Od ponad 40 lat dwuskładnikowa tabletka antykoncepcyjna (COC – combined oral contraceptive pill) jest powszechnie stosowaną metodą regulacji płodności. Z punktu widzenia medycznego zbliżona jest ona najbardziej do modelu antykoncepcji idealnej. Dla wielu kobiet stanowi skuteczną i w pełni akceptowalną formą antykoncepcji. W trakcie ostatnich 4 dekad przeprowadzono wiele badań mających na celu wykazanie korzyści jak i zagrożeń związanych z zastosowaniem antykoncepcji hormonalnej. Potrzeba takich badań wydaje się jak najbardziej uzasadniona, gdyż dopiero w oparciu o ich wyniki jak i wywiad rodzinny możliwe staje się oszacowanie indywidualnego ryzyka każdej z kobiet decydującej się na tę formę terapii. Jest to szczególnie istotne w sytuacji, kiedy powyższe leczenie hormonalne stosowane jest z innych wskazań niż tylko regulacja płodności. Jednym z problemów szeroko i wnikliwie badanych jest wpływ antykoncepcji hormonalnej na ryzyko rozwoju nowotworów, co dotyczy nie tylko ogólnej populacji kobiet, lecz także i tych, które są obciążone rodzinnym występowaniem tego schorzenia. Artykuł ten, w oparciu o dostępne piśmiennictwo ma na celu przedstawienie aktualnej wiedzy na temat wpływu antykoncepcji hormonalnej na rozwój wybranych nowotworów.

