Jana Skrzypczak, Jakub Kornacki
Współczesne spojrzenie na terapię osteoporozy
current opinion on osteoporosis therapy
z Kliniki Rozrodczości Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jana Skrzypczak
Streszczenie
We presented the modern method of both prophylaxis and therapy of osteoporosis. Particularly we stressed the importance of bisphosphonates as first line drugs in prevention as well as treatment of osteoporosis.
Osteoporoza jest metaboliczną chorobą układu szkieletowego, charakteryzującą się ubytkiem masy kostnej i postępującym uszkodzeniem mikroarchitektury tkanki kostnej, co prowadzi do stopniowego wzrostu kruchości kości, a w konsekwencji do złamań.
Osteoporoza dotyczy od 30 do 50% kobiet po menopauzie. Ocenia się, że u 33% kobiet w wieku 65 lat występuje kompresyjne złamanie trzonu kręgowego, a w wieku późniejszym u 33% złamanie szyjki kości udowej (2). W Stanach Zjednoczonych choruje na osteoporozę 20 mln kobiet po menopauzie, a 1,5 mln doznaje w ciągu roku złamań, z czego 250 tys. dotyczy stawu biodrowego (21).
W Polsce rocznie dochodzi do złamania szyjki kości udowej u około 15 tys. kobiet (2).
ZAPOBIEGANIE UTRACIE MASY KOSTNEJ
Działania mające na celu zapobieganie utracie masy kostnej obejmują:
1. Edukację kobiet.
2. Identyfikację kobiet z ryzykiem osteoporozy.
3. Wdrażanie odpowiednich nawyków żywieniowych.
4. Ćwiczenia fizyczne.
5. Leczenie farmakologiczne.
EDUKACJA KOBIET
Edukacja kobiet mająca na celu zmniejszenie ryzyka zachorowania na osteoporozę powinna zacząć się przed osiągnięciem szczytowej masy kostnej, co następuje około 35 roku życia. Lekarze ginekolodzy omawiają te problemy częściej z kobietami starszymi, tzn. powyżej 60 roku życia niż z pacjentkami w wieku 40-60 lat lub młodszymi. Wyniki badania National Osteoporosis Foundation jednoznacznie wskazują, że poziom wiedzy kobiet na temat zapobiegania osteoporozie jest niski. Większość uczestniczek badania – 86% z ponad 1000 kobiet chorujących na osteoporozę nie przypominała sobie, aby przed ustaleniem rozpoznania kiedykolwiek omawiała z lekarzem możliwości zapobiegania osteoporozie. Dlatego też należy zachęcić wszystkich ginekologów do udzielania pacjentkom porad na temat zagrożenia osteoporozą oraz metod jej zapobiegania (12).
IDENTYFIKACJA KOBIET Z RYZYKIEM OSTEOPOROZY
Pomenopauzalna utrata masy kostnej jest asymptomatyczna i w większości przypadków nierozpoznana przed wystąpieniem złamań.
O zagrożeniu osteoporozą stanowią liczne czynniki demograficzne i socjalne, a przede wszystkim zdrowotne. Największym czynnikiem ryzyka jest niska masa mineralna kości. Masa kostna jest w takim samym stopniu czynnikiem predykcyjnym dla złamań, jak ciśnienie krwi dla wylewów czy stężenie cholesterolu dla choroby sercowo-krążeniowej. Jednakże sama masa kostna może być niewystarczająca do określenia ryzyka złamania u kobiety z uprzednio nierozpoznaną osteoporozą lub osteopenią. Dlatego też połączenie jej z innymi wskaźnikami np. wiekiem, będzie lepiej określało zagrożenie złamaniem (20).
Nasilenie klinicznych zmian osteoporotycznych zależy nie tylko od wartości szczytowej masy kostnej, ale także od szybkości z jaką się ona zmniejsza po menopauzie. U kobiet, u których ostatnia miesiączka występuje wcześnie, zagrożenie osteoporozą jest większe, ponieważ wydłuża się okres, w którym utrata masy kostnej następuje ze zwiększoną szybkością. Do innych czynników ryzyka należy palenie papierosów, nadmierne spożycie alkoholu, siedzący tryb życia, małe spożycie wapnia i obciążenie rodzinne.
Czynnikami zwiększającymi ryzyko osteoporozy są hormony tarczycy i kortykosterydy. W tabeli 1 zestawiono czynniki pierwotnej osteoporozy, tzn. takiej, która jest wynikiem starzenia się i obniżonej funkcji gonad i osteoporozy wtórnej jako następstwa farmakologicznego leczenia (20).
