Anna Skoczyńska, Waleria Hryniewicz1
Zakażenia ośrodkowego układu nerwowego w świetle zmian oporności drobnoustrojów Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniae na leki przeciwbakteryjne
Central nervous system infections in the light of changed sensitivity of bacteria: Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae to antibacterial drugs
z Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego
1 z Centralnego Laboratorium Surowic i Szczepionek w Warszawie
Wprowadzenie
Zakażenia ośrodkowego układu nerwowego stanowią poważny problem diagnostyczny i terapeutyczny. Oprócz bezpośredniego zagrożenia życia mogą prowadzić do trwałych następstw, wiążących się z ograniczeniem sprawności umysłowej i fizycznej. Najczęstszą postacią zakażenia ośrodkowego układu nerwowego (oun) jest zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (zomr). Może być wywoływane przez wirusy, bakterie, grzyby i pasożyty, jednak najpoważniejszy problem epidemiologiczny i kliniczny ze względu na częstość występowania i ciężkość przebiegu stanowią zakażenia bakteryjne. Według danych zgromadzonych na świecie, ponad 80% przypadków bakteryjnych zomr wywoływanych jest przez 3 drobnoustroje, tj. Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniae (1).
Sytuacja epidemiologiczna w zakresie etiologii zomr jest w Polsce podobna. Według danych opracowanych przez Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego w latach 1997-98 ponad 88% potwierdzonych laboratoryjnie zomr, wywołanych było przez trzy wyżej wymienione gatunki drobnoustrojów.
Sytuacja epidemiologiczna w Polsce
Na podstawie danych zgromadzonych przez Ośrodek w latach 1997-98 można stwierdzić, że najczęstszym potwierdzonym labora-toryjnie czynnikiem etiologicznym zomr jest N. meningitidis (41,0%, n = 89), w dalszej kolejności H. influenzae (26,7%, n = 58) i S. pneumoniae (20,7%, n = 45). Inne gatunki, które stanowiły 11,6% (n = 25) otrzymanych szczepów, to Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Salmonella sp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, Serratia marcescens oraz Pseudomonas aeruginosa.
Wśród szczepów N. meningitidis 80 (88%) należało do grupy serologicznej B, osiem szczepów do grupy C i jeden do W135. Oznaczanie wrażliwości na leki wykazało, że 9 szczepów (10,1%) charakteryzowała obniżona wrażliwość na penicylinę (najmniejsze stężenie hamujące – MIC > 0,05mg/l).
Wszystkie uzyskane szczepy H. influenzae należały do typu serologicznego b (Hib), a ponad 80% zostało wyhodowane od dzieci poniżej 5 roku życia. Wszystkie szczepy były wrażliwe na cefalosporyny III generacji i chloramfenikol, a pięć z nich (8,6%) wytwarzało β-laktamazy.
Wśród szczepów S. pneumoniae 4 (8,8%) były oporne na penicylinę, 2 średniowrażliwe, 4 oporne na kotrimoksazol (sulfametoksazol/trimetoprim), a 10 (22,2%) na chloramfenikol. Jeden szczep oporny na penicylinę był równocześnie średnio-wrażliwy na ceftriakson.
Tabela 1. Liczba szczepów wyhodowana z pmr w latach 1997-98 w Polsce.
| Gatunek | Liczba (%) szczepów
1997/98 | Charakterystyka |
| N. meningitidis | 89 (41,0%) | 88% szczepów grupy B
10,1% szczepów o obniżonej wrażliwości na penicylinę |
| H. influenzae | 58 (26,7%) | 100% szczepów typu b
8,6% szczepów wytwarzało b-laktamazy |
| S. pneumoniae | 45 (20,7%) | 19 różnych serotypów
13,3% szczepów niewrażliwych na penicylinę
22,2% szczepów opornych na chloramfenikol |
| Inne | 25 (11,6%) | |
| Razem | 217 | |
Neisseria meningitidis
Penicylina jest lekiem z wyboru w leczeniu zakażeń wywoływanych przez N. meningitidis. W ostatnich latach ukazuje się jednak coraz więcej doniesień z różnych krajów (Grecja, Hiszpania, USA, Kanada, Włochy, Wielka Brytania) na temat szczepów o obniżonej wrażliwości na penicylinę. I tak np. w Hiszpanii liczba zachorowań przez nie wywoływana wzrosła w ciągu sześciu lat (1985-91) z 0,4% do 41,6% (3). Dla szczepów wrażliwych najmniejsze stężenie hamujące penicyliny (ang. minimal inhibitory concentration – MIC) ma wartość MIC < 0,05mg/l. W latach 70-tych i 80-tych zaczęły pojawiać się doniesienia na temat szczepów o obniżonej wrażliwości, dla których wartości MIC penicyliny były w zakresie 0,1-1,0 mg/L. Szczepy takie zaczęto nazywać umiarkowanie opornymi, względnie opornymi lub o obniżonej wrażliwości na penicylinę (2).
