdżycy. W istocie nie ustalono jednoznacznie zakresu prawidłowych wartości lipidów, nie można zatem określić kiedy stężenie lipidów staje się aterogenne. Miażdżycorodne działanie lipidów ma charakter ciągły i dlatego kryteria zastosowania interwencji medycznej powinny obejmować także inne czynniki ryzyka miażdżycy.
Celem leczenia hiperlipidemii jest: (36, 55)
1) obniżenie ryzyka choroby niedokrwiennej serca,
2) zahamowanie bądź uzyskanie regresji zmian miażdżycowych,
3) zmniejszenie zmian skórnych (żółtaków),
4) zapobieganie ostremu zapaleniu trzustki u osób z wysoką trójglicerydemią,
5) oraz dodatkowo na podstawie ostatnich badań zmniejszenie incydentów sercowo-naczyniowych.
Leczenie dyslipidemii powinno rozpoczynać się zawsze od ingerencji niefarmakologicznej, to znaczy od:
1) wyrównania metabolicznego cukrzycy,
2) normalizacji masy ciała,
3) zastosowania wysiłku fizycznego,
4) u osób z hipertrójglicerydemią bezwzględnego zakazu picia alkoholu,
5) oraz diety hipolipemizującej na (1):
a) ograniczeniu cholesterolu w diecie do 300 mg/dobę,
b) zmniejszeniu wartości energetycznej spożywanych pokarmów o 300-500 kcal/dobę,
c) ograniczeniu ogólnej zawartości tłuszczów do 30% wartości energetycznej diety w tym:
– 7% energii zawierających kwasy tłuszczowe nasycone,
– 7% energii zawierających kwasy tłuszczowe wielonienasycone,
– 10-15% energii zawierających kwasy jednonienasycone.
6) wprowadzenie do diety:
a) błonnika, owoców i warzyw (około 35 g/dobę),
b) węglowodanów głównie złożonych – 50-55% energii,
c) białka: 15-20% energii.
Decyzję o wprowadzeniu leków hipolipemizujących podejmujemy po 3-6 miesiącach nieskutecznego stosowania leczenia niefarmakologicznego (58). Obecnie uważa się, że pacjenci z cukrzycą typu 2 powinni być leczeni jak chorzy bez cukrzycy ale z rozpoznaną już chorobą niedokrwienną serca. Wskazaniem do włączenia leczenia hipolipemizującego jest poziom LDL-cholesterolu powyżej 3,35 mmol/l (130 mg%), a celem tego leczenia jest osiągnięcie wartości LDL-cholesterolu poniżej 2,60 mmol/l (100 mg%).
Badania „Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes” (58) udowadniają również istotny wpływ hipertrójglicerydemii na zapadalność na chorobę niedokrwienną serca, a zatem uważa się, że utrzymująca się hipertrójglicerydemia powyżej 4,50 mmol/l (400 mg%) jest wskazaniem do włączenia odpowiedniego leczenia hipolipemizującego. Pożądane wartości uzyskiwane po leczeniu nie powinny przekraczać 2,30 mmol/l (200 mg%).
W hipercholesterolemii stosuje się następujące grupy leków (6, 38, 50):
1) statyny,
2) żywice,
3) pochodne kwasu fibrynowego,
4) kwas nikotynowy,
5) probukol,
W hipertrójglicerydemii stosuje się (6, 38, 50):
1) pochodne kwasu fibrynowego,
2) kwas nikotynowy,
3) oleje rybne.
W hiperlipidemii mieszanej (6, 38, 50):
1) pochodne kwasu fibrynowego,
2) statyny,
3) kwas nikotynowy.
Żywice absorbujące kwasy żółciowe (20, 22, 50, 62):
– cholestyramina, kolestipol.