Tabela 1. Czynniki ryzyka osteoporozy i osteoporotycznych złamań
| Pierwotna osteoporoza | Wtórna osteoporoza |
? Płeć żeńska
? Zaawansowany wiek
? Rodzinne i osobiste doświadczenia złamań
? Rasa kaukaska i azjatycka
? Drobna budowa ciała
? Niska masa kostna
? Przewlekłe choroby nerek
? Zaburzone wchłanianie wapnia
? Zły stan zdrowia
? Rodzinne występowanie osteoporozy
? Palenie papierosów
? Siedzący tryb życia
? Nadmierne używanie alkoholu
? Nadmierne spożywanie kawy
? Dieta ubogowapniowa
? Wczesna (<45 lat) menopauza
? Brak miesiączki przez rok i dłużej | Przewlekłe endokrynne lub metaboliczne zaburzenia
? Nadczynność tarczycy
? Nadczynność przytarczyc
? Anorexia nervosa
? Typ 1 cukrzycy
? Choroby żołądkowo-jelitowe
Przewlekłe leczenie
? Kortykosterydami (>7,5 mg przez 1 rok i dłużej)
? Heparyną i antykoagulantami
? Lekami przeciwdrgawkowymi
? Hormonami tarczycy
? Analogami GnRH
? Cyklosporynami
? Benzodiazepinami
|
WDRAŻANIE ODPOWIEDNICH NAWYKÓW ŻYWIENIOWYCH
Stosowanie diety z odpowiednią podażą wapnia i witaminy D jest jednym z profilaktycznych działań zapobiegających osteoporozie.
Dzienne zapotrzebowanie osoby dorosłej na wapń wynosi około 1200 mg. Najbogatszym źródłem wapnia jest mleko z niską zawartością tłuszczu lub w ogóle odtłuszczone. Dużą ilość wapnia zawierają także zielone liście warzyw oraz brokuły, ale trudno tymi produktami pokryć całodzienne zapotrzebowanie, dlatego też jeżeli spożywanie nabiału jest z jakiś powodów ograniczone, należy skorzystać z suplementacji wapnia. Istotnym warunkiem prawidłowego wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego jest odpowiednie spożycie witaminy D. Dużą ilość witaminy D zawierają wątroba, ryby i żółtka jajek.
U osób, u których ekspozycja na światło słoneczne jest niewystarczająca zaleca się dzienną suplementację witaminy D w ilości 400-800 j.m.
Innym sposobem zapobiegania osteoporozie jest zaniechanie palenia papierosów i ograniczenie picia kawy oraz alkoholu. Palenie papierosów przyspiesza metabolizm endogennych estrogenów i utrudnia wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego (12).
ĆWICZENIA FIZYCZNE
Jedną z metod zapobiegających utracie masy kostnej po menopauzie są odpowiednie ćwiczenia fizyczne wykonywane jeszcze przed menopauzą. Zalecane są ćwiczenia z odpowiednim obciążeniem np. tenis czy jogging.
W tym przypadku obciążeniem jest masa ciała rozkładająca się na stopy i kończyny dolne; układ mięśniowy i kostny wykonują pracę przeciwko siłom grawitacji (12). Również ćwiczenia siłowe np. z ciężarkami, zwiększają wytrzymałość kośćca.
Wykazano, że kobiety wykonujące umiarkowane i intensywne programy ćwiczeń fizycznych są w istotnie mniejszym stopniu zagrożone złamaniem szyjki kości udowej i kręgosłupa niż kobiety nieaktywne fizycznie. Ćwiczenia fizyczne nie tylko zwiększają gęstość mineralną kości, ale poprawiają koordynację ruchową i korzystnie wpływają na zmysł równowagi, co w rezultacie zmniejsza zagrożenie upadkami (12).
LECZENIE FARMAKOLOGICZNE
Wapń i witamina D
Wobec faktu, że przeciętna dieta zwykle nie pokrywa dziennego zapotrzebowania na wapń celowa wydaje się suplementacja wapnia, zwłaszcza u kobiet po menopauzie. Preparaty wapnia stosować powinny także kobiety, u których stwierdza się graniczne wartości BMD, niestanowiące jeszcze podstawy do rozpoznania osteoporozy czy osteopenii. Wykazano, że podawanie wapnia oraz witaminy D zwiększa skuteczność profilaktyki osteoporozy za pomocą HTZ. Najczęściej zaleca się dodatkowe stosowanie 500-1500 mg wapnia na dobę w postaci preparatów węglanu lub cytrynianu wapnia. Potencjalnymi objawami ubocznymi towarzyszącymi stosowaniu preparatów wapnia są zaparcia.
