Tomasz Paszkowski1, Krzysztof Wojewoda2
Nowe trendy w hormonalnej terapii zastępczej – czy więcej znaczy lepiej?
New trends In hormonal replacement therapy – does more mean better?
1 z III Katedry i Kliniki Ginekologii Akademii Medycznej w Lublinie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. nadzw. dr hab. med. Tomasz Paszkowski
2 z Oddziału Ginekologiczno-Położniczego SPZOZ w Chełmie
Ordynator Oddziału: lek. med. Krzysztof Wojewoda
Streszczenie
Authors review current literature devoted to the problem of low-estrogen-dose hormonal supplementation in postmenopausal women. The growing body of evidence suggests that the use of low-dose HRT formulations offers favourable risk-benefit ratio and should be considered in many patients.
Kiedy w drugiej połowie lat czterdziestych bieżącego stulecia pojawiły się w USA pierwsze preparaty do estrogenowej terapii zastępczej zawierające skoniugowane estrogeny pochodzące z moczu ciężarnych klaczy (CEE), nikt nie przypuszczał, że w ten sposób ustalona zostanie na około 30 lat dawka standardowa estrogenu w terapii zastępczej na poziomie 1,25 mg CEE. Zastosowanie dawek niższych stało się możliwe po opublikowaniu w roku 1975 dowodów na efektywność działania osteoprotekcyjnego dawki 0,6 mg CEE. Prawdziwy początek ery niskich dawek w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) to rok 1990, kiedy to podczas VI Kongresu Menopauzalnego w Bangkoku temat ten był jednym z wiodących. Pojawia się wówczas w literaturze fachowej termin compliance, będący miarą świadomej akceptacji przez pacjentkę terapii. Termin ten jest do dnia dzisiejszego jednym z ważniejszych mierników skuteczności HTZ. Gwałtowny wzrost popularności niskodawkowej HTZ obserwujemy od około 5 lat – literatura przedmiotu przynosi coraz więcej dowodów na zadowalającą skuteczność i lepszą tolerancję hormonalnej terapii zastępczej opartej na niskich dawkach steroidów.
Termin „niskodawkowa HTZ” odnosi się, według współczesnych kryteriów, do schematów hormonosubstytucji zawierających następujące dawki estrogenów:
– 1 mg estradiolu (E2) doustnie,
– 0,300 mg CEE doustnie,
– 25 ?g E2 transdermalnie.
Sceptyczne podejście do niskodawkowej HTZ wywodziło się na początku jej „kariery” z wątpliwości, czy dawki estrogenów o połowę niższe od wówczas rutynowo stosowanych będą skuteczne w znoszeniu objawów wypadowych oraz w kardio- i osteoprotekcji. Coraz więcej opublikowanych dowodów klinicznych wskazuje na to, że obawy te były bezpodstawne.
Okazuje się, że HTZ przy użyciu jednego miligrama estradiolu doustnie czy 25 mikrogramów E2 przezskórnie znacząco poprawia jakość życia pacjentek cierpiących z powodu objawów wypadowych. Uzyskanie tego celu, w większości przypadków, nie wymaga zastosowania dużych dawek estrogenu. Po 2 tygodniach podawania niskoestrogennej tabletki zawierającej 1 mg E2 uzyskiwano znamienne obniżenie wartości indeksu Kuppermana, która to wartość jest skorelowana z nasileniem objawów wypadowych (20, 25). Po 4 tygodniach terapii niskodawkowej odsetek kobiet, u których znamiennie obniżył się indeks Kuppermana, był ponad dwukrotnie wyższy aniżeli w grupie otrzymującej placebo i, co ciekawe, nie różnił się znamiennie od wartości charakteryzującej grupę otrzymującą dwukrotnie wyższą dawkę estrogenu. Wyniki tych badań wskazują na wysoką skuteczność niskodawkowej HTZ w poprawianiu jakości życia na drodze eliminowania objawów wypadowych.
