Ewa Woźniakowska*, Tomasz Paszkowski
Ogólnoustrojowe konsekwencje menopauzy chirurgicznej – wpływ wcześnie wdrożonej hormonalnej terapii zastępczej
Health consequences of surgical menopause – influence of early initiation of hormonal replacement therapy
z III Katedry i Kliniki Ginekologii Akademii Medycznej w Lublinie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. nadzw. dr hab. med. Tomasz Paszkowski
Streszczenie
Whereas natural menopause causes a gradual decrease in estrogen levels after months to years of anovulation, surgical menopause results in dramatic and precipitous decreases in estrogen, progesterone and testosterone content in circulating blood. Bilateral salpigooopheroctomy performed in premenopausal women causes important somatic and physiologic changes. Therefore, the early initiation of hormone replacement therapy following surgical castration is recommended in most of the patients.
Menopauza naturalna jest częścią procesu starzenia się organizmu. W odróżnieniu od niej menopauza jatrogenna pojawia się w rezultacie interwencji medycznych, takich jak obustronne wycięcie jajników lub zniszczenie jajników w przebiegu np. radioterapii. Stosunkowo często wycięcie macicy wraz z obustronną salpingo-ooforektomią (TAH&BSO) wykonywane jest u kobiet w wieku przedmenopauzalnym. Usunięcie jajników u kobiet przed menopauzą, bez włączenia estrogenowej terapii zastępczej, naraża je na poważne konsekwencje zdrowotne niedoboru estrogenów w mechanizmie menopauzy chirurgicznej.
Według danych Center for Desease Control and Prevention w latach 1988-93, u 50-60% pacjentek w piątej dekadzie życia w trakcie histerektomii wykonywanej z powodu łagodnych zmian, usuwano jednocześnie obustronnie jajniki (50).
W 1989 r. opublikowano pracę dotyczącą postępowania członków Royal College of Obstetrician and Gynaecologists, w której 20% lekarzy skłania się do rozszerzenia zabiegu histerektomii wykonanej drogą brzuszną o usunięcie jajników u kobiet między 45. a 49. rokiem życia, a u pacjentek, które przekroczyły 49. rok życia takie postępowanie preferuje aż 51% specjalistów (37). W materiale Wilcoxa i wsp. obejmującym 1711 histerektomii wykonanych w Stanach Zjednoczonych w latach 1988-1990, u 37% pacjentek poniżej 45. roku życia, wykonano podczas histerektomii usunięcie jajników (99).
W różnych ośrodkach obowiązują różne zasady postępowania z jajnikami podczas histerektomii wykonywanej z powodu łagodnych zmian u kobiet w wieku przedmenopauzalnym. U wszystkich kobiet powyżej 45. roku życia zaleca się rozszerzenie histerektomii o obustronną salpingo-ooforektomię (17, 76).
Decyzja o ewentualnym usunięciu jajników powinna być podjęta przed operacją w czasie rozmowy lekarza z pacjentką, biorąc pod uwagę jej indywidualne poglądy dotyczące postrzegania własnego ciała i seksualności, po dokładnym przedstawieniu korzyści płynących z funkcjonowania jajników, zagrożenia nowotworami jajnika oraz ryzyka ponownej operacji z powodu łagodnych zmian przydatków (76).
Ryzyko rozwoju raka jajnika jest podstawową przesłanką usuwania jajników podczas histerektomii wykonywanej u kobiet w wieku przedmenopauzalnym. Rak jajnika jest w Stanach Zjednoczonych czwartą pod względem częstości przyczyną zgonu z powodu nowotworów złośliwych wśród kobiet w wieku 55-74 lata. Częstość nabłonkowych guzów złośliwych jajnika gwałtownie wzrasta u kobiet po 50. roku życia, u kobiet między 60. a 64. rokiem życia jest dwukrotnie wyższa niż w grupie wiekowej 45-49 lat i osiąga swój szczyt po 70. rż. (81). Według DiSaia, na podstawie analizy danych dotyczących zachorowalności na raka jajnika, można byłoby zapobiec co najmniej 1000 przypadków raka jajnika, gdyby u kobiet po 40. roku życia podczas histerektomii usuwane były obustronnie jajniki (17).
Nieuchronną konsekwencją starzenia się ustroju kobiety jest znaczny spadek stężenia krążących we krwi estrogenów i testosteronu, w związku ze stopniowym wygasaniem czynności jajników. Po menopauzie całkowita produkcja estrogenów przez jajniki zmniejsza się o 80%, o 50% obniża się produkcja androgenów (56, 80).
W przeciwieństwie do naturalnej, menopauza chirurgiczna wywołana obustronną ooforektomią u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, prowadzi do nagłego i krytycznego spadku stężenia estrogenów i androgenów w surowicy (25, 26, 34, 38, 58). W 2. dobie po TAH&BSO wykonanej u kobiet przed menopauzą stwierdzono spadek poziomu 17b-estradiolu (E2) do poziomu charakterystycznego dla menopauzy naturalnej, stanowiącego około 10% wartości przedoperacyjnej (38). Marianowski i wsp. wykazali w surowicy kobiet przedmenopauzalnych po usunięciu jajników gwałtowny spadek poziomu E2 już w pierwszej dobie po operacji, a najniższy poziom w 3. dobie, łącznie z pojawieniem się objawów wypadowych (58). Dramatyczny spadek poziomu estrogenemii po TAH&BSO potwierdza także ocena stężenia 17b-estradiolu w 9. dobie po operacji – wartości były zbliżone do wartości stwierdzanych u kobiet z naturalną menopauzą (34). Jak podaje literatura, u kobiet po menopauzie chirurgicznej występuje rzeczywisty niedobór androgenów (25, 26, 55). W ciągu 24-48 godzin po operacji poziom testosteronu obniża się do około 5,0 ng/dl i jest podobny do poziomu występującego kilka lat po menopauzie naturalnej (26).