Najbardziej aktywnym naturalnym metobolitem witaminy D jest produkowany w nerkach 1,25 (OH)2 cholekalcyferol (kalcytriol). Prekursorami kalcytriolu są powstający w skórze, pod wpływem promieniowania ultrafioletowego, z 7-dehydrocholesterolu, cholekalcyferol (kalciol), który jest następnie przekształcony w wątrobie do 25-OH-cholekalcyferolu (kalcydiolu). Kalcydiol po przedostaniu się do krwioobiegu jest transportowany do nerek gdzie ulega hydroksylacji do kalcytriolu. Schemat syntezy witaminy D u człowieka przedstawiono na rycinie 1 (14).
Ryc. 1. Schemat syntezy witaminy D.
Najważniejszym narządem docelowym dla witaminy D jest jelito, gdzie w stężeniach fizjologicznych pobudzane jest wchłanianie wapnia, między innymi poprzez indukcję syntezy białka wiążącego wapń (CBP-calcium binding protein).
Głównym źródłem witaminy D są pokarmy pochodzenia zwierzęcego – wątroba, żółtka jaj, ryby, mleko i jego przetwory.
Na niedobór witaminy D szczególnie narażone są osoby stale przebywające w domu, nieeksponujące ciała na działanie promieni słonecznych, chorzy z niewydolnością nerek (zmniejszona synteza witaminy D), z niedoborem witaminy D w diecie, a także osoby starsze, u których zmniejsza się zawartość 7-dehydrocholesterolu w naskórku. U osób zagrożonych niedoborem witaminy D, a tym samym rozwojem osteoporozy, specjaliści z amerykańskiej National Osteoporosis Foundation zalecają dzienną suplementację witaminy D w ilości 400-800 j.m. Podobne rekomendacje przedstawiła w 2002 roku Osteoporosis Society of Canada zalecając u kobiet przed 50 rż. stosowanie witaminy D w dawce 400 jm. na dobę, a u kobiet po 50 rż. dawki 800 jm. na dzień. Przed rozpoczęciem suplementacji celowe wydaje się oznaczenie poziomu witaminy D u osób zagrożonych jej niedoborem (12).
HORMONALNA TERAPIA ZASTĘPCZA
Estrogeny hamują resorpcję kości po menopauzie, powodując wzrost mineralnej gęstości kości od 5 do 10% w ciągu 1-3 lat. Hormonalna terapia zastępcza ma swoje miejsce zarówno w prewencji, jak i leczeniu osteoporozy, zwłaszcza u kobiet przed menopauzą, u których masa kostna ulega gwałtownemu obniżeniu. Niektóre źródła (12) podają, że u kobiet stosujących HTZ przez 5 lat obserwuje się spadek częstości złamań kręgów o 50-80% i innych kości o 25%, a po 10 latach stosowania HTZ ogólna liczba złamań zmniejsza się o 50-75%. Dwie duże metaanalizy randomizowanych badań (7) wykazują nieco mniejszą redukcję złamań kręgów i innych kości u kobiet stosujących HTZ odpowiednio o 33 i 27%. Na obecnym etapie wiedzy uważa się, że HTZ ma mniejsze znaczenie w zapobieganiu złamań kości niż inne leki np. bifosfoniany (7). Należy pamiętać, że ochronne działanie HTZ na układ kostny ma miejsce przy kontynuacji leczenia. Przyjmując jednak, że większość kobiet stosujących HTZ rozpoczyna ją przed 50 rokiem życia, czas trwania terapii w celu zapewnienia odpowiedniego efektu w zakresie ochrony przed złamaniami kości musiałyby wynosić co najmniej 15 lat.
Wyniki badań WHI poddają w wątpliwość hormonalną terapię zastępczą jako leczenie pierwszego rzutu w zapobieganiu osteoporozy (20).