Najczęstszy mechanizm oporności na penicylinę u meningokoków jest związany ze zmianami w białkach wiążących penicylinę (ang. penicillin-binding protein – PBP) – PBP2, których geny zostały prawdopodobnie przeniesione z gatunku blisko spokrewnionego – Neisseria flavescens lub innych Neisseria sp., bytujących również na błonach śluzowych nosogardzieli człowieka (4, 5).
Inny mechanizm oporności na penicylinę, polega na wytwarzaniu enzymów hydrolizujących penicylinę – β-laktamaz i został opisany jedynie u 4 szczepów N. meningitidis. Dwa z nich, z wartościami MIC penicyliny i ampicyliny > 256 mg/l, wyhodowano od chorych w Afryce Południowej (6). Trzeci wyizolowano z dróg moczowo-płciowych (MIC penicyliny i ampicyliny = 256 mg/l), a czwarty z MIC penicyliny równym 4 mg/l od chorego z inwazyjną chorobą meningokokową (7, 8). Mimo iż ten mechanizm oporności N. meningitidis na penicylinę jest niezwykle rzadki, należy brać go pod uwagę ze względu na potencjalną możliwość nabycia genów oporności na penicylinę od N. gonorrhoeae i szybkiego ich rozprzestrzenienia się. Próby transferu in vitro takich genów z N. gonorrhoeae do N. meningitidis zakończyły się powodzeniem (9, 10).
Penicylina jest w dalszym ciągu uznana za złoty standard w leczeniu zomr wywoływanym przez N. meningitidis. W leczeniu empirycznym szeroko wykorzystuje się cefalosporyny (III generacja) o szerokim spektrum działania. Stosuje się je bądź w monoterapii, bądź skojarzone z ampicyliną (w przypadku gdy chory nie przekroczył trzeciego miesiąca życia). Jest to uzasadnione, ze względu na różnorodność czynników etiologicznych wywołujących zomr. Stosuje się wtedy we wstępnym leczeniu, przez pierwsze 24-48 godzin, antybiotyk o szerokim spektrum działania np.: cefotaksym, ceftriakson lub chloramfenikol (w przypadku uczulenia na cefalosporyny lub ze względów ekonomicznych) ? ampicylina, do czasu uzyskania wyniku posiewu i oznaczania wrażliwości na leki. Po potwierdzeniu przez laboratorium mikrobiologiczne etiologii zakażenia N. meningitidis, należy rozważyć zmianę terapii empirycznej na celowane leczenie penicyliną. Również zakażenia wywoływane przez szczepy meningokokowe o obniżonej wrażliwości na penicylinę są skutecznie nią leczone, przy czym dawki leku powinny być maksymalne (1-2 miliony jednostek co 4 godziny).
Dotychczas nie wypracowano jednoznacznego stanowiska wobec klinicznego znaczenia obniżonej wrażliwości N. meningitidis na penicylinę związanej ze zmianami w PBP2 (szczepy średniowrażliwe). Niektórzy autorzy opisywali wyższy odsetek powikłań i dłuższy okres utrzymywania się gorączki w przypadkach zakażeń takimi szczepami (11, 12).
Cefotaksym i ceftriakson wydają się być lekami, których aktywność jest równie wysoka wobec szczepów wrażliwych jak i o obniżonej wrażliwości na penicylinę, w przeciwieństwie do innych β-laktamów (cefuroksym, aztreonam, imipenem), których wartości MIC in vitro mogą być nawet 5-50 razy wyższe dla szczepów o obniżonej wrażliwości (13).
Sulfonamidy były lekami szeroko stosowanymi w leczeniu i chemioprofilaktyce zakażeń meningokokowych. Jednak już w latach 60-tych wybuchła pierwsza epidemia wywołana przez szczepy N. meningitidis oporne na sulfonamidy. Oporność ta jest wynikiem zmian w genach kodujących wytwarzanie enzymu syntetazy dihydropteronianu, który jest miejscem uchwytu dla sulfonamidów. Istnieje podejrzenie, że geny oporności, podobnie jak w przypadku oporności na penicylinę, zostały przeniesione z innych gatunków Neisseria sp. Sulfonamidy nie powinny być już szeroko stosowane w leczeniu empirycznym, ponieważ oporność na nie jest szeroko rozpowszechniona.