Krytyczne obniżenie poziomu estrogenemii po usunięciu jajników u kobiet przed menopauzą, w efekcie krótkoterminowym, prowadzi do pojawienia się ostrych objawów wypadowych. Pacjentki cierpią z powodu nasilonych uderzeń gorąca, nocnych potów, zaburzeń snu oraz wahań nastroju (26, 83). Utrzymująca się hipoestrogenemia prowadzi do przyspieszonej utraty kolagenu i starzenia się skóry oraz nasilonej atrofii tkanek układu moczowo-płciowego i zaburzeń seksualnych. Ograniczeniu ulegają zdolności poznawcze i pogarsza się pamięć. Wszystkie te elementy powodują pogorszenie jakości życia. Przewlekły niedobór estrogenów wywiera niekorzystny wpływ na układ krążenia oraz kości, jest przyczyną wzrostu ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego i osteoporozy. Nie bez znaczenia wydaje się pozostawać poziom estrogenemii w kontekście ryzyka wystąpienia depresji oraz choroby Alzheimera.
Niedobór androgenów jest przyczyną stopniowej utraty masy kostnej, zmniejszenia napięcia mięśniowego, niekorzystnej zmiany wskaźnika talia – biodra, a w szczególności utraty popędu płciowego i pogorszenia ogólnego samopoczucia (25, 26, 55).
Zmiany hormonalne spowodowane chirurgiczną menopauzą łączą się z pogorszeniem przebiegu pooperacyjnego, wydłużeniem okresu rekonwalescencji oraz szeregiem poważnych konsekwencji zdrowotnych.
Hormonalna terapia zastępcza jest rekomendowana u większości kobiet po menopauzie chirurgicznej (48). U kobiet pozbawionych jajnikowego źródła hormonów płciowych należy rozważyć zastosowanie substytucji estrogenowej lub estrogenowo-androgenowej (26, 30). Langenberg i wsp. stwierdzili, że w grupie 1299 kobiet poddanych histerektomii aż 40% stanowiły kobiety poddane obustronnej salpingo-ooforektomii przed naturalną menopauzą. Wśród tych pacjentek hormonalną terapię zastępczą po 3 miesiącach od operacji stosowało aż 89% kobiet a po 24 miesiącach odsetek pacjentek stosujących HTZ obniżył się nieznacznie do 85% (48).
Menopauza wywołana interwencją chirurgiczną, podobnie jak naturalna, prowadzi do wzrostu zagrożenia chorobami układu sercowo-naczyniowego (31, 32, 101). Większa zachorowalność na chorobę wieńcową wśród kobiet po menopauzie wydaje się częściowo wynikać z utraty ochronnego działania endogennych estrogenów. Hipotezę tę potwierdza gwałtowny wzrost częstości występowania choroby wieńcowej u kobiet po menopauzie spowodowanej chirurgicznie – ryzyko wzrasta u nich prawie dwukrotnie (9). Lobo podaje, że ryzyko zawału serca po ooforektomii u kobiet premenopauzalnych przed 35. rż. może wzrastać nawet siedmiokrotnie (54). W dużym badaniu Nurses Health Study stwierdzono znaczny wzrost ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego u kobiet po menopauzie chirurgicznej, nie zaobserwowano wzrostu tego ryzyka u pacjentek po TAH&BSO, które stosowały estrogenową terapię zastępczą (15). Liczne badania podkreślają kardioprotekcyjne działania egzogennych estrogenów (9, 32, 101).
Zmniejszone stężenie estradiolu prowadzi do rozwoju ogólnoustrojowych zmian metabolicznych, określanych jako polimetaboliczny zespół menopauzalny. Prowadzą one do zwiększenia ryzyka rozwoju miażdżycy i częstości incydentów sercowo-naczyniowych u kobiet po menopauzie. Dotyczą śródbłonka naczyń krwionośnych, profilu lipidowego, gospodarki węglowodanowej, równowagi prooksydacyjno-anytyoksydacyjnej oraz układu krzepnięcia i fibrynolizy (62, 87).
Niedobór estrogenów skutkuje niekorzystnymi zmianami w śródbłonku naczyń krwionośnych, powoduje wzrost oporu naczyniowego, zmniejszenie wrażliwości naczyń na czynniki wazodilatacyjne oraz zwalnia przepływ krwi (52).
Estrogeny wpływają na układ naczyniowy poprzez receptory estrogenowe zlokalizowane w komórkach endotelium i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Regulują syntezę tlenku azotu (NO), poprzez stymulację śródbłonkowej syntazy NO (NOs) (57). NO jest najsilniejszą substancją naczyniorozkurczową, hamuje agregację i adhezję płytek krwi, proliferację komórek mięśni gładkich naczyń, w efekcie zapobiega tworzeniu blaszek miażdżycowych. U kobiet po menopauzie infuzja dotętnicza fizjologicznych dawek estradiolu powoduje zależny od endotelium efekt naczyniorozkurczowy (28). Wpływ estrogenów na czynność mikrokrążenia za pośrednictwem śródbłonka obejmuje także zwiększenie produkcji prostacykliny (PGI2). Korzystnie zmienia się równowaga prostacyklina/tromboksan. PGI2 jest inhibitorem agregacji płytek oraz działa silnie naczyniorozkurczowo (90). W stanie hipoestorgenemii brak jest pozytywnego wpływu estrogenów na funkcję śródbłonka.