Według danych statystycznych rak szyjki macicy jest piątym pod względem częstości nowotworem występującym u kobiet i zajmuje drugie miejsce wśród wszystkich nowotworów złośliwych dotykających kobiety. Dokładna etiologia rozwoju raka szyjki macicy pozostaje nieznana. Pomimo licznych badań prowadzonych na przestrzeni ostatnich lat, wielu ekspertów nie jest przekonanych co do tego iż COC zwiększa ryzyko rozwoju raka szyki macicy. Aktualnie rozważa się istnienie kilku czynników mogących promować rozwój zmian nowotworowych w obrębie szyjki pod wpływem antykoncepcji hormonalnej. COC mogą zwiększać ryzyko zakażenia podczas stosunku poprzez zwiększanie rozmiarów ektopii szyjkowej, zmieniając skład śluzu szyjkowego oraz modulując odpowiedź immunologiczną na zakażenie. Pierwsze badania oceniające związek pomiędzy rakiem szyjki a COC pochodzą z lat 70. ubiegłego stulecia i dotyczą badań retrospektywnych: Thomas 1972 (1) i Boyce 1977 (2) prowadząc badania pośród kobiet rasy kałkaskiej oraz Ory (3) i wsp. 1975 badając czarne kobiety z niskim poziom socjoekonomicznym stwierdzili taki sam odsetek raka szyjki pośród badanych kobiet stosujących COC, ale jednocześnie wykazali w ocenianych grupach zwiększony odsetek dysplazji szyjki macicy – 2,3 vs. 1,3 na 1 tys. kobiet. Pierwsze badania prospektywne przedstawił Stern i wsp. w 1973 roku (4). Oceniano wpływ COC (100 mikrogram mestranolu i 1 mg dioctanu etynodiolu) u 300 kobiet z dysplazją szyjki macicy porównując 300 zdrowych kobiet. W obu grupach pobierano materiał cytologiczny co 6 miesięcy przez okres 7 lat. U kobiet badanych stwierdzono wzrost konwersji zmian szyjkowych z dysplazji w kierunku CIN wraz ze stosowaniem COC powyżej 7 lat, jednak należy podkreślić, że obserwowana zależność dotyczyła preparatów wysokodawkowych. Szczegółowe informacje na temat związku pomiędzy rakiem szyjki a antykoncepcją hormonalną można czerpać z wyników zaprezentowanych w meta-analizach. Pierwsza taka praca została zaprezentowana przez Schlesselman w 1995 roku i dotyczyła oceny ryzyka związanego ze stosowaniem COC a rozwojem choroby nowotworowej u kobiet zamieszkałych na terenie USA (5). Analizowany materiał obejmował 79 prac opublikowanych pomiędzy 1980-1994 rokiem. Na podstawie oceny statystycznej (14 badań, 3800 kobiet) badacz odnotował 425 przypadków wystąpienia raka szyjki macicy na 100 tys. kobiet niestosujących COC, będących pomiędzy 20-54 rokiem życia. Zastosowanie COC powodowało wzrost ilości dodatkowych przypadków raka szyjki wynoszący 69 RR=1,37, 125 RR=1,6 i 178 RR=1,77 odpowiednio po 4, 8 i 12 latach stosowania leczenia hormonalnego. Zaobserwował także, iż ryzyko rozwoju raka spada wraz z czasem zaprzestania przyjmowania COC, jednak wykazany trend nie był istotny statystycznie. Powyższe wyniki znalazły potwierdzenie w prospektywnym badaniu przeprowadzonym pod auspicjami Royal College of General Practitioners´ trwającym 25 lat i obejmującym 4,6 tys. kobiet z których połowa stosowała COC (6). Oceniano śmiertelność związaną z terapią, w tym także spowodowaną rakiem szyjki macicy. Ryzyko względne RR wystąpienia śmierci w wyniku raka szyjki macicy wynosiło 1,3 (95% CI 0,8-1,6) <5 lat stosowania COC, 1,4 (95% CI 0,5-4,0) w okresie 5-9 lat i 4,1 (95% CI 1,6-10,6)>10 lat przyjmowania leków. Średnie względne ryzyko w całej badanej grupie wynosiło 1,7 (95% CI 0,9-3,2) i spadało RR 0,7 (95% CI 0,1-3,2) dopiero po 15 latach od przerwania terapii hormonalnej. Łączna śmiertelność wynikająca z powodu nowotworów, związana z zastosowaniem COC wynosiła 1,0 (95% CI 0,9-1,1). Podobne wyniki zaprezentował Vessey i wsp. – „Oxford Family Planning Association Study” 2003 badający śmiertelność wynikającą z zastosowania COC i palenia tytoniu, 17032 kobiet w wieku 25-39 lat zakwalifikowano do badania pomiędzy 1968 a 1974 rokiem (7). RR (risk ratio) związane ze zgonem spowodowanym rakiem szyjki wynosiło 7,2 (95% CI 1,1-303). Należy jednak podkreślić, że ogólna śmiertelność związana z zastosowaniem COC wynosiła zaledwie 0,89 (95% CI 0,77-1,2) i była niższa niż spowodowana paleniem papierosów>15 papierosów dziennie RR 2,14 (95% CI 1,81-2,53). Pośród wielu czynników predysponujących do rozwoju raka szyki macicy infekcja wirusem brodawczaka HPV wydaje się pełnić jedną z głównych ról. Dokładny mechanizm za pomocą którego