Objawem niedomogi endokrynnej jajnika o dużym znaczeniu dla pogorszenia jakości życia po menopauzie jest odczuwanie suchości w pochwie. Spowodowana hipoestrogenemią atrofia nabłonka pochwy prowadzi u wielu kobiet do zjawiska dyspareunii powodując znaczny dyskomfort podczas współżycia seksualnego. Istotnym, z punktu widzenia praktycznego, zagadnieniem jest skuteczność niskich dawek egzogennych estrogenów w eliminowaniu tego objawu. Okazuje się, że po 12 tygodniach stosowania doustnej HTZ opartej o dawkę 1 mg mikronizowanego estradiolu objaw suchości w pochwie zgłasza zaledwie 4% pacjentek, podczas gdy przed wdrożeniem kuracji skarżyło się na suchość w pochwie ponad 45% z nich (24). Potwierdzeniem tego spostrzeżenia są wyniki badań cytologicznych – po 6 miesiącach doustnej niskodawkowej HTZ (1 mg E2/0,5 mg NETA) stwierdza się znamienne, w porównaniu z placebo, zmiany cytoarchitektury nabłonka pochwy objawiające się zniknięciem z obrazu cytologii eksfoliatywnej komórek parabazalnych i kilkukrotnym wzrostem udziału komórek powierzchniowych w rozmazie.
Rośnie liczba i siła dowodowa doniesień wskazujących na skuteczną osteoprotekcję za pomocą niskodawkowej HTZ. Po 2 latach niskodawkowej doustnej HTZ przy użyciu 1 mg E2 oraz 0,5 mg octanu noretisteronu (NETA) gęstość kości (BMD) kręgosłupa lędźwiowego wzrasta o 5,9% w porównaniu do placebo (25).
Po 2 latach hormonosubstytucji niską dawką estrogenu (1 mg E2) stwierdzono wzrost BMD w obrębie kręgosłupa lędźwiowego (o niespełna 6%), biodra (o ponad 4%) oraz dystalnego odcinka kości promieniowej (o 2%) (8). W tym samym okresie u pacjentek otrzymujących placebo stwierdzono spadek gęstości masy kostnej w analogicznych odcinkach szkieletu o odpowiednio 1,2%, 1,0% i 0,6%.
Pomimo stosowania relatywnie wysokich dawek estrogenów w HTZ u pewnej grupy pacjentek nie uzyskuje się poprawy w zakresie BMD – leczenie tych pacjentek, określanych jako non-responders, stanowi duży problem kliniczny. Okazało się, że odsetek pacjentek, u których BMD nie wzrosło po 2 latach HTZ, jest podobny w grupach otrzymujących doustnie 1 mg E2/0,5 NETA oraz 2 mg E2/1 mg NETA. A zatem zastosowanie niskiej dawki hormonów nie zwiększa częstości występowania oporności na osteoprotekcyjne działanie estrogenu (33).
Również w zakresie kardioprotekcyjnego działania estrogenosubstytucji, istnieją dowody na skuteczność niskiej dawki hormonów. Samsioe i wsp. (29) stwierdzili indukowanie korzystnych, w kontekście aterogenezy, zmian lipidogramu przez niskoestrogenną doustną HTZ – zaobserwowali spadek cholesterolu całkowitego o ok. 0,6 mmol/l oraz LDL cholesterolu o około 0,5 mmol/l w porównaniu do pacjentek otrzymujących placebo (odpowiednio spadek i wzrost o mniej niż 0,05 mmol/l).
W jednym z najbardziej sceptycznych doniesień naukowych na temat HTZ, jakie opublikowano w ostatnich latach, Barrett-Connor (5) zadaje pytanie: „jeżeli HTZ po menopauzie poprawia jakość życia, to dlaczego 80% kobiet, u których ją wdrażamy, decyduje się ją przerwać w ciągu pierwszych dwóch lat jej trwania?”. W poszukiwaniu odpowiedzi na to pytanie Karakoc i Erenus (16) stwierdzili, że u podłoża decyzji o zaprzestaniu HTZ w olbrzymiej większości leży występowanie objawów ubocznych terapii pod postacią nieprawidłowych krwawień, mastalgii itp. Najczęstszą przyczyną dyskontynuacji HTZ jest wystąpienie nieprawidłowych krwawień z macicy. Z tego powodu rezygnuje z kontynuowania HTZ aż 44,8% pacjentek (16). Szczególnego więc znaczenia nabiera protekcja endometrium i będący jej rezultatem profil krwawień podczas hormonosubstytucji. W ostatnich latach pojawiło się w literaturze światowej szereg doniesień pozytywnie w tym kontekście oceniających niskodawkową HTZ.
Po 15 miesiącach doustnej, złożonej, ciągłej HTZ (zcHTZ), przy użyciu jednego miligrama mikronizowanego estradiolu oraz 0,5 mg NETA, wysokość endometrium wynosiła średnio 4,3 mm, nie różniąc się znamiennie od wartości charakteryzującej pacjentki otrzymujące dwukrotnie wyższą dawkę estrogenu i gestagenu (9).