Niedobór estrogenów wpływa niekorzystnie na profil lipidowy (94). Okres menopauzy wiąże się ze wzrostem całkowitego stężenia cholesterolu we krwi o 15%, podczas gdy o 25% wzrasta stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Stężenie trójglicerydów zwiększa się o 10% (92). Kritz-Silvestein i wsp. stwierdzili u kobiet po TAH&BSO wyraźnie wyższe wartości cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów w porównaniu do grupy kobiet u których wykonano histerektomię bez usuwania jajników (46). Po menopauzie, zarówno naturalnej, jak i chirurgicznej o około 25% zmniejsza się stężenie cholesterolu związanego z frakcją lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Charakterystyczne jest zwiększenie stężenia lipoproteiny(a) (LP(a)), której podwyższony poziom w surowicy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych u kobiet (14, 92). W świetle ustaleń Amerykańskiego Towarzystwa Cukrzycy cholesterol HDL oraz LP(a) są niezależnymi wskaźnikami zagrożenia chorobą niedokrwienną serca u kobiet (2). Pansini i wsp. w grupie 858 kobiet po menopauzie stwierdzili że, względne ryzyko wysokiego stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji LDL wzrasta po menopauzie naturalnej i chirurgicznej. W grupie kobiet premenopauzalnych po obustronnym wycięciu jajników ryzyko było wyższe niż u kobiet z menopauzą samoistną (70). Bruschi i wsp. wykazali u pacjentek premenopauzalnych po TAH&BSO znaczny wzrost stężenia LP(a) po 3 miesiącach od zabiegu a cholesterolu całkowitego i LDL już po 2 miesiącach. Poziom cholesterolu HDL obniżył się znacznie po 3 miesiącach. Po 6 miesiącach estrogenowej terapii zastępczej poziom LP(a), cholesterolu całkowitego i LDL uległ istotnemu obniżeniu a poziom cholesterolu HDL wzrósł o 24% (12).
Na podstawie szeregu badań obserwacyjnych stwierdzono, że substytucja estrogenowa po menopauzie poprawia aterogenny profil lipidów (52). Według Aygena i wsp. w grupie kobiet po usunięciu jajników wprowadzenie HTZ w ciągu 10-16 miesięcy po zabiegu, doprowadziło do istotnego obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL natomiast, u kobiet, u których leczenie to rozpoczęto 55-65 miesięcy po zabiegu uzyskano jedynie obniżenie stężenia trójglicerydów (6). Zwolski i wsp. wykazali, że substytucja estrogenowa we wczesnym okresie po chirurgicznym usunięciu jajników nie wpływa istotnie na stężenie frakcji lipoprotein, natomiast zapobiega niekorzystnym zmianom, obniżeniu HDL oraz wzrostowi LDL u istotnej liczby badanych pacjentek (102).
Obniżenie poziomu estradiolu po menopauzie prowadzi do upośledzenia metabolizmu glukozy i zmniejszenia liczby obwodowych receptorów dla insuliny. Zmniejszeniu ulega podstawowa przemiana materii, czego następstwem jest rozwój otyłości typu androidalnego, stwierdzanej u około 25-30% kobiet po menopauzie. Ten typ otyłości kojarzy się ze wzrostem wydzielania insuliny, zmniejszeniem jej wychwytu przez wątrobę i zmniejszeniem wychwytu glukozy przez tkanki a także zmniejszeniem wrażliwości tkanek na insulinę. Doprowadza to do upośledzenia wydzielania insuliny i wzrostu oporności na insulinę (19, 27, 42).
Szereg badań potwierdza u kobiet po menopauzie naturalnej oraz po ooforektomii znacznie podwyższony poziom glukozy w surowicy oraz zmniejszenie wydzielania insuliny i narastającą insulinooporność (46, 88).
Estrogeny wykazują silne właściwości antyoksydacyjne – inaktywując wolne rodniki tlenowe, zapobiegają procesom nadtleniania lipidów krwi krążącej. Ochronne oddziaływanie estrogenów przejawia się również poprzez hamowanie wolnorodnikowego procesu utleniania wielonasyconych reszt kwasów tłuszczowych błon komórkowych (10).
Wyniki badań przeprowadzonych u kobiet po menopauzie wykazały, że korzystny wpływ estrogenoterapii na układ sercowo-naczyniowy nie ogranicza się do działań receptorowych ale obejmuje wielokierunkowe oddziaływania polegające na neutralizacji reaktywnych form tlenu, regulacji aktywności enzymów antyoksydacyjnych a także indukcji wytwarzania tlenku azotu. Zaobserwowano znamienny wzrost zawartości produktów nadtleniania lipidów oraz spadek całkowitej pojemności antyoksydacyjnej w surowicy krwi w 48 godzin po wycięciu macicy z przydatkami. U pacjentek, u których zastosowano estrogenową terapię zastępczą w 24 h po jej wdrożeniu stwierdzono znamienny spadek intensywności peroksydacji lipidów oraz wzrost potencjału przeciwutleniającego (71).
Menopauza chirurgiczna powoduje zachwianie równowagi prooksydacyjno-antyoksydacyjnej w kierunku stresu oksydacyjnego. Rola stresu oksydacyjnego w rozwoju procesu miażdżycowego jest bezsprzeczna. Działanie egzogennych estrogenów, dzięki znacznemu potencjałowi antyoksydacyjnemu tych steroidów, odwraca ten potencjalnie niekorzystny trend.
