Anna Celińska
Cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych
Intrahepatic cholestasis of pregnancy
z I Katedry i I Kliniki Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Longin Marianowski
Streszczenie
Intrahepatic cholestasis of pregnancy is a serium complication of pregnancy. A high risk of intrauterine death is observed. The etiology of the disease is not completely understood, neither there is any casual treatment attainable. A careful monitoring of the clinical condition of foetus, during pregnancy and delivery is demand.
Cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych (ang. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy - ICP), jest jednostką chorobową powiązaną ściśle z ciążą (16). Dzisiaj używana nazwa została wprowadzona w 1967 roku przez Haemmerlie´go (9). Pierwsze publikacje opisujące wewnątrzwątrobowy zastój żółci, ukazały się ponad sto lat temu; w 1883 roku związek pomiędzy ciążą a wystąpieniem cholestazy zauważył Ahfeld. W 1937 roku Epinger dokładniej opisał schorzenie, w 1954 roku ukazała się praca Svanborga opisująca kliniczne, biochemiczne i histologiczne aspekty cholestazy ciężarnych. W Polsce po raz pierwszy artykuł o cholestazie ukazał się w 1961 roku (10). Pomimo to, do tej pory etiologia choroby i przyczynowe leczenie nie zostały dokładnie określone.
Cholestaza (dosł. zastój żółci) - samo określenie nie jest jednoznaczne. Rozumiemy przez nie utrudnienie wydzielania żółci do kanalików żółciowych; nadmierną ilość żółci gromadzącą się w hepatocytach; obecność skrzeplików żółciowych w kanalikach; wzrost stężenia we krwi wszystkich składników żółci (15).
W wyniku zastoju (kwasy żółciowe niewydalone z komórki wątrobowej, działają jak detergenty - uszkadzają błonę komórkową hepatocytu, staje się ona przepuszczalna dla związków, będących głównie wewnątrz komórki), we krwi wzrasta poziom enzymów charakterystycznych dla wątroby.
Cholestazę dzielimy na wewnątrz- i zewnątrzwątrobową. Cholestaza ciężarnych jest klasycznym przykładem cholestazy wewnątrzwątrobowej (15).
Przyczyny cholestazy nie są do końca poznane. Kilka czynników nakłada się i tworzy obraz chorobowy. Przede wszystkim podkreśla się genetyczne tło zaburzenia; istnieje skłonność do ujawnienia się cholestazy, prawie połowa kobiet ma dodatni wywiad rodzinny; w niektórych przypadkach mówimy o dziedziczeniu dominującym autosomalnym. Bezpośrednią przyczyną cholestazy jest wzrost poziomu estrogenów i progesteronu u ciężarnych, najwyższy w III trymestrze (często cholestaza występuje w ciążach mnogich). U kobiet z ICP jest zaburzony metabolizm estrogenów, polegający na upośledzeniu procesów inaktywacji, zmniejszeniu wydzielania estrogenów do żółci (8). Estrogeny gromadzące się w komórce, zmniejszają przepuszczalność błony komórkowej hepatocytu, poprzez nasilenie procesów metylacji fosfolipidów błonowych (2). Procesy siarkowania soli żółciowych wpływają na wzrost "toksycznych", hydrofobowych kwasów żółciowych (7). Hiperestrogenizm jest również przyczyną zmian w obrębie organelli komórkowych.
Reasumując, żółć ulega zagęszczeniu poprzez przesunięcie wody z kanalików wątrobowych do wnętrza hepatocytu; zwiększa się jej lepkość i gęstość; przepływ ulega zwolnieniu i powstaje zastój (w badaniu mikroskopowym widać czopy żółciowe i poszerzone kanaliki, nie ma innych nieprawidłowych zmian). Progesteron przyczynia się do powyższego obrazu wpływając na atonię dróg żółciowych i pęcherzyka żółciowego.
Wewnątrzwątrobowy zastój żółci mogą powodować również:
- leki (jod, sulfonamidy, piramidon),
- przebyte choroby dróg żółciowych i wątroby (kamica żółciowa, WZW, marskość),
- przebyte choroby nerek,
- nawracające EPH Gestozy.