SELEKTYWNE MODULATORY RECEPTORÓW ESTROGENOWYCH &NDASH; SERM
Selektywne modulatory receptorów estrogenowych jako leki zapobiegające osteoporozie mają pewną przewagę nad hormonalną terapią zastępczą, ponieważ nie zwiększją ryzyka raka piersi, nie powodują acyklicznych krwawień z macicy ani bolesności i napięcia piersi. Ostatnio wykazano, że SERM nie zwiększają ryzyka występowania epizodów sercowo-naczyniowych, jednakże w odróżnieniu od estrogenów nie łagodzą objawów wypadowych, a wręcz mogą nasilać uderzenia ciepła. Ostatnia metaanaliza (4) wykazała, że raloxifen, pierwszy z selektywnych modulatorów receptorów estrogenowych, korzystnie działa na mineralną masę kości zarówno w prewencji, jak i w leczeniu osteoporozy. Wykazano statystycznie istotną redukcję relatywnego ryzyka złamań kręgów; żadna z prac nie potwierdziła wpływu raloxifenu na inne złamania (20).
BIFOSFONIANY
Bifosfoniany są analogami kwasu pirofosforowego, w których atom tlenu zastąpiono atomem węgla z utworzeniem charakterystycznego wiązania P-C-P (8).
Mechanizm działania bifosfonianów polega na hamowaniu całkowitej aktywności osteoklastów. Przypuszcza się, że może być ono wynikiem, między innymi, skrócenia okresu biologicznego półtrwania osteoklastów oraz następstwem zmniejszenia ich rekrutacji (22).
Bifosfoniany wykazują silniejsze właściwości antyresorbcyjne w stosunku do tkanki kostnej aniżeli estrogeny, kalcytonina oraz leki należące do selektywnych modulatorów receptorów estrogenowych (SERM) (22).
Charakterystyczną cechą bifosfonianów jest ich duże powinowactwo do tkanki kostnej oraz zdolność do długotrwałej kumulacji w jej obrębie. Właściwości te decydują o utrzymaniu się korzystnego działania na kość, nawet przy stosunkowo rzadkim przyjmowaniu leków. (20). Bardzo krótki okres półtrwania bifosfonianów w układzie krążenia (15-60 min) wpływa na niewielką częstość występowania objawów ubocznych (19).
Skuteczność działania bifosfonianów, a także nasilenie ich działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego, zależy od rodzaju podstawnika przy środkowym atomie węgla. Podstawnikami mogą być między innymi: reszta metylowa, siarczkowa lub aminowa (22).
Współcześnie wyróżnia się trzy generacje bifosfonianów. Przedstawicielem leków pierwszej generacji jest etidronian. Do bifosfonianów drugiej generacji należą: alendronian i pamidronian. Przedstawicielami trzeciej generacji leków są między innymi risedronian, ibandronian oraz zoledronian (19).
Etidronian – w związku z tym, że codzienne jego stosowanie przez długi okres może przyczyniać się do zaburzenia mineralizacji kości, zalecany jest w dawce 400 mg na dobę przez 2 tygodnie w okresach co 3 miesiące. Lek dostępny jest tylko w formie doustnej. Etidronian charakteryzuje się niską skutecznością w zapobieganiu osteoporozie. Nie wykazano istotnego zmniejszenia częstości złamań kręgosłupa po stosowaniu leku w ogólnej populacji kobiet. Stwierdzono natomiast zmniejszenie częstości powyższego powikłania w grupie kobiet z niską gęstością mineralną kości (BMD).
Alendronian – jest bifosfonianem zawierającym w swej budowie atom azotu. W badaniu na szczurach wykazano tysiąc razy silniejsze działanie antyresorbcyjne alendronianu na tkankę kostną w porównaniu do etidronianu. Lek jest stosowany doustnie w dawce codziennej lub raz w tygodniu. W 2000 r. alendronian został zatwierdzony przez FDA do profilaktyki osteoporozy zarówno w dawce codziennej (5 mg na dobę), jak i do stosowania w dawce cotygodniowej (35 mg).
W dwóch badaniach prowadzonych przez Ravna (16, 17) wykazano, że stosowanie alendronianu u kobiet po menopauzie w dawce 5 mg na dzień zwiększa BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodrowej oraz krętarzu większym kości udowej o odpowiednio 2,5-3,8%, 1,4% i 3,2%. Jednocześnie stwierdzono obniżenie gęstości mineralnej kości biodrowej o 2,9% w grupie kobiet przyjmujących placebo (16). W badaniu Fracture Intervention Trial (FIT) wykazano, że u kobiet, które nie przebyły złamań kręgosłupa stosowanie alendronianu w dawce 5 mg na dobę przez 2 lata oraz 10 mg na dzień przez kolejny rok istotnie zmniejszyło (o 44%) ryzyko złamań kręgów (5).