Rifampicyna znalazła zastosowanie w wielu krajach w chemioprofilaktyce zachorowań wywoływanych przez N. meningitidis u osób z blis-kiego kontaktu (1, 14). Oporność wysokiego stopnia na rifampicynę, będąca wynikiem mutacji w genie rpoB, prowadzącej do zmniejszenia powinowactwa β-polimerazy RNA do rifampicyny jest rzadka, ale opisywane były szczepy oporne, izolowane zarówno z zakażeń jak i od nosicieli. Niski poziom oporności na rifampicynę jest następstwem zmniejszenia przepuszczalności osłony zewnętrznej (15).
Chloramfenikol jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zomr w krajach rozwijających się ze względu na niski koszt. Może być także lekiem z wyboru u pacjentów uczulonych na penicylinę i cefalosporyny. Oporność na chloramfenikol występuje rzadko, jest związana z wytwarzaniem enzymu acetylotransferazy chloramfenikolu, który go inaktywuje. Ostatnio opisano szczepy oporne, z MIC chloramfenikolu = 64
mg/l, wyhodowane od chorych w Wietnamie i Francji (15).
Haemophilus influenzae
Do połowy lat 70-tych nie zalecano oznaczania wrażliwości na leki H. influenzae w rutynowej diagnostyce mikrobiologicznej, co wynikało z ich powszechnej wrażliwości na ampicylinę. W 1974 r. po raz pierwszy wyhodowano od chorych szczepy oporne na ampicylinę, wytwarzające β-laktamazy, kodowane na plaz-midzie, zdolne do hydrolizowania tego antybiotyku. Obecnie prowadzone wieloośrodkowe badania wskazują, że szczepy H. influenzae oporne na ampicylinę stanowią od kilku do kilkudziesięciu procent wszystkich H. influenzae izolowanych od pacjentów (16). Dlatego w terapii empirycznej ciężkich zakażeń zalecano stosowanie chloramfenikolu z ampicyliną. Jednak coraz więcej szczepów było opornych równocześnie na oba te antybiotyki. W Hiszpanii opisano, że ponad 50% szczepów opornych na ampicylinę było równocześnie opornych na chloramfenikol (17).
Inny, o wiele rzadziej występujący mechanizm oporności na ampicylinę wśród szczepów H. influenzae może być związany ze zmianami w białkach wiążących penicylinę (PBP) oraz w przepuszczalności osłony zewnętrznej. Geny odpowiedzialne za te zmiany są zlokalizowane na chromosomach. Szczepy β-laktamazo-ujemne oporne na ampicylinę (ang. β-lactamase-negative ampicillin resistant – BLNAR) klinicznie powinny być traktowane jako oporne na preparaty będące połączeniem β-laktamów z inhibitorami β-laktamaz (amoksycylinę z klawulanianem, ampicylinę z sulbaktamem), cefaklor, cefetamet, cefonicyd, cefprozil, cefuroksym i lorakarbef, pomimo iż in vitro mogą wydawać się wrażliwe na wyżej wymienione antybiotyki (18). Antybiotyki te jednak nie mają znaczenia w leczeniu zomr. Stosowane są w terapii zakażeń układu oddechowego. Oporność na chloramfenikol szczepów H. influenzae, podobnie jak u N. meningitidis jest związana z wytwarzaniem enzymu acetylotransferazy chloramfenikolu (CAT).
Cefalosporyny III generacji (cefotaksym, ceftriakson) są obecnie zalecane w terapii empirycznej zomr. Wykazano, że ich skuteczność jest równie wysoka jak skuteczność połączenia ampicyliny z chloramfenikolem. Unika się natomiast konieczności monitorowania poziomu chloramfenikolu we krwi, jego potencjalnej toksyczności, zmniejsza się dzienną liczbę dawek antybiotyku i szybciej uzyskuje się wyjałowienie płynu mózgowo-rdzeniowego (17).
Cefuroksym nie jest zalecany w leczeniu zomr wywołanym przez H. influenzae. Opisano przypadki przeżywania bakterii w płynie mózgowo-rdzeniowym i dodatniej hodowli kilka dni po rozpoczęciu leczenia tym lekiem. U jednego dziecka wykryto bakteriemię w 10 dniu leczenia cefuroksymem, a u drugiego zapalenie nagłośni po 17 dniach od zakończenia 10-dniowego leczenia cefuroksymem (19).