Po menopauzie, w związku z obniżeniem poziomu estrogenemii, obserwuje się zmiany poziomu białek układu krzepnięcia i fibrynolizy (43, 52).
Stachowiak i wsp. stwierdzili statystycznie istotny wzrost stężenia czynnika VII i fibrynogenu u pacjentek pomenopauzalnych w porównaniu z kobietami w wieku rozrodczym (89). Obserwuje się także wzrost poziomu endogennych inhibitorów krzepnięcia – białka C i białka S oraz podwyższony poziom antytrombiny III i plazminogenu, co może stanowić mechanizm ustroju przeciwdziałający zmianom w układzie fibrynolizy.
U kobiet po menopauzie podwyższony poziom inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1) oraz lipoproteiny (a) (LP(a)) jest odpowiedzialny za upośledzenie procesu fibrynolizy (89).
PAI-1 to białko osocza, które kontroluje tkankowy aktywator plazminogenu (T-PA). T-PA jest podstawowym czynnikiem modulującym aktywację plazminogenu – jest on obecny w surowicy w postaci krążącego kompleksu T-PA/PAI-1. Aktywność endogennego układu fibrynolizy jest zależna od równowagi pomiędzy aktywatorami plazminogenu (np.TPA) i inhibitorami aktywatorów, wśród których PAI-1 wydaje się mieć największe znaczenie. Gebara i wsp. na podstawie Framingham Offspring Study stwierdzili, że niedobór estrogenów w grupie pacjentek po menopauzie chirurgicznej i naturalnej, które nie przyjmują hormonalnej terapii zastępczej jest związany ze znacznym wzrostem poziomu PAI-1 i TPA w porównaniu do tych, które stosują HTZ (24). W pracy Stachowiaka i wsp. stężenie tkankowego aktywatora plazminogenu było wyższe u pacjentek po menopauzie w porównaniu z kobietami w wieku rozrodczym (89).
Lipoproteina(a) przypomina swoją budową cząsteczkę plazminogenu oraz cholesterolu LDL i ma właściwości antyhemolityczne oraz proaterogenne. W badaniu Jeonga i wsp. u pacjentek poddanych histerektomii z obustronną salpingo-ooforektomią poziom LP(a) wzrósł o 25%, podczas gdy u pacjentek u których podczas zabiegu pozostawiono jeden jajnik nie zaobserwowano zmiany poziomu LP(a) po zabiegu. Poziom lipoproteiny (a) wydaje się być ściśle związany z obecnością żeńskich hormonów płciowych (14).
Wiele badań wskazuje na wzrost stężenia homocysteiny (HCY) po menopauzie (23, 33). Homocysteina jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Aminokwas ten swoje trombogenne działania wywiera wieloetapowo. Powoduje osłabienie antykoagulacyjnych właściwości śródbłonka, obniża poziom i hamuje wiązanie AT III z siarczanem heparanu przez co niweluje jej antykoagulacyjny efekt. Wpływa na zwiększenie ilości wolnych rodników, hamuje syntezę prostacykliny, wpływa na proces fibrynolizy zmniejszając aktywację plazminogenu, zwiększa stężenie Lp(a). Aktywna forma HCY – tiolakton powoduje silną agregację płytek krwi.
U kobiet premenopauzalnych obserwuje się niższy poziom homocysteiny niż u mężczyzn w tym samym wieku, po menopauzie tendencja ta ulega zmianie, u kobiet stężenie homocysteiny jest wyższe niż u mężczyzn w podobnym wieku. Zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej u kobiet pomenopauzalnych powoduje obniżenie poziomu homocysteiny (59, 60, 61, 98).
Osteoporoza jest poważnym problemem zdrowotnym u kobiet po menopauzie. W 1993 roku zdefiniowano ją następująco: „układowa choroba szkieletu, charakteryzująca się małą masą kostną oraz zaburzeniami mikroarchitektury tkanki kostnej, co zwiększa łamliwość kości i podatność na złamania” (73). Częstość występowania osteoporozy i złamań jest zależna od płci i pochodzenia etnicznego. Prawie trzy czwarte wszystkich złamań szyjki kości udowej dotyczy kobiet rasy białej w wieku pomenopauzalnym (77).
Według Światowej Organizacjii Zdrowia kryterium densytometryczne rozpoznania osteporozy opiera się na stwierdzeniu gęstości mineralnej kości (BMD – bone mineral density) mniejszej niż 2,5 lub więcej odchyleń standardowych (SD) od średniej dla młodych dorosłych (T-score) (8). U kobiet w okresie pomenopauzalnym, bez objawów choroby, mała gęstość mineralna kości stanowi samodzielny czynnik prognostyczny złamań (53). Wśród czynników sprzyjających małej masie kostnej wymieniane są: płeć żeńska, starszy wiek, niedobór estrogenów (77). Szacuje się, że z powodu osteoporozy u kobiet dochodzi do około 1,5 miliona złamań rocznie. Problem osteoporozy pomenopauzalnej dotyczy w Stanach Zjednoczonych około 4-6 milionów kobiet, aż u 13-17 milionów kobiet stwierdza się zmniejszoną gęstość kości w obrębie nasady bliższej kości udowej (65).
Menopauza przyspiesza utratę masy kostnej związaną z wiekiem. Kobieta w okresie pomenopauzalnym traci około 2% masy kostnej w ciągu roku, utrata masy kostnej jest najszybsza w ciągu pierwszych 10 lat po menopauzie (20). Zmniejszenie masy kostnej w ciągu całego życia może wynosić 30-40% szczytowej masy kostnej (73). Ma to szczególne znaczenie dla kobiet, u których menopauza wystąpiła wcześnie. Kobiety, poddane menopauzie chirurgicznej tracą korzystne oddziaływanie endogennych estrogenów średnio 6-7 lat wcześniej niż ma to miejsce w przypadku menopauzy naturalnej.