czynniki hormonalne doprowadzają do progresji zmian od HSIL do raka u kobiet zakażonych wirusem brodawczaka jest niejasny. Uważa się, że hormony sterydowe, w tym także estrogeny, mogą ułatwiać proces integracji DNA HPV z genomem gospodarza i zwiększać ekspresję białek wirusa poprzez działanie na regiony odpowiedzialne za regulację transkrypcji genów E6 i E7. Produkty białkowe obu tych genów mają zdolność do inaktywacji białka supresorowego p53. Badania in vitro nad liniami komórkowymi zawierającymi HPV wykazały zwiększoną ekspresję E6 i E7 pod wpływem działania 17-beta estradiolu. Co więcej próby kliniczne przeprowadzone na szczurach wykazały synergizm pomiędzy infekcją HPV a długotrwałym działaniem estrogenów mających modulujący wpływ na rozwój raka szyjki. Zastosowanie COC u ludzi może usposabiać do przetrwałego zakażenia HPV lub promować jego reaktywację, co w końcowym efekcie może doprowadzać do zmian nowotworowych w obrębie szyjki macicy (8). Wydaje się też, że samo stosowanie antykoncepcji doustnej może być związane z większym ryzykiem infekcji HPV. Kobiety przyjmujące COC w porównaniu z grupą kontrolną mogą być bardziej aktywne seksualnie, rzadziej używać barierowych metod antykoncepcji. Zwiększone ryzyko infekcji wirusem brodawczaka może doprowadzać do wzrostu odsetka raka szyjki macicy. Co więcej zastosowanie antykoncepcji hormonalnej może wypływać na biologiczną podatność szyjki macicy na zakażenie HPV, dlatego też kobiety zakażone obciążone są zwiększonym ryzykiem transmisji wirusa. Wreszcie sama infekcja HPV może zwiększać ryzyko transformacji zmian szyjkowych do raka in situ lub jego inwazyjnej postaci. W 2002 Moreno i wsp. przedstawili zbiorcze wyniki 8 badań oceniających zależność pomiędzy zastosowaniem COC u kobiet HPV (+) a ryzykiem wystąpienia raka szyjki macicy (9). Przedstawione wyniki dotyczyły 1465 z 1561(94%) kobiet z inwazyjnym rakiem szyjki macicy, 211 z 292(72%) kobiet z carcinoma in situ i 255 z 1916 (13%) kobiet z grupy kontrolnej wszystkich HPV pozytywnych. OR (odds ratio) u pacjentek przyjmujących COC <5 lat wynosiło 0,73 95% CI 0,52-1,03, u pacjentek przyjmujących COC pomiędzy 5-9 lat 2,82 (95% CI 1,46-5,42) oraz 4,03 (95% CI 2,89-8,02) u kobiet stosujących COC> 10 lat. Kobiety, które zaczęły stosować antykoncepcję hormonalną poniżej 20 roku życia charakteryzowały się prawie 3-krotne większym ryzykiem rozwoju raka niż grupa kontrolna OR 2,92 (95% CI 1,36-6,27), natomiast rozpoczęcie doustnej antykoncepcji po 25 roku życia nie wykazało ryzyka istotnego statystycznie OR 1,38 (95% CI 0,81-2,35). Oznacza to, iż długotrwałe stosowanie dwuskładnikowej tabletki antykoncepcyjnej w kobiet z infekcją HPV aż czterokrotnie zwiększa ryzyko raka szyjki macicy. Najnowsza metaanaliza oceniająca zależność pomiędzy rakiem szyjki macicy (rak in situ i inwazyjny rak szyjki macicy) a zastosowaniem hormonalnej antykoncepcji została przedstawiona w 2003 przez Smith i wsp. (10). Analizowany materiał statystyczny obejmował łącznie 28 badań i dotyczył 12531 kobiet. Połowę badań, które podlegały analizie przeprowadzono w krajach rozwiniętych (16 z 18). Przedstawione wyniki wykazały pozytywną korelację związaną z zastosowaniem doustnej antykoncepcji a ryzykiem wystąpienia raka szyjki macicy, gdzie RR (relative risk) dla antykoncepcji trwającej poniżej 5 lat, pomiędzy 5-9 lat i powyżej 10 lat wynosił odpowiednio: 1,1 (95% CI 1,1-1,2); 1,6 (95% CI 1,4-1,7) 2,2 (95% CI 1,9-2,4). Obecność infekcji HPV pośród 3 tys. kobiet była analizowana w 12 próbach klinicznych. Dla powyższej grupy ryzyko raka szyjka macicy przy doustnej antykoncepcji w analogicznych przedziałach czasowych wynosiło odpowiednio 0,9 (0,7-1,2); 1,3 (1,0-1,9); 2,5 (1,6-3,9). Reasumując, przedstawiona metaanaliza wykazała, iż COC zwiększa ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy. Metody oceny i analizy statystycznej materiału zgromadzone w powyższej pracy zostały skrytykowane na łamach Contraception przez Miller i wsp., którzy zarzucają badaczom nie- uwzględnienie wielu czynników behawioralnych i biologicznych mogących wpływać na zaprezentowane wyniki, a te które uwzględnili w swojej pracy ilość partnerów seksualnych, zastosowanie barierowych metod antykoncepcji i screeningu raka szyjki nie dotyczyło w pełni wszystkich analizowanych badań (11).