Kilkakrotnie niższy, niż w populacji ogólnej kobiet pomenopauzalnych, wynoszący zaledwie 0,8%, odsetek hiperplazji endometrium, stwierdzono po 2 latach stosowania niskodawkowej przezskórnej zcHTZ z użyciem plastrów uwalniających na dobę 25 mg E2 i 0,125 mg NETA (22). Równie znikomą częstość występowania stanów rozrostowych endometrium obserwuje się podczas niskodawkowej zcHTZ podawanej drogą doustną.
Analizując epizody nieprawidłowych krwawień u kobiet w późnej perimenopauzie (od 6 do 11 miesięcy po ostatnim krwawieniu miesiączkowym) von Holst (32) stwierdził ponad dwukrotnie wyższą częstość tych epizodów w przypadku stosowania sekwencyjnej HTZ w porównaniu z niskodawkową ciągłą HTZ (1 mg E2 + 0,5 mg NETA). Autor tego doniesienia nie jest odosobniony w poglądzie, iż niskodawkowa, ciągła, złożona HTZ jest opcją godną rozważenia nie tylko dla kobiet w senium, ale również dla pacjentek w późnej perimenopauzie, szczególnie tych, dla których przedłużające się, nieregularne lub obfite krwawienia miesiączkowe stanowią istotny element pogorszenia jakości życia.
Jedną z częstszych przyczyn krwawień podczas zcHTZ jest zastosowanie nieoptymalnej, źle dobranej do indywidualnego profilu pacjentki kompozycji hormonów. Szczególnie dużo uwagi poświęca się w tym kontekście progestagenom. Jest to zrozumiałe, jako że jedynym celem stosowania progestagenów w HTZ jest ochrona endometrium, a nieprawidłowe krwawienie jest najczęstszym przejawem niedostatecznej protekcji śluzówki macicy przed działaniem estrogenów. Progestageny zmniejszają liczbę receptorów estrogenowych, zmniejszają syntezę DNA, modyfikują aktywność czynników wzrostu, indukują aktywność 17b dehydrogenazy – w ten sposób zmniejszając onkogenny potencjał estrogenów w odniesieniu do tak wysoce estrogenozależnej tkanki, jaką jest śluzówka macicy (27).
Literatura przedmiotu zawiera szereg doniesień sugerujących lepszą kontrolę krwawień podczas zcHTZ przy użyciu wyższych dawek progestagenu (2, 3, 4). Po trzech miesiącach stosowania terapii ciągłej (0,625 mg CEE + MPA) nie krwawiło 72,4% pacjentek otrzymujących dawkę 5 mg MPA i zaledwie 59,0% tych, które otrzymywały 2,5 mg tego progestagenu. Różnica ta okazała się być wysoce znamienna statystycznie. Co ciekawe, trend ów dotyczył wyłącznie pacjentek, u których od ostatniej miesiączki upłynęło mniej niż 3 lata. Natomiast u kobiet 4 lub więcej lat po menopauzie dawka gestagenu nie wiązała się ze znamiennym obniżeniem ryzyka krwawień podczas zcHTZ (dla dawek 5 i 2,5 mg MPA odsetki kobiet bez krwawień po roku terapii wynosiły w tej grupie odpowiednio 93,8% oraz 89,5%). Autorzy tego doniesienia rekomendują więc stosowanie wyższych dawek gestagenu u pacjentek rozpoczynających zcHTZ, a szczególnie u tych, u których stosunkowo niedawno wystąpiła menopauza. Zbliżone wyniki badań uzyskano rejestrując epizody krwawień podczas niskodawkowej, doustnej zcHTZ (2). Stosowanie dawki 1 mg E2 + 0,5 mg NETA wiązało się ze znacznie mniejszym ryzykiem krwawień niż zastosowanie przy tej samej dawce estrogenu dawki 0,25 czy 0,1 NETA. Opinia wyrażona w tytule ostatnio opublikowanej pracy Higher progesterone, less bleeding (15) nie zawsze jednak potwierdza się w praktyce. Porównując grupy kobiet stosujących przezskórne systemy uwalniające w systemie ciągłym 50 mcg E2 i 140, 250 lub 400 mcg NETA/24 h stwierdzono, że najwyższy odsetek pacjentek z amenorrhoea po 3 miesiącach kuracji (50%) dotyczył plastra 50/140, podczas gdy dawki 50/250 i 50/400 wiązały się ze znamiennie niższym procentem pacjentek bez krwawień (26). Transdermalna zcHTZ przy użyciu dawek E2/NETA odpowiednio 50 i 140 mg wiązała się nie tylko z najniższym odsetkiem krwawień, ale również w grupie tej krwawienia trwały najkrócej (średnio 2,8 dnia/epizod w porównaniu z 3,9 dnia w grupie otrzymującej plaster 50/250) i oceniane były jako najmniej obfite. Wystąpienie histopatologicznych cech hiperplazji endometrium (bez cech atypii) miało miejsce u mniej niż 1% tych pacjentek i epizody te nie wykazywały związku z zastosowaną dawką octanu noretisteronu.