Są to związki nierozpuszczalne w wodzie, które nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Wiążą one kwasy żółciowe w świetle jelita nie dopuszczając do ich wchłaniania zwrotnego. Proces ten przerywa krążenie jelitowo-wątrobowe kwasów żółciowych. W wyniku działania leku obserwuje się zwiększenie liczby oraz zwiększenie aktywności receptorów dla LDL na hepatocytach co powoduje nasilenie usuwania cholesterolu LDL z surowicy. Niepożądanym efektem stosowania żywic jest wyrównawczy wzrost syntezy VLDL przez wątrobę co może prowadzić do zwiększonego stężenia trójglicerydów szczególnie u osób, u których już uprzednio stwierdzano podwyższone stężenie trójglicerydów we krwi. Niewiele jest prac poświęconych skuteczności leczenia tymi preparatami pacjentów z cukrzycą typu 2. Garg A. i wsp. (1994) stwierdzili, że leki te w tej grupie pacjentów obniżają stężenie cholesterolu całkowitego średnio o 20% oraz cholesterolu LDL o 20%, zaś ich wpływ na podniesienie stężenia HDL-Ch jest niewielki. W badaniu Lipid Research Clinical Trial stwierdzono spadek zapadalności na chorobę niedokrwienną serca u osób stosujących żywice. Leki te nie wpływają ujemnie na kontrolę glikemii ale powodując zaparcia mogą pogłębić objawy kliniczne cukrzycowej neutropatii żołądkowo-jelitowej. Można je stosować u dzieci, kobiet w ciąży lub kobiet karmiących ale należy suplementować kwas foliowy. Żywice mogą upośledzać wchłanianie innych leków więc należy je stosować na 1 godzinę przed lub 4 godziny po zażyciu innych leków. Do niepożądanych efektów stosowania żywic należą zaburzenia żołądkowe z zaostrzeniem choroby wrzodowej, wzrost aktywności transaminaz, kwasica hiperchloremiczna oraz zmniejszenie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Leczenie żywicami jest nieskuteczne w homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii, w której obserwuje się brak receptorów LDL. Żywice stosujemy 1-2 x dziennie podając je w trakcie posiłków (Kolestipol 5-20 g/dobę, Cholestyramina 4-16 g/dobę).
Statyny (1, 5, 9, 11, 13, 15, 22, 26, 27, 33, 41, 47, 50, 51, 54, 62, 63)
Są inhibitorami enzymu kontrolującego biosyntezę cholesterolu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w wyniku czego zmniejsza się pula cholesterolu wewnątrz komórek. Pobudza to biosyntezę i aktywność receptorów komórek dla LDL. Cząstki te są aktywnie wychwytywane przez komórki dla uzupełnienia niedoboru cholesterolu wynikającego z zahamowania jego biosyntezy przez statyny. Ponadto statyny hamują syntezę VLDL w wątrobie.
Jest to obecnie najbardziej dynamicznie rozwijająca się grupa leków. Przeprowadzono następujące badania kliniczne nad zastosowaniem statyn u chorych z cukrzycą typu 2:
– Cassader i wsp. – 1993 r. (Simvastatin),
– 4S – 1994 r. (Simvastatin),
– Jakubaitis, Knopp i wsp. – 1994 r. (Fluvastatin),
– CARE – 1996 r. (Prawastatin),
– Pyorala – 1997 r. (Simvastatin),
– O´Connor i wsp. – 1998 r. (Simvastatin),
– Deegan i wsp. – 1999 r. (Simvastatin).
Uważa się, że statyny obniżają stężenie cholesterolu całkowitego o 15-30%, LDL-Ch o 20-40%, podwyższają natomiast stężenie HDL-Ch o 5-10%. Stwierdzono również, że po podaniu statyn stężenie trójglicerydów obniża się o 10-20%. Wyniki wielu badań wykazały, że poprawie zaburzeń lipidowych towarzyszy redukcja występowania zawałów serca, spadek epizodów wieńcowych oraz redukcja zgonów ogółem. Udowodniono, że statyny można stosować zarówno w prewencji wtórnej jak również w prewencji pierwotnej. Potwierdzono skuteczność kliniczną wielu statyn w prewencji choroby niedokrwiennej serca:
– Lowastatyna: MARS, EXCEL,
– Simwastatyna: MAAS, 4S, CIS,
– Prawastatyna: PLAC, PLAC II, WOSCOPS, CARE, REGRESS,
– Fluwastatyna: FLUENT, LCAS.