Rak sutka dotyka rocznie w skali globalnej 1 mln nowych kobiet i jest najczęstszym nowotworem występującym u płci żeńskiej (18% wszystkich nowotworów występujących u kobiet). Pośród wielu znanych czynników ryzyka nowotworu, podkreśla się także udział endogennych (wiek menarche, ilość ciąż, wiek podczas pierwszej ciąży, wiek menopauzy), jak i egzogennych czynników hormonalnych (hormonalna antykoncepcja, terapia hormonalna u kobiet pomenopauzalnych). Standardowy paradygmat tłumaczący udział estrogenów w procesie karcynogenezy jest związany z ich bezpośrednim działaniem poprzez wiązanie z receptorem estrogenowym, tworzeniem kompleksu steroid-receptor oraz indukowaniem zwiększonej proliferacji linii komórkowych. Proces ten zwiększa ryzyko mutacji podczas syntezy DNA. Aktualnie istnieje coraz więcej dowodów świadczących o tym, iż w mechanizmie nowotworzenia odgrywają główną rolę nie same estrogeny lecz ich metabolity – katecholoestrogeny, a głównie 4-hydroksykatecholopochodne. Związki te działają nie tylko bezpośrednio przez swój wpływ na receptor estrogenowy, lecz co więcej katecholoestrogeny są prekursorami quinonów – związków zdolnych do tworzenia bezpośrednich adduktów DNA. Addukty promują powstanie wolnych rodników, które doprowadzają do uszkodzenia (stres oksydacyjny) materiału genetycznego i promują powstanie mutacji w obrębie sekwencji DNA. W etiopatogenezie raka sutka podkreśla się także udział osobniczych polimorfizmów SNP (single nucleotide polymorphism) enzymów odpowiedzialnych za reakcje dotyczące szlaków metabolicznych związanych z przemianami estrogenów w całym ustroju jak i w samej piersi, (rewiev publikacj). Dlatego też wpływ COC na rozwój zmian nowotworowych w obrębie piersi był jednym z najwcześniej i nadal jest jednym z najczęściej badanych zagadnień (12). W 1996 metaanaliza przedstawiona przez „Collaborative Group on Hormonal Factors” potwierdziła związek pomiędzy rakiem sutka a stosowaniem hormonalnej antykoncepcji (13). Łączne dane obejmowały 54 badania z 25 krajów i dotyczyły 53 297 kobiet z rakiem piersi i 100 239 zdrowych kobiet obejmując około 90% danych dostępnych na ten temat w światowym piśmiennictwie. Na postawie otrzymanych wyników stwierdzono:

1. wzrost RR (relative risk) 1,24 wystąpienia raka piersi u kobiet aktualnie stosujących COC,

2. zaobserwowano spadek powyższego ryzyka wraz z czasem upływającym od zaprzestania tej formy antykoncepcji. RR wynosiło 1,16 (95% CI 1,08-1,24); 1.07 (95% CI 1,02-1,13) odpowiednio dla okresu odstawienia wynoszącego 1-4 lat i 5-9 lat,

3. ryzyko znikało po upływie 10 lat RR 1,01 (95% CI 0,96-1,05),

4. rak piersi u kobiet przyjmujących COC był rozpoznawany we wcześniejszym stopniu klinicznego zaawansowania (brak jest jednak danych mówiących o śmiertelności u kobiet dotkniętych tym nowotworem),

5. w stosunku do młodych kobiet wyliczone ryzyko odpowiada jednemu dodatkowemu przypadkowi raka sutka na 20 tys. kobiet w wieku 20-25 lat stosujących COC,

6. czas stosowania antykoncepcji, wiek jej rozpoczęcia, dawka i rodzaj hormonalnej antykoncepcji oraz wywiad rodzinny nie wpływał na ryzyko wynikające ze stosowania COC a rozwój raka sutka.

Powyższe wyniki mogą świadczyć o tym, iż użycie COC może promować wzrost istniejących uprzednio guzów piersi, natomiast prawdopodobnie nie wpływa na proces inicjacji nowych zmian nowotworowych oraz, że kobiety przyjmujące COC są prawdopodobnie częściej i dokładniej badane, co także może mieć wpływ na otrzymane wyniki. Meta-analiza Schlesselmana na podstawie oceny 19 800 kobiet u których rozwinął się rak sutka pośród których 6 tys. przyjmowało COC wykazała, że stosowana terapia zwiększa ilość raka o dodatkowe 135 przypadków RR=1,062; 151 przypadków RR=1,068; i 162 przypadki RR=1,072 odpowiednio po 4, 8 i 12 latach stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych na 100 tys. kobiet w wieku od 20-54 lat. Ryzyko spadało i było nieistotne statystycznie po upływie 10 lat od zaprzestania antykoncepcji doustnej (5). Jednak zarówno badanie RCGP (6) jak i OFPA (7) nie wykazały istotnego statystycznie zwiększenia ryzyka raka sutka powiązanego z doustną antykoncepcją hormonalną. Co więcej Vessey i wsp. nie stwierdzili także wpływu COC w grupie kobiet palących na ryzyko rozwoju powyższego schorzenia. W badaniu przeprowadzonym przez Marchbanks i wsp. gdzie analizowano 4575 kobiet z rakiem sutka i 4682 kobiet w grupie kontrolnej pomiędzy 35 i 64 rż. stosowanie COC nie wpływało na zwiększenie częstości występowania raka sutka i było niezależne od czasu jej trwania jak i przyjmowanej dawki estrogenów RR 1,0 (95% CI 0,8-1,3) (14).

Wyżej wymienione analizy dotyczyły ogólnej populacji kobiet. Jednak w związku z faktem, że rak piersi jest nowotworem występującym rodzinnie przeprowadzono także badania oceniające wpływ antykoncepcji w grupie kobiet z rodzinną predyspozycją do jego wystąpienia. Grabrick i wsp. przeprowadzili badania dotyczące 426 rodzin probantek z rakiem sutka wykrytym pomiędzy 1944 a 1952 rokiem w Tumor Clinic uniwersytetu w Minnesocie, a analizowane dane zostały zgromadzone poprzez szczegółowy wywiad dotyczący badanych rodzin przeprowadzony pomiędzy 1991 a 1996 rokiem (15). Ankieta obejmowała łącznie 394 córek i sióstr probantek, 3002 ich wnucząt i bratanic oraz 2754 kobiet, które weszły w związki małżeńskie z członkami ocenianych rodzin. Stwierdzono istotny statystycznie wzrost ryzyka raka sutka obejmujący całą badaną populację powiązany z przyjmowaniem COC u sióstr i córek probantek RR 3,3 (95% CI 1,6-6,7), lecz nie obserwowano powyższej zależności w grupie wnuczek i bratanic RR 1,2 (95% CI 0,8-1,2) oraz kobiet, które stały się członkiniami analizowanych rodzin RR 1,2 (95% CI 0,8-1,2). Badacze zaprezentowali także wyniki statystyczne w grupie rodzin o szczególnie wysokim ryzyku wystąpienia choroby nowotworowej, definiowanych jako wystąpienie od 3 do 5 (132 rodziny) oraz powyżej 5 przypadków raka sutka lub jajnika (35 rodzin). Ryzyko wystąpienia raka sutka RR w powiązaniu z COC wynosiła odpowiednio 4,6 (95% CI 2,0-10,7) i 11,4 (95% CI 2,3-56,4). W analizowanym materiale wzięto pod uwagę także wielkość dawki estrogenów znajdującą się w tabletce antykoncepcyjnej. Za punkt odcięcia ocenianej zależności przyjęto rok 1975, ponieważ w tym roku zawartość estrogenów we wszystkich środkach antykoncepcyjnych dostępnych w USA została zredukowana ze 150 do 50 mikrogramów. Ryzyko raka sutka w grupie krewnych I stopnia stosujących antykoncepcję hormonalną przed 1975 wynosiło RR 3,3 (95% CI 1,5-7,2), natomiast stosowanie antykoncepcji w oparciu o preparaty dostępne po 1975 roku nie stwarzało takiego zagrożenia RR 0,9 (95% CI 0,2-4,5). W 2002 Narod i wsp. przedstawili wyniki pracy oceniającej ryzyko stosowania antykoncepcji hormonalnej u kobiet nosicielek mutacji BRCA1 i BRCA2, w których udział wziął także ośrodek kierowany przez prof. J. Lubińskiego (16). Kobiety u których występują powyższe mutacje są obciążone 50-80% ryzykiem wystąpienia raka sutka oraz 20-40% wystąpienia raka jajnika. Produkty białkowe kodowane przez wyżej wymienione geny uczestniczą w procesach naprawy DNA a białko BRCA1 dodatkowo pełni rolę w regulowaniu apoptozy. Badanie dotyczyło 1311 kobiet ze stwierdzoną mutacją BRCA1 lub BRCA2 oraz taką samą ilość kobiet stanowiących grupę kontrolną. Pośród badanej grupy 981 kobiet było nosicielkami mutacji BRCA1 a 330 mutacji BRCA2. Badanie wykazało, że stosowanie COC w grupie nosicielek BRCA2 nie wpływa na zwiększenie ryzyka raka sutka OR (odds ratio) 0,94 (95% CI 0,72-1,24), natomiast w grupie z mutacją BRCA1 stanowi takie zagrożenie OR 1,20 (95% CI 1,02-1,4). Stosowanie antykoncepcji powyżej 5 lat u pacjentek z mutacją BRCA1 wiązało się ze dodatkowym ryzykiem OR 1,33 (95% CI 1,11-1,6). Podobną tendencję zaobserwowano pośród kobiet, które rozpoczęły antykoncepcję hormonalną przed 30 rokiem życia OR 1,29 (95% CI 1,09-1,52), przed 1975 rokiem OR 1,42 (95% CI 1,17-1,75) oraz u kobiet z rozpoznanym rakiem sutka poniżej 40 rż. OR 1,38 (95% CI 1,1-1,72). Natomiast krótkotrwała terapia hormonalna u kobiet z mutacją genu BRCA1 trwająca krócej niż 5 lat OR 1,1 (95% CI 0,92-1,31) oraz rozpoczęta po 1975 roku nie stanowiła takiego zagrożenia.