Porównywalne wyniki do powyższych – wzrost wartości BMD oraz zmniejszenie ryzyka złamań kręgów – uzyskano przy zastosowaniu dawki 35 mg na tydzień. (5)
W związku z występowaniem objawów podrażnienia przełyku w trakcie stosowania leku, podawania alendronianu nie zaleca się u pacjentek z refluksem żołądkowo-przełykowym, ze zwężeniem przełyku lub z osłabieniem jego motoryki.
Pamidronian – z uwagi na znaczne objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego towarzyszące doustnemu podawaniu leku, pamidronian stosowany jest głównie w postaci dożylnej. Wykazano wzrost BMD w kręgosłupie lędźwiowym o 2,9% pod koniec pierwszego roku dożylnego stosowania pamidronianu u kobiet po menopauzie (9). Wskazuje to na możliwość wykorzystania pamidronianu także w profilaktyce osteoporozy.
Risedronian – należy do bifosfonianów III generacji, charakteryzuje się obecnością atomu azotu jako podstawnika przy środkowym atomie węgla. Lek wykazuje bardzo silne działanie antyresorbcyjne, zbliżone do alendronianu. Podobnie jak alendronian stosowany jest doustnie w dawce codziennej (5 mg) lub raz na tydzień (35 mg). W obu schematach risedronian został zatwierdzony przez FDA do profilaktyki osteoporozy u kobiet po menopauzie. W licznych badaniach potwierdzono skuteczność leku w zapobieganiu osteoporozie (10). Wykazano między innymi wzrost gęstości mineralnej kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa oraz w obrębie krętarza kości udowej o odpowiednio 5,7% i 5,4% u kobiet, u których stosowano codzienne dawki 5 mg risedronianu przez 2 lata w porównaniu do pacjentek stosujących placebo (10). Analogicznie do alendronianu, risedronian wykazuje podobną skuteczność działania przy codziennym i cotygodniowym schemacie jego podawania.
Ibandronian – podobnie jak residronian należy do bifosfonianów III generacji. Może być stosowany zarówno w formie doustnej, jak i dożylnej. W codziennej dawce doustnej 2,5 mg na dobę wykazuje podobną skuteczność działania antyresorbcyjnego na tkankę kostną jaką charakteryzują się alendronian i risedronian w dawce dwukrotnie większej. Znaczna siła działania ibandronianu stwarza możliwości stosowania go w dawce większej niż 2,5 mg przy zachowaniu długich odstępów czasu pomiędzy dawkami, nawet powyżej 2 miesięcy.
W profilaktyce osteoporozy ibandronian może być stosowany codziennie w dawce 2,5 mg lub w dawce 20 mg podawanej raz na tydzień. W obu schematach lek istotnie zwiększył BMD zarówno w obrębie kręgosłupa, jak i talerza kości biodrowej po 2-letnim jego stosowaniu u kobiet po menopauzie niechorujących na osteoporozę (23).
Podobną skuteczność ibandronianu wykazano przy dożylnym podawaniu leku w dawce 2 mg raz na 3 miesiące. Możliwość stosowania leku tylko 4 razy w roku, przy jednoczesnym braku występowania objawów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego, przemawia za znaczną atrakcyjnością dożylnego stosowania ibandronianu w profilaktyce osteoporozy.
Badania kliniczne nad najnowszym przedstawicielem bifosfonianów – Zoledronianem – rozpoczęto dopiero niedawno i są one nadal prowadzone.
ROLA CZYNNIKÓW ANABOLICZNYCH W ZAPOBIEGANIU OSTEOPOROZIE
Parathormon
Rekombinowany parathormon składa się z 34 aminokwasów i daje podobny efekt jak natywny hormon, tzn. stymuluje osteoblasty przez zwiększenie wytwarzania czynników wzrostu.
Jak dotąd nie ma badań nad przydatnością parathormonu w zapobieganiu osteoporozie. Biorąc jednak pod uwagę drogę podawania (podskórna), i nie do końca poznane bezpieczeństwo długo trwającej terapii lek ten nie wydaje się być odpowiedni w prewencji osteoporozy (20).