Trzy typowe lokalizacje złamań osteoporotycznych to: kompresyjne złamanie kręgów kręgosłupa, złamanie kości promieniowej tzw. złamanie typu Collesa oraz złamanie szyjki kości udowej. Częstość złamań trzonów kręgów zaczyna stale wzrastać od połowy 7. dekady życia, a częstość złamań bliższego odcinka kości udowej gwałtownie zwiększa się u kobiet pod koniec 8. dekady.
Zgodnie ze stanowiskiem American Collage of Obstetricians and Gynecologists oraz American Collage of Physicians długi okres niedoboru estrogenów (wiele lat po menopauzie, wczesna menopauza i usunięcie jajników) należy do głównych klinicznych czynników ryzyka osteoporozy i jest bezwzględnym wskazaniem do wykonania pomiaru gęstości masy kostnej (badania densytometrycznego) (53). Osteoporoza jest skrytym schorzeniem, często pozostaje nierozpoznana aż do momentu wystąpienia złamania, świadczącego o znacznym nasileniu procesu patologicznego. Okres menopauzy jest więc właściwym czasem do przeprowadzenia całościowej oceny ryzyka osteoporozy i jej profilaktyki. Wczesna identyfikacja grupy kobiet szczególnie zagrożonych złamaniem z powodu osteoporozy umożliwia rozpoczęcie leczenia zmierzającego do zmniejszenia tego ryzyka.
Niedawno opublikowano wyniki Narodowego Programu Oceny Ryzyka Osteoporozy (National Osteoporosis Rissk Assessement – NORA). Próba kliniczna NORA jest największym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych badaniem poświęconym osteoporozie u kobiet w wieku pomenopauzalnym. U niemal połowy, spośród 200 160, pacjentek bez rozpoznanej wcześniej osteoporozy, stwierdzono małą gęstość mineralną tkanki kostnej. Osteoporozę zgodnie z kryteriami WHO rozpoznano u około 7% kobiet. Badanie gęstości mineralnej kości w obwodowych częściach szkieletu charakteryzowało się dużą wartością prognostyczną ryzyka złamań. W próbie NORA znaczna liczebność badanej grupy pozwoliła na potwierdzenie niezależnego wpływu wielu czynników na występowanie małej gęstości mineralnej kości. Spośród tych czynników najsilniejsze znaczenie prognostyczne miał wiek. Liczba lat upływających od menopauzy wiązała się ze znamiennie większym ryzykiem wystąpienia osteoporozy, niezależnie tylko u tych kobiet, u których od menopauzy upłynęło więcej niż 30 lat. Ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia osteoporozy wiązało się wcześniejsze bądź aktualne przyjmowanie estrogenów po okresie menopauzy (85).
Estrogeny odgrywają kluczową rolę w regulacji obrotu kostnego, wpływają na różne składowe procesu remodelownia kości, zwalniają obrót kostny. Remodelowanie kości jest stałym mechanizmem biologicznym, mającym na celu wymianę tkanki zużytej na nową. Proces rozpoczyna uaktywnienie osteoklastów, które uwalniając proteolityczne enzymy lizosomalne rozkładają macierz kostną, tworzą jamę resorpcyjną. Miejsce osteoklastów zajmują osteoblasty, produkujące kolagen i tworzące bezpostaciową macierz kostną – osteoid (63). Następstwem niedoboru estrogenów po menopauzie, naturalnej lub będącej następstwem usunięcia jajników, jest zachwianie fizjologicznej równowagi pomiędzy resorpcją a tworzeniem kości, przeważają procesy destrukcji kości, w efekcie dochodzi do utraty wapnia z kośćca i zmniejszenia masy kostnej.
Estrogeny regulują wchłanianie i wydalanie wapnia z ustroju przez bezpośredni i pośredni wpływ na hormony regulujące gospodarkę wapniową: parathormon (PTH), kalcytoninę, aktywną witaminę D oraz receptory wapniowe w ścianach jelita. Ponadto estrogeny bezpośrednio regulują metabolizm tkanki kostnej poprzez receptory estrogenowe alfa (ER a) stwierdzone na osteoblastach i osteoklastach (66). Odgrywają ważną rolę w regulacji produkcji cytokin a także hamują ekspresję genu interleukiny 6 (IL-6). Spadek produkcji IL-6 jest związany z hamowaniem rozwoju osteoklastów. W sytuacji niedoboru estrogenów interleukina 1 (Il-1) i czynnik martwicy guza (TNF-a – tumor necrosis factor) powodują wzrost produkcji IL-6 i zwiększenie liczby osteoklastów. Cantatore stwierdził, że u pacjentek po histerektomii z ooforektomią, u których nie zastosowano estrogenosubstytucji wzrosła aktywność w surowicy fosfatazy alkalicznej, stężenie parathormonu oraz poziom IL-6 i IL-1. W grupie pacjentek poddawanych estrogenoterapii poziom powyższych markerów nie różnił się istotnie w porównaniu do populacji pacjentek z zachowanymi jajnikami (13). Aktywność fosfatazy zasadowej wzrasta w schorzeniach, w których dochodzi do zwiększenia w kościach aktywności osteoblastycznej i świadczy o zwiększonym obrocie kostnym. Długotrwałym skutkiem ekspozycji tkanki kostnej na PTH jest większa aktywność osteoklastów w porównaniu do osteoblastów, czego wynikiem jest zwiększone wydalanie hydroksyproliny i innych produktów degradacji kolagenu z moczem.