Również łagodnie przebiegające tzw. żółtaczki wrodzone (zespół Dubin-Johnsona, zespół Rotora) mogą po raz pierwszy ujawnić się w czasie ciąży (15).
Częstość występowania ICP jest różna w zależności od rejonu, gdzie były prowadzone badania. Często występuje w Ameryce Południowej (Chile - 6,5% do 22% kobiet ciężarnych), w krajach skandynawskich, u kobiet pochodzenia azjatyckiego. W Europie Środkowej ten problem dotyczy od 0,2% do 3% ciężarnych. Prawdopodobnie cholestaza jest wielokrotnie nierozpoznawana; przypuszcza się, że część zgonów wewnątrzmacicznych płodów o niewyjaśnionej etiologii, ma swoją przyczyną w ICP (7).
Pierwsze objawy cholestazy pojawiają się około 28-32 tygodnia ciąży. Objawy utrzymują się do 7 dni po porodzie (już po 24-48 godzinach mija świąd, chociaż w pojedynczych przypadkach ustępuje dopiero po 2 tygodniach, następnie normalizują się wskaźniki biochemiczne). Ryzyko nawrotu cholestazy w czasie następnej ciąży jest duże (40-100%), objawy - zazwyczaj bardziej nasilone, pojawiają się już ok. 22 tygodnia.
Aby rozpoznać ICP muszą wystąpić przynajmniej trzy z następujących objawów:
- świąd skóry,
- wzrost poziomu bilirubiny w surowicy (norma dla III trymestru - 0,75 mg%-12,825 mmol/L),
- wzrost poziomu fosfatazy zasadowej (AP) (norma dla III trymestru - 100 U/L),
- zwiększenie aktywności AIAT i AspAT (norma dla III trymestru - 13 ± 5 U/L).
Nie wykonuje się rutynowo oznaczania kwasów żółciowych (wyniki przychodzą z dużym opóźnieniem). Szczególnemu zwiększeniu (10-100 razy) ulega poziom pierwotnych kwasów żółciowych tj. cholowego i chenodezoksycholowego.
Świąd skóry - pojawia się jako pierwszy, wyprzedza zmiany biochemiczne. Jest najbardziej spektakularnym objawem, występującym u ok. 90% pacjentek. Skóra jest niezmieniona, świąd dotyczy głównie tułowia, kończyn, dłoni i stóp (podeszwy) - te dwie ostatnie lokalizacje są rzadkie w przypadku innych chorób przebiegających ze świądem. Przyczyną dolegliwości jest drażniące działanie soli kwasów żółciowych, gromadzących się w tkance tłuszczowej podskórnej na zakończenia nerwowe w skórze. Nasilenie świądu zależy od stężenia kwasów żółciowych i ich metabolitów we krwi (18).
Należy pamiętać, że świąd występuje również w przebiegu innych chorób, takich jak świerzbiączka ciężarnych, alergie, świerzb, grzybica, niedokrwistość z niedoboru żelaza, policytemia prawdziwa, przewlekła niewydolność nerek, przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniaki, nadczynność tarczycy, zespół rakowiaka, reakcja na leki (opiaty, leki psychiatryczne); świąd jest charakterystyczny dla każdej cholestazy, niezależnie od przyczyny (15).
Wzrost poziomu bilirubiny - występuje u ok. 70% pacjentek, przeciętnie maksymalne wartości to 2-8 mg% (34,2-136,8 mmol/L). Jawną żółtaczkę stwierdza się u ok. 25% ciężarnych z cholestazą (bilirubina powyżej 1,8 mg% - 30,78 mmol/L). Szczególnie wzrasta poziom bilirubiny związanej (zestryfikowanej w wątrobie).
Wzrost poziomu fosfatazy zasadowej (AP) - całkowitej - średnio o 100-300% normy, przy miernym wzroście AP łożyskowej.