Sole strontu
Sole strontu promują formację kości przez stymulację osteoblastów i redukują resorpcję kości przez hamowanie aktywności i różnicowanie osteoklastów.
Badania kliniczne III fazy wykazały skuteczność soli strontu zarówno w zapobieganiu, jak i leczeniu osteoporozy. Dwuletnia terapia solami strontu w dawce 1 g dziennie istotnie zwiększyła gęstość kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i biodra o 2,4 i 3,2% w stosunku do placebo u kobiet we wczesnym okresie pomenopauzalnym (20).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Black D.M., et al.: Randomised trial of effect of alendronate onrisk fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996, 348, 1535-1541. 2. Ciszek-Doniec V.: Osteoporoza w Hormonalna terapia zastępcza red. P. Skałba., PZWL, Warszawa 2002, 218-236. 3. Chesnut CH 3-rd., et al.: A randomized trail of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoprotic fracture study Am. J. Med. 2000, 109, 267-276. 4. Cranney A., et al.: Met-analyses of therapies for postmenopausal osteporosis. IV. Meta-analysis of raloxifene for the prevention and treatment of postmenopausal osteporosis. Endocr. Rev. 2002, 23, 524-8. 5 Cummings S.R., et al.: Effect on alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA, 1998, 280, 2077-2082. 6. Delmas P.: Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet 2002, 359, 2018-2026. 7. Ebeling P., et al.: Risendronate prevents bone loss in early postmenopausal women. J. Bone. Miner. Res. 1999, 14 ( Supp.1 ), S 403. 8. Fleisch H., Bisphosphonates: mechanism of action. Endocr. Rev. 1998, 19, 80-100. 9. Greendale G.A., et al.: How many women lose bone mineral density while taking hormone replacement therapy? Results from Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial. Ann Intern. Med. 1999, 130, 897-904. 10. Harris S.T., et al.: Effects of risendronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. JAMA, 1999, 282, 1344-1352. 11. Khan A.: Advances in osteoporosis therapy Can. Fam. Physician. 2003, 49, 441-447. 12. Mastroianni Jr. L., i wsp.: Ocena i ochrona układu kostnego u kobiet po menopauzie Contemporary OB./GYN. Wydanie Polskie, 2003, 1, 61-69. 13. Mc Clung M.R., et al.: Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N. Engl. J. Med. 2001, 344, 333-340. 14. Neff M.: Practice Guidelines American Family Physician 2004, 15. 15. Phillips P., Braddon J.: Osteoporosis - diagnosis, treatment and management Austr. Fam. Physician. 2004, 3, 111-119. 16. Ravn P., et al.: Alendronate and estrogen - progestin in the long term prevention of bone loss: four year results from the early postmenopausal intervention cohort study: a randomized controlled trial Ann. Intern. Med. 1999, 131, 935-942. 17. Ravn P., et al.: Alendronate in early postmenopausal women: effects on bone mass during long term treatment and after withdrawl. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85, 1492-1497. 18. Recker R.R., et al.: The effect of low-dose continuous estrogen and Progesterone therapy with calcium and vitamin D on bone in elderly women. A randomized, controlled trial Ann. Intern. Med. 1999, 130, 897-904. 19. Reginster J., et al.: Randomized trial of the effects of risendronate on vertebral fractures in women with estabilished postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2000, 11, 83-91. 20. Reginster J.: Prevention of postmenopausal osteoporosis with pharmacological therapy: practice and possibilities J. Internal. Medicine 2004, 255, 615-628. 21. Riggs B.L., Melton L.J III.: The worldwide problem of osteoprosis: insights afforded by epidemiology. Bone. 1995, 17, 505S-511S. 22. Salvatori R., Levine M.: Bifosfoniany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie. Contemporary OB./GYN, Wydanie Polskie 2000, 2, 61-69. 23. Tanko L.B., et al.: Oral weekly ibandronate prevents bone loss in postmenopausal women. J. Intern. Med. 2003, 254, 159-167. 24. Tilyard M.W., et al.: Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol or calcium. N. Engl. J. Med. 1992, 336, 357-362 25. Tonino R.P., Meunier P.J.: Skeletal benefits of alendronate: 7 year treatment of postmenopausal osteoporotic women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 85, 3109-3115. 26. Warenik-Szymankiewicz A., Słopień R.: Zastosowanie niskich dawek estrogenów jako nowej strategii w osteoporozie pomenopauzalnej. Terapia 2001, 11, 19-22.