A zatem przy zastosowaniu niskiej dawki estrogenu, możemy pozwolić sobie na użycie odpowiednio zredukowanej dawki progestagenu, uzyskując zadowalającą protekcję endometrium, a jednocześnie zmniejszając zagrożenie objawami niepożądanymi HTZ zależnymi od gestagenów.
Zastosowanie niskich dawek hormonów powoduje, zgodnie z przesłankami teoretycznymi, lepszą tolerancję HTZ. Jednym z najbardziej wiarygodnych, spośród opublikowanych dotychczas dowodów na poparcie tej tezy, jest doniesienie Notelovitza (20). Autor ten porównał wystąpienie jakichkolwiek objawów niepożądanych podczas HTZ przy użyciu doustnych dawek 2 mg i 1 mg E2 w porównaniu do placebo. Niska dawka estradiolu (1 mg) powodowała, w odróżnieniu do dawki dwukrotnie wyższej, wystąpienie objawów ubocznych z niezamiennie różną częstością aniżeli w grupie otrzymującej placebo.
Jednym z najczęstszych objawów ubocznych HTZ jest bolesne obrzmienie piersi. Użycie niższych dawek estrogenu skutkuje lepszą tolerancją w zakresie tego objawu. Umiarkowana lub znacznego stopnia mastalgia występowała podczas podawania doustnej HTZ w dawce 1 mg E2/0,5 mg NETA siedmiokrotnie rzadziej niż u pacjentek otrzymujących dwukrotnie wyższą dawkę hormonów (2 mg E2 + 1 mg NETA) (30). Tak znaczne zmniejszenie częstości występowania mastalgii przy użyciu niskodawkowej HTZ ma szczególne znaczenie w kontekście jakże licznych pacjentek obarczonych kancerofobią. Jak powszechne jest to zjawisko świadczą wyniki badań Instytutu Gallupa, wskazujące, że aż 46% kobiet uznaje raka piersi za najbardziej prawdopodobną przyczynę ich śmierci, podczas gdy umrze z powodu tego nowotworu zaledwie 4%. Racjonalne dowody na poparcie lub odrzucenie tezy o niekorzystnym wpływie HTZ na zapadalność na raka piersi nie ujrzą światła dziennego przed końcem bieżącej dekady, kiedy to planowane jest zakończenie randomizowanych metaanaliz temu problemowi poświęconych (23). Do czasu rozstrzygnięcia tej kwestii należy zaakceptować fakt wpływu kancerofobii na decyzje pacjentki co do wdrożenia i kontynuowania u niej HTZ. Bagatelizowanie tych obaw uniemożliwia uzyskanie korzyści estrogenosubstytucji w perspektywie długoterminowej. W myśl zasady primum non nocere, ordynowanie niskodawkowej HTZ o korzystnym profilu bezpieczeństwa i tolerancji, zyskuje w tym kontekście specjalne znaczenie.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Ansbacher R.: The pharmacokinetics and efficacy of different estrogenes are not equivalent. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001, 184:255-63. 2. Archer D.F. et al.: Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Obstet Gynecol 1994; 83:686-692. 3. Archer D.F., Pickar J.H.: Hormone replacement therapy: effect of progestin dose and time since menopause on endometrial bleeding. Obstet Gynecol 2000; 96(6):899. 4. Archer D.F. et al.: Uterine bleeding in postmenopausal women on continuous therapy with estradiol and norethindrone acetate. Obstet Gynecol 1999;323-329. 5. Barrett-Conor E.: Evidence-based menopausal health: what´s new. 4th International Symposium "Women´s Health and Menopause – new Strategies; improved quality of life”. Washington DC, May 19-23, 2001. Abstract Book: 29. 6. Binder E.F. et al.: Effects of hormone replacement therapy on serum lipids in elderly women. A randomized, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 2001; 134:754-60. 7. Carlson M.C. et al.: Hormone replacement therapy and reduced cognitive decline in older women: the Cache County Study. Neurology 2001; 57:2210-6. 8. Carlstedt-Duke J.: Cellular estrogen activity: implications for pulsed estrogen therapy. Maturitas 2001, 38 (suppl. 1):S7-S13. 9. Chantler I.W., Davie M.W.: Low dose continuous hormone replacement therapy: early and late postmenopausal effect on endometrium. J. Ultrasound. Med. 2000; 19: 33-8. 