W ciąży prawidłowej za normę przyjmujemy dwu-, czterokrotny wzrost poziomu AP (z tego 50% jest pochodzenia łożyskowego). W czasie skurczów porodowych wartości ulegają dodatkowemu zwiększeniu.
Wzrost poziomu AIAT i AspAT - do wartości ok. 300 U/L (średnio poziom wzrasta dwu-, trzykrotnie). Są to enzymy charakterystyczne dla hepatocytów. Do oceny stopnia nasilenia cholestazy oznacza się wskaźnik De Ritisa: AIAT/AspAT - norma 1,0-2,75, w cholestazie - obniża się do 0,5.
Innymi o mniejszym diagnostycznym znaczeniu zmianami w ICP są:
- wzrost poziomu ceruloplazminy,
- spadek aktywności cholinesterazy,
- wzrost (wg niektórych - (15) - źródeł - norma) aktywności GGTP (gammaglutamylotranspeptydazy),
- wzrost aktywności 5´NT (5 nukleotydazy) i LAP (aminopeptydazy leucynowej),
- wzrost poziomu żelaza w surowicy krwi o ok. 100% (upośledzone spichrzanie w wątrobie; nie dotyczy pacjentek z niskim poziomem żelaza, z niedokrwistością),
- wzrost poziomu miedzi (upośledzone spichrzanie w wątrobie),
- spadek poziomu białka całkowitego, albumin, gammaglobulin, wzrost alfa- i betaglobulin, globulin transportujących; w konsekwencji - spadek ciśnienia onkotycznego i obrzęki,
- subkliniczna kwasica (zmiany w równowadze kwasowo-zasadowej),
- wzrost poziomu cholesterolu, betalipoproteidów,
- zaburzenia hemostazy - wydłużenie czasu protrombinowego (upośledzenie syntezy czynników zależnych od witaminy K-II, V, VII, X, w wątrobie),
- obserwujemy upośledzony metabolizm węglowodanów - wyższe wartości w teście z 75 g glukozy, w dobowym profilu glikemii (2 godz. po posiłkach); zjawisko to tłumaczymy zaburzeniami biosyntezy glikogenu w wątrobie w hepatocytach uszkodzonych zastojem.
Wyróżniamy dwie postacie (12) wewnątrzwątrobowej cholestazy ciężarnych:
- bez żółtaczki, ze świądem jako dominującym objawem; badania laboratoryjne wykazują podwyższenie wartości parametrów charakterystycznych dla cholestazy; w kolejnych ciążach występuje przeważnie postać żółtaczkowa;
- z żółtaczką, pełnoobjawowa postać, 1-2 tygodnie wcześniej pojawia się świąd skóry; nie obserwuje się bólów brzucha, gorączki, wymiotów, hepatomegalii. Mocz jest ciemny (urobilinogen, sole kwasów żółciowych), stolce są niezupełnie odbarwione; nie ma cech uszkodzenia komórki wątrobowej.
W diagnostyce różnicowej ICP musimy pamiętać o chorobach, które przebiegają z żółtaczką, patologiach wątroby, które zaczynają się lub ulegają zaostrzeniu w czasie ciąży.
Najważniejsze jest różnicowanie z wirusowym zapaleniem wątroby. W WZW, w odróżnieniu od cholestazy ciężarnych występują objawy prodromalne (wzrost temperatury ciała, osłabienie, bóle mięśniowe, wymioty, brak apetytu), wzrasta znacznie poziom bilirubiny - do 20-30 mg% (342-513 mmol/L), podobnie AIAT i AspAt-osiągają wartości rzędu kilku tysięcy U/L; obniża się poziom cholesterolu, wzrastają gammaglobuliny i GGTP. W badaniach stwierdzamy (w 50%) obecność antygenu Hbs, hepato- i splenomegalię. Inaczej niż w ICP - fosfataza zasadowa wzrasta w niewielkim stopniu, świąd pojawia się dopiero po 2 tygodniach choroby.