Jakkolwiek stosowanie doustnej antykoncepcji hormonalnej zmniejsza globalnie ilość ciąż i przez to ogranicza ryzyko wystąpienia choroby trofoblastycznej, istnieją badania wykazujące, iż stosowanie COC jest obarczone zwiększonym ryzykiem wystąpienia tego nowotworu. Znalazło to potwierdzenie pracy Palmera i wsp. gdzie analizie poddano 235 pacjentek z chorobą trofoblastyczną, w tym 50 z rakiem kosmówki (17). RR (relative risk) wystąpienia zaśniadu groniastego w grupie pacjentek stosujących uprzednio doustną antykoncepcję wynosiło 1,9 (95% CI 1,2-3,0), zwiększało się wraz z czasem stosowania COC np. dla okresu powyżej 7 lat RR wynosiło 3,2 (95% CI 0,9-11,5) i było najwyższe w przypadku jej stosowania w cyklu w którym pacjentka zaszła w ciążę RR 4,0 (95% CI 1,6-10). RR wystąpienia raka kosmówki po antykoncepcji hormonalnej wynosiło 2,2 (95% CI 0,8-6,4). Dotychczas nie jest znany mechanizm poprzez który doustna antykoncepcja zwiększa ryzyko choroby trofoblastycznej.

Nurses´ Health Study wykazało zmniejszenie ryzyka wystąpienia tego nowotworu RR 0,6 (CI 0,4-09) u kobiet stosujących hormonalne metody antykoncepcji przez co najmniej 8 lat (18). Powyższe wyniki znalazły potwierdzenie w pracy Fernandez i wsp. (19). Zaprezentowali oni dane wynikające z metaanalizy obejmującej łącznie 20 badań – w tym 4 cohort i 8 case-control studies. Wykazali zmniejszenie ryzyka raka jelita grubego i odbytnicy wynoszące odpowiednio RR 0,84 (95% CI 0,72-0,97) i RR 0,81 (95% CI 0,69-0,94), a łączne ryzyko wyniosło RR 0,82 (95% CI 0,74-0,92). Otrzymane wyniki odpowiadają zmniejszeniu ryzyka wystąpienia raka okrężnicy o około 18% pośród kobiet stosujących antykoncepcję doustną i są najwyższe w grupie, która ostatnio stosowała preparaty tego typu. Uważa się, że COC zmniejsza ryzyko raka jelita grubego i odbytnicy prawdopodobnie poprzez zmniejszanie produkcji kwasów żółciowych. Wykazano też, że estrogeny hamują wzrost komórek raka jelita grubego w warunkach in vitro oraz zmniejszają stężenie IGF-1, który jest silnym związkiem mitogennym wpływającym na rozwój tego nowotworu (20).