10. Delmas P.D. et al.: A combination of low doses of 17 beta-estradiol and norethisterone acetate prevents bone loss and normalizes bone turnover in postmenopausal women. Osteoporosis Int. 2000;11:177-87. 11. Devissaguet J.P. et al.: Pulsed estrogen therapy: pharmacokinetics of intranasal 17-beta-estradiol (S21400) in postmenopausal women and comparison with oral and transdermal formulations. Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet 1999, 24:265-71. 12. Dören M. et al.:Therapeutic value and long-term safety of pulsed estrogen therapy. Maturitas 2001, 38 (suppl. 1):S23-S30. 13. Ettinger B.: Ultralow-dose estrogens: is this the future? Climacteric 2002; 5 (supl.1):16. 14. Garnero P. et al.: Effects of intranasal 17-beta-estradiol on bone turnover and serum insulin-like growth factor in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84: 2390-7. 15. Higher progesterone, less bleeding. Health News 1999; 5(13):5. 16. Karakoc B., Erenus M.: Compliance considerations with hormone replacement therapy. Menopause 1998; 5:102-6. 17. Leveille S.G. et al.: Older women and hormone replacement therapy: factors influencing late life initiation. J. Am. Geriatr. Soc. 1997; 45:1496-500. 18. Lopes P. et al.: Aerodiol versus the transdermal route: perspectives for patient preference. Maturitas 2001, 38 (suppl. 1):S31-S39. 19. Mattsson L.A. et al.: Clinical equivalence of intranasal and oral 17-beta-estradiol for postmenopausal symptoms. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000, 182:54-52. 20. Notelovitz M.: Optymalna dawka hormonów w ciągłej terapii estrogenowo-gestagenowej dla łagodzenia objawów menopauzy. Zeszyty Novo Nordisk 1998; 12:17-21. 21. Panay N. et al.: Dose-ranging studies of a novel intranasal estrogen replacement therapy. Maturitas 2001, 38 (suppl. 1): S15-S22. 22. Paszkowski T.: Krwawienia z macicy podczas złożonej, ciągłej, hormonalnej terapii zastępczej – próba oceny klinicznej problemu i propozycja algorytmu postępowania. Przegląd Menopauzalny 2002; 3: 26-32. 23. Paszkowski T., Paszkowska B.: Hormonalna terapia zastępcza po leczeniu operacyjnym raków estrogenozależnych. Medycyna Ogólna 2000; 6:325-331. 24. Pertyński T., Sobczuk A.: Niskie dawki estrogenów – postęp w HTZ? W: Menopauza (p. red. T. Pertyński) Wydawnictwo ADI, Łódź 2000; 11-20. 25. Prestwood K.M. et al.: The effect of low dose micronized 17b-estradiol on bone turnover, sex hormone levels and side effects in older women: a randomized, double blind, placebo-controlled study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85:4462-9. 26. Regan M.M. et al.: Why do older women discontinue hormone replacement therapy. J. Womens Health Gend. Based Med. 2001; 10:343. Rhone-Poulenc-Rorer. Final Study Report – Estradiol/Norethisterone Transdermal Delivery System (RPR106552D). USA 1996. Data on file – Novartis. 27. Reid R.L.: Progestins in hormone replacement therapy: impact on endometrial and breast cancer. J. Soc. Obstet Gynecol. Can. 2000; 22(9):677. 28. Roux C. et al.: Randomized, double-masked, 2-year comparison of tibolone with 17beta-estradiol and noretindrone acetete in preventing postmenopausal bone loss. Osteoporosis Int. 2002; 13:241-8. 29. Samsioe G. et al.: NAMS, Toronto 1998. Abstract book. 30. Stadberg E. et al.: 17 beta-estradiol and norethisterone acetate in low doses as continuous combined hormone replecement therapy. Maturitas 1996; 23:31-9. 31. Studd J. et al.: Efficacy and acceptability of intranasal 17b-oestradiol for menopasal symptoms: randomised dose-response study. Lancet 1999; 353:1574-8. 32. von Holst T.: Is sequential HRT still the standard for perimenopausal women? International Symposium „New Trends in the Treatment of the Menopause” 1 Sept. 2001, Monte Carlo. Abstracts: 4. 33. Wimalawansa S.J.: A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphonate. Am. J. Med. 1998; 104:219-26.