W ciąży po raz pierwsz mogą pojawić się objawy tzw. żółtaczek wrodzonych - zespoły Dubin-Johnsona i Rotora. Są to genetycznie uwarunkowane (autosomalnie recesywnie) zaburzenia wydzielania bilirubiny z hepatocytu do kanalików żółciowych; szczególne nasilenie żółtaczki obserwujemy u kobiet w ciąży, w trakcie stosowania antykoncepcji hormonalnej (preparaty złożone).
Do innych patologii wątroby w ciąży, przebiegających z żółtaczką należą: ostre ciążowe stłuszczenie wątroby, zespół HELLP, żółtaczka w przebiegu niepowściągliwych wymiotów, niedokrwistości.
Różnicując musimy również pamiętać o możliwości marskości wątroby, kamicy żółciowej, zakażeniach herpes simplex i zoster, cytomegalii, żółtaczce hemolitycznej wrodzonej i nabytej, reakcjach polekowych, zespole Budda-Chiariego (niedrożność żyły wątrobowej).
Za cholestazą wewnątrzwątrobową ciężarnych przemawiają nawroty w kolejnych ciążach i brak zaburzeń czynności wątroby między ciążami (16).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Alsulyman O.M. et al.: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: perinatal outcome associated with expectant management. Am. J. Obstet. Gynecol., 1996, 175:957-60. 2. Berndt M.: Patologia wątroby w ciąży. Klinika 1996, 3, 5:239-40. 3. Berndt M.: Cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych. Nowa Medycyna 1995, 8:30. 4. Czukowska L.: Index Leków Medycyny Praktycznej 1999, 102-3, 302. 5. Fagan E.A.: Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Timely intervention reduces perinatal mortality. Br. Med. J. 1994, 309:1243-4. 6. Garrey, Govan, Hodge, Callander. Położnictwo Ilustrowane 2000, Libramed: 149-50. 7. Girling J.: Świąd w ciąży: objaw występujący głównie w cholestazie ciężarnych. Current Medical Literature - Ginekologia i Położnictwo 2000, 3:5-11. 8. Gładkowska M.: Cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych. Nowa Klinika 1999, 6, 12:1221-2. 9. Haemmarli U.P., Lyss H.J.: Recurent intrahepatic cholestasis of pregnancy. Medicine 1967, 46:299. 10. Jodkowski H., Chojecka B.: Nawracająca żółtaczka w przebiegu ciąży. Pol. Tyg. Lek. 1961, 16:891. 11. Klimek R. (red.): Położnictwo 1988, PZWL 392-8. 12. Liebhart M., Wójcicka J.: Microscopic patterus of placenta in cases of pregnancy complicated by intrahepatic cholestasis (idiopathic jaundie). Pol. Med. J. 1970, 9:1589. 13. Martius G. et al.: Ginekologia i Położnictwo 1997 Urban & Partner: 146. 14. Nicastri P.L. et al.: A randomised placebo - controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Br. J. Obstet. Gynaecol, 1009, 105:1205-7. 15. Orłowski W. (red.): Nauka o chorobach wewnętrznych. T. VI 1992, PZWL: 276-9, 286. 16. Orłowski W. (red.): Nauka o chorobach wewnętrznych. T III 1992, PZWL: 333-4, 265-6. 17. Rioseco A.J. et al.: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a retrospective case-control study of perinatal outcome. Am J. Obtet. Gynecol 1994, 170:890-5. 18. Smolarczyk R. i wsp.: Kwasy żółciowe w surowicy krwi kobiet w przebiegu prawidłowej ciąży, u położnic oraz u noworodków. Gin. Pol. 1996, 9:443-6. 19. Trauner M. et al.: Molecular pathogenesis of cholestasis. New Engl. J. Med. 1998, 339:1217-27. 20. Wójcicka-Jagodzińska J. i wsp.: Metabolizm glukozy u kobiet chorych na cholestazę ciążową. Symp. Hepatol. Pol. Tow. Epidemiol., Leczenie Chorób Zakażonych 25 IX 1987, Białystok.