Estrogeny zwiększają produkcję TGF-b przez osteoklasty, w wyniku czego dochodzi do indukcji procesu apoptozy osteoklastów i zahamowania resorpcji kości (63).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Abernethy K.: The menopause. In: Women´s Sexual Health. Andrews G. (ed) Bailliere Tindall, London 1998; 336. 2. American Diabetes Association: Clinical Practice Recomendations 2000: diabetes mellitus and exercise. Diab. Care 2000; 23 (supl. 1):S50. 3. Ashcroft G.S. et al.: Topical estrogen accelerates cutaneous wound healing in aged human associated with an altered inflamatory response. Am. J. Pathol. 1999; 115:1137. 4. Avis N.E. et al.: A longitudinal analysis of the association between menopause and depresion. Results from the Massachusettes Women´s Health Study. Ann. Epidemiol. 1994; 4:214. 5. Avis N.E. et al.: Psychosocial, behavioral, and health factors related to menopause symptomatology. Women´s Health 1997; 3:10-20. 6. Aygen E.M. et al.: Comparison of the effects of conjugated estrogen treatment on blood lipid and lipoprotein levels when initiated in the thirst or fifth postmenopausal year. Gynecol Endocrinol. 1999; 13:118-222. 7. Bachmann G.: Physiologic aspects of natural and surgical menopause. J. Reprod. Med. 2001; 46(suppl. 3):307. 8. Barbieri R.L.: Siedem kroków do skutecznego leczenia osteoporozy w praktyce lekarskiej. Ginekologia po dyplomie 1999; 4:49-63. 9. Barrett-Connor E., Bush T.L.: Estrogen and coronary heart disease in women. JAMA 1991; 265:1861. 10. Bartosz G.: Druga twarz tlenu. Wydawnictwo Naukowe PWN. Warszawa 1995. 11. Brincat M. et al.: Skin-collagen changes in post-menopausal women receiving oestradiol gel. Maturitas 1987; 9:1. 12. Bruschi F. et al.: Lipoprotein(a) and other lipids after oophorectomy and estrogen replacement therapy. Obstet Gynecol. 1996; 88:950-4. 13. Cantatore F.P.: Effects of oestrogen replacement on bone metabolizm and cytokines in surgical menopause. Clin. Rheumatol. 1995; 14:157-60. 14. Chee Jeong K. et al.: Changes in Lp(a) lipoprotein and lipid levels after cessation of female sex hormone production and estrogen replacement therapy. Arch. Intern. Med. 1996; 156:500-4. 15. Colditz G.A. et al.: Menopause and the risk of coronary artery disaease. N. Engl. J. Med. 1987; 316:1105-10. 16. Cordozo L. et al.: Meta-analysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol. 1998; 92:722-7. 17. Di Saia P.J., Creasman W.T.: Ginekologia Onkologiczna. Wydawnictwo Czelej 1999. 18. Dow M.G.T. et al.: Hormonal treatments of sexual unresponsiveness in postmenopausal women: A comparative study. Br. J. Obstet Gynecol. 1983; 90:361-6. 19. Duncan A.C.: The effect of estradiol and a combined estradiol/progestagen preparation on insulin sensitivity in healthy postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84:2402. 20. Eastell R.: Treatment of postmenopausal osteoporosis. N. Eng. J. Med. 1998; 338:736. 21. Erlik Y. et al.: Estrogen levels in postmenopausal women with hot flashes. Obstet Gynecol. 1982; 58:403. 22. Everson S.A. et al.: Effects of surgical menopause on lipid levels and psychosocial characteristics: the Health Women Study. Health Psychol. 1995; 14:435. 23. Fernandez-Miranda C. et al.: Influence of menopausal status in homocysteine plasma levels. Med. Clin. 2001; 116:206. 24. Gebara O.C.E. et al.: Association between increased estrogen status and increased fibrinolytic potential in the Framingham Offspring Study. Circulation 1995; 91:1952-8. 25. Gelfand M.M.: Rola androgenów w hormonalnej terapii zastępczej u kobiet po menopauzie. Gin. Dypl. 2001; 2:49-53. 26. Gelfand M.M.: Role of androgens in surgical menopause. Am. J. Obstet Gynecol. 1999; 180:325-7. 27. Gevers Lueven J.A. et al.: Oestrogens, carbohydrates, and Diabetes. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996; 28 (supl. 5):4. 28. Gilligan D. et al.: Effects of estrogen replacement therapy on peripheral vasomotors function in postmenopausal women. Am. J. Cardiol. 1995; 75:264. 29. Ginsburg E.S.: Hot flashes – physiology, hormonal therapy, and alternative therapies. Obstet Gynecol Clin North Am 1994;21:381. 30. Grady D. et al.: Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann. Intern. Med. 1992; 117:1016-37. 31. Grodstein F. et al.: Postmenopausal hormon therapy and mortality. N. Eng. J. Med. 1997; 336:1769-75. 32. Grodstein F. et al.: Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 1996; 335:453-61. 33. Hak A.E. et al.: Increased plasma homocysteine after menopause. Atherosclerosis 2000; 149:163-8. 34. Halerz-Nowakowska B.: Wpływ usunięcia jajników i naturalnej menopauzy na stężenia wybranych hormonów przysadkowych, 17b-estradiolu i profil lipidowy w osoczu krwi. Gin. Pol. 1995; 66:553-60. 