Skuteczność leczenia statynami na podstawie tych badań była znacznie większa niż należałoby się spodziewać, co wynikać może z nowo odkrytych dodatkowych działań tych leków. Do niedawna uważano, że objawy wieńcowe występują przy zwężeniu światła naczyń wieńcowych o 70% lub więcej. Ostatnie doniesienia sugerują, że już przy zwężeniu naczynia wieńcowego o 50% występuje ryzyko bólów wieńcowych. W tym okresie zmiany w naczyniach wieńcowych mają charakter „miękki”z rdzeniem lipidowym, który dobrze reaguje na obniżenie stężenia cholesterolu. Wydaje się, że największe korzyści w leczeniu dyslipidemii osiąga się właśnie w tym okresie. Bogate w lipidy podatne na pęknięcia zmiany miażdżycowe stają się bardziej stabilne pod wpływem leczenia hipolipemizującego. W wieloośrodkowych badaniach stwierdzono zwolnienie progresji zmian miażdżycowych, a nawet częściową regresję przy stosowaniu statyn. Grupa ta wywiera dodatkowe korzystne działania na blaszkę miażdżycową poprzez:
1. Modyfikację strukturalną śródbłonka:
– tworzenie się „twardszych” blaszek miażdżycowych,
– zmniejszenie liczby złogów lipidowych,
– zwiększenie puli kolagenu,
– zwiększenie liczby komórek mięśni gładkich,
– neowaskularyzację w błonie wewnętrznej.
2. Modyfikację czynności śródbłonka:
– poprawa rozkurczu naczyniowego związanego z działaniem tlenku azotu.
3. Osłabienie reakcji zapalnej:
– zahamowanie aktywności makrofagów oraz limfocytów T,
– hamowanie produkcji wolnych rodników tlenowych przez stymulowane makrofagi, co w następstwie zmniejsza zdolność tych makrofagów do modyfikacji oksydatywnej LDL-Ch.
4. Wpływ na układ hemostazy – niejednorodny:
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Alberts A.W.: HMG-CoA reductase inhibitors – the development. Atherosclerosis Rev., 1988, 18:123. 2. Alderman J.D., Pasternak R.C.: Effects of a modiefied well-tolerated niacin regimen on serum total cholesterol, high density lipoprotein cholesterol and the cholesterol to high density lipoprotein ratio. Am. J. Cardiol., 1989, 64:725. 3. Anoszewska E.: Mechanizmy działania witaminy A i C w profilaktyce niedokrwiennej choroby serca. Czynniki ryzyka, 1994, 3:26. 4. Attia N. et al.: Post-prandial metabolism of triglyceride – rich lipoproteins in non-insulin dependent diabetic patients before and after bezafibrate treatment. Eur. J. Clin. Inmnvest., 1997, 27:55-?63. 5. Bradford R.G. et al.: Exapanded clinical eevalustion of lovastatin (EXCEL) study results. I. Efficacy in modyfing plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with moderate hypercholesterolemia. Arch. Intern. Med., 1991, 151:43. 6. Brown M.S., Goldstein J.L.: Drugs used in the treatment of hypercholesterolemias. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Edd. Gilman i wsp. (red.) New York: Macmillan Publishing Co., 1985, 827. 7. Brown W.V. et al.: Treatment of common lipoprotein disorders. Prog. Cardiovasc. Dis., 1984, 27:1. 8. Canner P.L. et al.: Fifteen-year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J. Am. Coll. Cardiol., 1986, 8:1245. 9. Cassader M. et al.: Hypercholesterolemia in non-insulin dependent diabetes mellitus: different effect of simvastatin on VLDL and LDL cholesterol levels. Atherosclerosis, 1993, 99: 47?53. 10. Davoren P. et al.: Long-term effects of a sustained – release preparation of acipimox on dyslipidemia and glucose metabolism in non-insulin dependent diabetes mellitus. Metabolism, 1998, 47:250-256. 11. Deegan P. et al.: Association between low-density lipoprotein compposition and its metabolism in non-insulin dependent diabetes mellitus. Metabolism, 1999, 48:118-124. 12. Dean J. et al.: The effect of acippimox in patients with type 2 diabetes and persistent hyperlipaemia: Diabetic Med., 1992, 9:611-615. 13. Deslypere J.P.: The role of HMG-CoA reductase inhibitors in the treatment of hyperlipidemia: a review of fluvastatin, Current Ther. Research-Clinical and Experimental, 1995, 56:111. 