Streptococcus pneumoniae
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Tunkel A., Scheld W.: Acute meningitis. [W:] Principles and practice of infectious diseases. 4 wyd., red. G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin. Churchill Livingstone, New York, 1995, 831-864. 2. Oppenheim B.: Antibiotic resistance in Neisseria meningitidis. Clin. Infect. Dis., 1997; 24 (Supl. 1):98-101. 3. Berron S., Vasquez J.: Increase in moderate penicillin resistance and serogroup C in meningococcal strains isolated in Spain. Is there any relationship? Clin. Infect. Dis., 1994, 18:161-5. 4. Spratt B. et al.: Recruitment of a penicillin-binding protein gene from Neisseria flavescens during the emergence of penicillin resistance in Neisseria meningitidis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86:8988-92. 5. Saez-Nieto J. et al.: Neisseria lactamica and Neisseria polysaccharea as possible sources of meningocococcal beta-lactam resistance by genetic transformation. Antimicrob Agents Chemother, 1990, 34:2269-72. 6. Botha P.: Penicillin-resistant Neisseria meningitidis in Southern Africa. List. Lancet, 1988, 1:54. 7. Dillon J., Pauze M., Yeung K-H.: Spread of penicillinase-producing and transfer plasmids from the gonococcus to Neisseria meningitidis. Lancet, 1983, 1:779-81. 8. Fontanals D. et al.: Penicillin-resistant beta-lactamase-producing Neisseria meningitidis in Spain. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1989, 8:90-1. 9. Ikeda F. et al.: Conjugal transfer of beta-lactamase-producing plasmids of Neisseria gonorrhoeae to Neisseria meningitidis. Microbiol. Immunol., 1986, 30:737-42. 10. Roberts M., Knapp J.: Transfer of b-lactamase plasmids from Neisseria species by the 25.2-megadalton conjugative plasmid. Antimicrob Agents Chemother, 1988, 32:1430-2. 11. Perez-Trallero E. et al.: Meningococci with increased resistance to penicillin. List. Lancet, 1990, 335:1096. 12. Uriz S. et al.: Neisseria meningitidis with reduced sensitivity to penicillin: observations in 10 children. Scand. J. Infect. Dis., 1991, 23:171-4. 13. Trallero E.: Comparative activity in vitro of 16 antimicrobial agents against penicillin-susceptible meningococci and meningococci with diminished susceptibility to penicillin. Antimicrob Agents Chemother, 1989, 33 (9):1622-23. 14. Riou J., Guibourdenche M.: Laboratory methods Neisseria and Branhamella. Instytut Pastera, Paryż, 1992. 15. Galimand M. et al.: High-level chloramphenicol resistance in Neisseria meningitidis. N. England J. Med., 1998, 339; 13:868-74. 16. Levy J.: Antibiotic resistance in Europe and the current use of antibiotics in severe pediatric infections. Scand. I. Infect. Dis., 1990, (Supl.) 73:23-9. 17. Roos K. et al.: Acute bacterial meningitis. [W:] Infections of the central nervous system. 2 wyd. Red: Scheld M., Whitley R., Durack D. Lippincott-Raven. Philadelphia. 1997:335-401. 18. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Ninth informational supplement. NCCLS document M100-S9, 1999, Wayne, Pennsylvania. 19. McCracken G. et al.: Consensus report: antimicrobial therapy for bacterial meningitis in infants and children. Pediatr. Infect. Dis. J., 1987, 6:501-5. 20. Peltola H.: Vaccines against bacterial meningitis. [W:] Infections of the central nervous system.
2 wyd. Red: Scheld M., Whitley R., Durack D. Lippincott-Raven. Philadelphia. 1997:1013-39. 21. Begg N.: Outbreak management w Meningococcal disease, red. K. Cartwright, [W:] John Wiley & Sons, Chichester 1995, s. 285-305. 22. Gilja O.H. et al.: Use of single-dose ofloxacin to eradicate tonsillopharyngeal carriage of Neisseria meningitidis, Antimicrob Agents Chemother, 1993, Wol. 37, Nr 9:2024-26. 23. Lystad A.: Principles and practice of control of meningococcal disease in Norway. NIPH Annals, 1980, tom 3 (2):103-7.