35. Hertz D., Molinsky H.: Psychosomatic der Frau. Springer-Verlag. Berlin 1984. 36. Hunt T.K.: Gojenie się ran. W: Dunphy E, Way LW. Współczesne rozpoznanie i leczenie w chirurgii. PZWL Warszawa 1980. 37. Jacobs I., Oram D.: Prevention of ovarian cancer: a survey of the practice of prophylactic oophorectomy by fellows and members of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Br. J. Obstet Gynaecol. 1989; 96:510-15. 38. Janeczek L. i wsp.: Poziom estrogenemii we wczesnym okresie pooperacyjnym po obustronnej ooforektomii z uwzględnieniem wpływu przezskórnej estrogenowej terapii zastepczej. Gin. Pol. 2001; 72:1383-7. 39. Jorm A.F. et al.: The prevalenceof dementia: a quantitative integration of the literature. Act. Psychiatr. Scand. 1987; 76:465-79. 40. Khastgir G., Studd J.: Patient´s outlook, experience, and satisfaction with hysterectomy, bilateral oophorectomy, and subsequent continuation of hormone replacement therapy. Am. J. Obstet Gynecol. 2000; 183:1427-40. 41. Koh K.K. et al.: Effects of hormone therapy on inflamatory cell adhesion molecules in postmenopausal healthy women. Am. J. Cardiol. 1997; 80:1505. 42. Kolasa K.M.: Weight and abdominal – fat distribution in menopausal women. Clin. Fam. Pract. 2002; 4:41. 43. Kon Koh K. et al.: Effects of hormone – replacement therapy of fibrynolysis in postmenopausal women. N. Eng. J. Med. 1999; 336:683. 44. Kornaga E.: Wpływ hormonalnej terapii zastępczej na objawy zespołu klimakterycznego i wybrane parametry stanu metabolicznego. Gin. Pol. 2001; 72:113-20. 45. Krasinski K. et al.: Estradiol accelerates functional endothelial recovery after arterial injury. Circulation 1997; 95:1768. 46. Kritz-Silverstein D. et al.: Hysterectomy, oophorectomy, and heart disease risk factors in older women. Am. J. Public Health 1997; 87:676-80. 47. Kvasnicka J. et al.: Changes in level of celladhesion molecules, acute phase proteins, lipids and hemostasis in relation to levels of endogenous estrogens during pregnancy and after ovariectomy. Ceska Gynecol. 1997; 62:332. 48. Langenberg P. et al.: Hormone replacement therapy and menopausal symptoms following hysterectomy. Am. J. Epidemiol. 1997; 146:870-80. 49. Leclair D.M., Anandarajah G.: Effects of estrogen deprivation. Clin. Fam. Pract. 2002; 4. 50. Lepine L.A. et al.: Hysterectomy surveillance – United States 1980-1993. Mor Motral Wkly Rep CDC Surveill Summ 1997; 46:1-15. 51. Lew-Starowicz Z.: Rozpowszechnienie zaburzeń seksualnych w Polsce. Postępy Psychiatrii i Neurologii. 1993; 2:173-8. 52. Lip G.Y. et al.: Effects of hormone replacement therapy on hemostatic factors, lipid factors, endothelial function in women undergoing surgical menopause: implications for prevention of atherosclerosis. Am. Heart J. 1997; 134,764-71. 53. Lips P.: Epidemiology and predictors of fractures associated with osteoporosis. Am. J. Med. 1997; 103 (2A):3S. 54. Lobo R.A.: Menopause. Goldman: Cecil Textbook of Medicine, 21 st ed. W.B. Saunders Company. 2000. 55. Lobo R.A.: Wydzielanie, działanie oraz zastosowanie androgenów u kobiet po menopauzie. Medycyna Praktyczna – Ginekologia i Położnictwo 2001; 6:86-103. 56. Longcope C.: Adrenal and gonadal androgen secretion in normal females. Clin. Endocrinol. Meta. 1986; 15:13-28. 57. Majmudar N.G. et al.: Effects of the menopause, gender, and estrogen replacement therapy on vascular nitric oxide activity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85:1577-84. 58. Marianowski L. i wsp.: Wczesna hormonalna terapia zastępcza u pacjentek po histerektomii z przydatkami. Nowa Medycyna 1998; 7:21-3. 59. Mijatovic V. et al.: A randomized controlled study of the effects of 17beta-estradiol-dydrogesterone on plasma homocysteine in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1998; 91:432-6. 60. Mijatovic V. et al.: Posmenopausal 17beta-estradiol continuously combined with dydrogesterone reduces fasting serum homocysteine levels. Fertil Steril 1998; 69:876-82. 61. Mijatovic V. et al.: Postmenopausal hormone replacement, risk estimators for coronary artery disease and cardiovascular protection. Gynecol. Endocriol. 1999; 13:130-44. 62. Milewicz A.: Postępy w diagnostyce i terapii wybranych następstw metabolicznych okresu przekwitania u kobiet. Pol. Med. Rodz. 2000; 2:13-16. 63. Misiorowski W.: Osteoporoza. Zeszyty Novo Nordisk Nr 1, 1997. 64. Moyer P.: Female sexual dysfunctions. Diverse types, causes and therapies. Financial Times, Healthcare. London 1998. 65. National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis: physician´s guide to prevention and treatment of Osteoporosis. (Belle Meead, NJ, ed). Excerpta Medica 1998. 