14. Elkeles R. et al.: Cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. A double-blind placebo-controlled study of bezafibrate (SENDDCAP Study), Diabetes Care, 1998, 21:641-648. 15. Endo A.: The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. J. Lipid Res., 1992, 33:1569. 16. Esterbauer H. et al.: Inhibition of LDL oxidation by antioxidants. Emerit. I., Chance B. (red.): Free Radicals and Ageing, Bazylea, Birkhauser Verlag, 1992. 17. Fontbonne A. et al.: Hypertriglyceridaemia as a risk factor of coronary heart disease mortality in subjects with impaired glucose tolerance or diabetes: results from the 11-year follow-up of the Paris Prospective study. Diabetologia, 1989, 32:300. 18. Fulcher G.R. et al.: A double blind study of the effect of acipimox on seum lipids, blood glucose control and insulin action in non-obese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet. Med., 1992, 9:901-914. 19. Fulcher G.R. et al.: Overnight suppression of lipolysis with acipimox increases carbohydrate oxidation and lowers fasting blood glucose in Type 2 (noninsulin dependent) diabetes. Diabetologia, 1989a, 32(7). 20. Garg A., Grundy S.M.: Cholestyramine therapy for dyslipidemia in non-insulin dependent diabetes mellitus. A short term, double-blind, crossover trial. Ann. Intern. Med., 1994, 121:416-422. 21. Garg A., Grundy S.M.: Nicotinic acid as therapy for dyslipidemia in non-insulin dependent diabetes mellitus. JAMA 1990, 264:723-726. 22. Glueck C.J. et al.: Colestipol and cholestyramine resin. Comparative effects in familial type II hyperlipoproteinemia. JAMA, 1972, 222:676. 23. Grundy J.M. et al.: The influenze of nicotynic acid on metabolism of cholesterol and triglicerides in man. J. Lipid Research, 1981, 22:24. 24. Hannah J.S. et al.: Effects of acipimox on the metabolism of free fatty acids and VLDL triglyceride, Acta Diabetol., 1995, 32: 279?283. 25. Hunninghake B. D., Peteras J. R.: Effects of fibric acid derivatives on blood lipid and lipoprotein levels. Am. J. Med., 1987, 83 (Suppl. 5B). 26. Illingworth D.R. et al.: Long-term experience with HMG-CoA reductase inhibitors in the therapy of hypercholesterolemia. Arteroscler. Rev., 1988, 18:161. 27. Jokubaitis L.A. et al.: Efficacy and safety of fluvastatin in hyperlipidaemic patients with non-insulin dependent diabetes nellitus. J. Intern. Med. Suppl., 1994, 736:103-107. 28. Jones I.R. et al.: Lowering of plasma glucose concentrations with bezafibrate in patients with moderatelly controlled NIDDM, Diabetes Care, 1990, 13:855-863. 29. Kahri J. et al.: Effect of gemfibrozil on high density lipoprotein subspecies in non-insulin dependent diabetes mellitus relations to lipolytic enzymes and to the cholesteryl ester transfer protein activity. Atherosclerosis, 1993, 102:79-89. 30. Kesaniemi Y. A., Grundy S. M.: Influence of gemfibrozil and clofibrate on metabolism of cholesterol and plasma triglycerides in man. JAMA, 1984, 251:2241. 31. Koev D. et al.: Improvement of lipoprotein lipid composition in type II diabetic patients with concomittant hyperlipoproteinemia by acipimox treatment. Diabetes Care, 1993, 16:1285-1290. 32. Lahdenpera S.: Effects of gemfibrozil on low density lipoprotein particle size, distribution and composition in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1993, 16:584-592. 33. Laties A.M. et al.: Expanded clinical evaluation of lovastatin (EXCEL) study results. II. Assessment of the human lens after 48 weeks of treatment with lovastatin. Am. J. Cardiol., 1991, 67:447. 34. Leaf D.A. et al.: The hypolipemic effects of gemfibrozil in Type V hyperlipidemia. A double-blind, crossover study. JAMA, 1989, 262:3154. 35. Lewis J.E.: Clinical use of gemfibrozil: a controlled multicentre trial. Practical Cardiology, 1983, 9:99. 36. Lipid Research Clinics Program: The Lipid Research Clinics Coronarry Primary Prevention Trial Results I. Reduction in incidence of coronary heart disease. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA, 1986, 251:351. 