66. Notelovitz M.: Estrogen therapy and osteoporosis: principles &practice. Am. J. Med. Sci. 1997; 313:2-12. 67. Owens J.F., Mathews K.A.: Sleep disturbance in healthy middle-age women. Maturitas 1998; 30:41-50. 68. Paganini-Hill A., Henderson V.W.: Estrogen replacement therapy and risk of Alzheimer´s disease. Arch. Intern. Med. 1996; 156:2213-17. 69. Paganini-Hill A.: Choroba Alzheimera, kobiety, a estrogenowa terapia zastępcza. Ginekologia po Dyplomie 2000; 3:12-20. 70. Pansini F. et al.: Influence of spontaneous and surgical menopause on atherogenic metabolic risk. Maturitas 1993; 17:181-90. 71. Paszkowski T., Janeczek L.: Stres oksydacyjny po menopauzie chirurgicznej. Menopauza 2000. Łódź Wyd. ADI 2000. 72. Paszkowski T.: Wpływ hormonalnej terapii zastępczej na jakość życia. Zeszyty Novo Nordisk Nr 16, 2001. 73. Peak W.A. et al.: Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis, and treatmentof osteoporosis. Am. J. Med. 1993; 94:646. 74. Pearlstein T.: Mood disorders and menopause. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 1997; 26:279-95. 75. Pinkerton J.V., Woodson S.A.: Okres okołomenopauzalny: ułatwić przejście. Ginekologia po Dyplomie 2000; 2:48-60. 76. Podczaski E., Mortel R.: Czy histerektomii u kobiet po 45 roku życia powinno towarzyszyć usunięcie jajników? Ginekologia po Dyplomie 2001; 3:61-3. 77. Profilaktyka, rozpoznanie i leczenie osteoporozy. Konferencja Narodowych Instytutów Zdrowia na temat profilaktyki, rozpoznawania i leczenia osteoporozy. JAMA 2001; 3:355-66. 78. Rabiega D. i wsp.: Zmiany metabolizmu tkanki kostnej u kobiet po wycięciu macicy z przydatkami z następową hormonalną terapią zastępczą. Gin. Prakt. 2001, 60:32-7. 79. Raboch J.: Das Geschlettsleben nach der hysterektomie. Geburts. Frauenheilk 1985; 48-50. 80. Rannevik G. et al.: A longitudinal study of the perimenopausal transition, altered profiles of steroid and pituitary hormones, SHBG and bone mineral density. Maturitas 1995; 21:103-13. 81. Rosenthal A., Jacobs I.: Badania przesiewowe w raku jajnika. Medycyna Praktyczna, Ginekologia i Położnictwo 1999; 1:39-46. 82. Rymer J., Moris E.P.: Extracts from „Clinical Evidence:” Menopausal symptoms. BMJ 2000; 321:1516. 83. Shervin B., Gelfand M.M.: Effects of parenteral administration of estrogen and androgen on plasma hormone levels and hot flushes in the surgical menopause. Am. J. Obstet Gynecol. 1984; 148:552-7. 84. Sherwin B.: Sex hormones and psychological functioning in postmenopausal women. Experimental Gerontology 1994; 29:423-30. 85. Siris E.S. et al.: Występowanie nierozpoznanej małej gęstości mineralnej tkanki kostnej oraz związanych z nią złamań kości u kobiet po menopauzie. Wyniki Narodowego Programu Oceny Ryzyka Osteoporozy. JAMA 2002; 4:119-27. 86. Skałba P.: Endokrynologia ginekologiczna. Wydawnictwo Lekarskie, PZWL, Warszawa 1998. 87. Słowińska-Srzednicka J.: HTZ a schorzenia układu sercowo-naczyniowego. Zeszyty Novo Nordisk Nr 5. 88. Spencer C. et al.: Is there a menopausal metabolic syndrome? Gynecol. Endocrinol. 1997; 11:341-55. 89. Stachowiak G. et al.: Postmenopausal status, coagulation and fibrynolysis. Pol. J. Gynecol. Invest. 2001; 3:97-100. 90. Stanczyk F. et al.: Influence of estrogen on prostacyclin and thromboxan balance in posmenopausal women. Maturitas 1995; 2:137. 91. Steiner M, Yonkers K.: Depression in women. Martin Dunitz, London 1998. 92. Stevenson J. et al.: Influence of age and menopause on serum lipids and lipoproteins in healthy women. Atherosclerosis 1993; 98:83-90. 93. Stoppard M. Menopauza. Real Press, Warszawa. Kraków 1995. 94. Suda Y. et al.: Influence of bilateral oophorectomy upon lipid metabolism. Maturitas 1998; 29:147-54. 95. Tang M.X. et al.: Effect of oestrogen during menopause on risk and risk and age at onset of alzheimers´s disease. Lancet 1996; 348:429-32. 96. Taylor M.: Psychological conseequences of surgical menopause. J. Reprod. Med. 2001; 469 (suppl. 3):317-24. 97. Tomlinson J.: ABC of Sexual Health. BMJ Books. London 1999. 98. Van der Mooren M.J. et al.: Hormone replacement therapy may reduce high serum homocysteine in postmenopausal women. Eur J Clin Invest 1994; 24:733-6. 99. Wilcox L.S. et al.: Hysterectomy in the United States, 1988-1990. Obstet Gynecol. 1994; 83:549-555. 100. Woodward S., Freedman R.R.: The thermoregulatory effects of menopausal hot flashes on sleep. Sleep 1994; 17:497-501. 101. Writing Group for the PEPI Trial: Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: the Posmenopausal Estrogen/Progestin Intervention (PEPI) Trial. JAMA 1995; 273:199-208. 102. Zwolski D. i wsp.: Wpływ wycięcia jajników na stężenie hormonów płciowych i lipoprotein w surowicy krwi kobiet po menopauzie. Menopauza. Wyd. ADI 2000; 235.