37. Mannien V. Et al.: Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Stdudy. JAMA, 1988, 260:641. 38. Materiały z konferencji dydaktycznej: Jak leczyć hiperlipidemie. 1995, Warszawa. 39. McKenny J.M. et al.: A comparison of the efficacy and toxic effects of sustained vs immediate – relase niacin in hypercholesterolemic patients. JAMA, 1994, 271:672. 40. Mehra M. et al.: Zapobieganie miażdżycy, potencjalna rola przeciwutleniaczy. 1996, 5:137. 41. Naruszewicz M.: Nowe mechanizmy przeciwmiażdżycowego działania simwastatyny. Hipotezy. Czynniki ryzyka, 1994, 3:65. 42. Naruszewicz M. et al.: A novel mechanism by which probucol lowers low density lipoprotein levels demonstrated in the LDL receptor – deficient rabbit. J. Lipid Res., 1984, 25:1206. 43. Naruszewicz M.: Probucol – renesans leku o działaniu potencjalnie przeciwmiażdżycowym. Czynniki ryzyka 1993, 2:51. 44. Naruszewicz M.: Porównanie mechanizmu ochronnego działania Probucolu i beta karotenu w procesie oksydacyjnej modyfikacji LDL. Czynniki ryzyka, 1994, 4/5, 61. 45. Nestel P.K., Billington T.: Effects of probucol on low density lipoprotein removal and high density lipoprotein synthesis. Atherosclerosis, 1981, 38:203. 46. Niort G. et al.: Bezafibrate affects lipid, lipo and apolipoprotein pattern in non-insulin dependent diabetic patients, Horm. Metab., 1993, 25:372-374. 47. O´Connor P. et al.: Care of adults with type 2 diabetes mellitus. A review of the evidence. J-Farm-Pract., 1998, 47:S13-22. 48. Ohrvall M. et al.: A comparison between the effects of gemfibrozil and simvastation on insulin sensivity in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus and hyperlipoproteinemia. Metabolism, 1995, 44:212-217. 49. O´Neal D. et al.: Gemfibrozil treatment increasis low-density lipoprotein particle size in type 2 diabetes mellitus but does not alter in vitro oxidizability, Diabet-Med., 1998, 15:870-877. 50. Pometa D., Tatoń J.: Farmakologia dyslipidemii. Med. Metabol. 1998, 2:39. 51. Pyorala K. et al.: Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. Diabetes Care, 1997, 20:469-471. 52. Saku K. et al.: Mechanism of action of gemfibrozil on lipoprotein metabolism. J. Clin. Invest., 1985, 75:1702. 53. Saloranta C. et al.: Different acute and chronic effects of acipimox treatment on glucose and lipid metabolism in patients with type 2 diabetes. Diabet. Med., 1993, 10:950-957. 54. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study, Lancet, 1994, 344:1383. 55. Schaefer E.J., Levy R.I.: Pathogenesis and management of lipoprotein disorders. N. Engl. J. Med., 1985, 312:1300. 56. Shepherd J.: Mechanizm działania fibratów. Czynniki ryzyka, 1995, 8:5. 57. Shih K. et al.: Acipimox attenuates hypertriglyceridemia in dyslipidic noninsulin dependent diabetes mellitus patients without perturbation of insulin sensivity and glecemic control. Diabetes. Res. Clin. Pract., 1997, 36:113-119. 58. Sieradzki J.: Przewlekłe powikłania cukrzycy. Fundacja Rozwoju Diagnostyki Laboratoryjnej, Kraków, 1995. 59. Syranne M. et al.: Gemfibrozil reduces posprandial lipaemia in non-insulin dependent diabetes mellitus. Arteriorscler. Thromb., 1993, 13:286-295. 60. Symposium: New Developments in the treatment of hypercholesterolemia – probucol. Am. J. Cardiol., 1986. 61. Taskinen M.R., Nikkila E.A.: Effects of acipimox on serum lipids, lipoproteins and lipolytic enzymes in hypertriglyceridemia. Atherosclerosis, 1986, 69:249. 62. Tatoń J.: Miażdżyca – zapobieganie w praktyce lekarskiej. PZWL, Warszawa, 1996. 63. The lovastatin Study Group II. Therapeutic response to lovastatin (Mevinolin) in nonfamilial Hypercholesterolemia: a multicenter study. JAMA, 1986, 267:2829. 64. Todd P.A., Ward A.: Gemfibrozil. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in dyslipidaemia. Drugs, 1988, 36:314. 65. Vinik A.I., Colwell J.A.: Hyperlipidaemia in diabetes investigators. Effects of gemfibrozil on trigliceride levels in patients with NIDDM, Diabetes Care, 1993, 16:37-44.
