Katarzyna Betlejewska, Waleria Hryniewicz
Nowe antybiotyki w leczeniu zakażeń wywołanych przez wielooporne szczepy ziarenkowców Gram-dodatnich
New antibiotics in the treatment of infections caused by multiresistant strains of Gram-positive cocci
z Centralnego Laboratorium Surowic i Szczepionek w Warszawie
z Centralnego Laboratorium Surowic i Szczepionek w Warszawie
Wstęp
Przez wiele lat w leczeniu zakażeń wywoływanych przez ziarniaki Gram-dodatnie dysponowaliśmy wieloma skutecznymi antybiotykami. W ostatnim okresie sytuacja uległa drastycznemu pogorszeniu w wyniku pojawienia się nowych mechanizmów oporności, a także szerokiemu i szybkiemu rozprzestrzenianiu się patogenów znanych już od lat. Szczególnie niebezpiecznymi, z punktu widzenia nie tylko terapii, ale także epidemiologii oporności, stały się gronkowce, pneumokoki i enterokoki (9, 15).
Aktualna sytuacja epidemiologii lekooporności ziarenkowców Gram-dodatnich
Staphylococcus aureus
W krótkim czasie po wprowadzeniu do lecznictwa penicyliny izolowano szczepy gronkowców oporne na ten antybiotyk. W latach 50-tych stanowiły one już znaczny procent wszystkich izolatów, będąc częstą przyczyną niepowodzeń terapeutycznych. Związane to było z wytwarzaniem przez gronkowce penicylinaz (betalaktamaz), enzymów hydrolizujących pierścień betalaktamowy penicylin naturalnych. Rozprzestrzenianie się tej oporności było niezwykle szybkie ze względu na fakt, że jest ona najczęściej kodowana na plazmidach, a więc łatwo przekazywana między szczepami bakteryjnymi. Obecnie ponad 90% gronkowców, dzięki wytwarzaniu penicylinaz, jest niewrażliwych na działanie pe-nicylin naturalnych, aminopenicylin (ampicylina i amoksycylina) oraz ureidopenicylin (azlocylina, mezlocylina i piperacylina). Z obecnie dostępnych na rynku leków aktywność przeciwko Staphylococcus aureus wykazują penicyliny oporne na hydrolizę przez beta-laktamazy tj. penicyliny izoksazolilowe (na polskim rynku zarejestrowana jest kloksacylina), nafcylina, a także penicyliny z inhibitorami betalaktamaz (ampicylina/sulbaktam, amoksycylina/kwas klawulanowy), piperacylina/tazobaktam). Ponadto, aktywność wobec gronkowców wytwarzających penicylinazy wykazują cefalosporyny I i II generacji. Szczepy te są często określane jako MSSA (ang. methicillin susceptible Staphylococcus aureus – wrażliwe na meticylinę Staphylococcus aureus) w odróżnieniu od izolatów MRSA (ang. methicillin resistant Staphylococcus aureus – oporne na meticylinę Staphylococcus aureus). Te ostatnie stanowią obecnie największy i najważniejszy problem z punktu widzenia terapii i epidemiologii zakażeń gronkowcowych, bowiem oporność na meticylinę oznacza jednocześnie oporność na wszystkie antybiotyki betalaktamowe. Nie jest ona związana z wytwarzaniem penicylinaz, ale z syntezą przez oporne szczepy zmienionego białka wiążącego penicylinę (tzw. PBP2a) o niskim powinowactwie do całej grupy antybiotyków beta-laktamowych (16). Białko to kodowane przez gen mecA stanowi fragment chromosomalnego DNA, nabytego najprawdopodobniej od Staphylococcus sciuri (10). Szczepy MRSA zwykle wytwarzają również penicy-linazy, a więc dysponują dwoma mechanizmami oporności na betalaktamy. Niejednokrotnie szczepy MRSA wykazują jedynie wrażliwość na glikopeptydy (wankomycyna i teikoplanina) (16). Pojawienie się w ostatnich latach, w Japonii i Stanach Zjednoczonych Ameryki, szczepów o średniej wrażliwości na wankomycynę (szczepy VISA, ang. vancomycin intermediate Staphylococcus aureus), która klinicznie oznacza oporność na wankomycynę (szczepy VRSA, ang. vancomycin resistant Staphylococcus aureus) i wyklucza stosowanie tego leku w terapii tego typu zakażeń (28). Jeśli szczepy VRSA rozprzestrzenią się, będzie to stanowiło ogromne zagrożenie dla skutecznej terapii zakażeń gronkowcowych. Sytuacja ta jest najgroźniejsza od czasu wprowadzenia antybiotyków do lecznictwa, bowiem wankomycyna jest często antybiotykiem ostatniej szansy w leczeniu zakażeń wywoływanych przez szczepy MRSA. Zakażenia MRSA występują prawie zawsze w szpitalu jednak istnieją przypadki izolowania ich z materiału pozaszpitalnego, co jest szczególnie niebezpieczne. W ostatnim okresie opisano szereg dramatycznie przebiegających przypadków pozaszpitalnych zakażeń wywołanych przez MRSA (24). Leczenie tych chorych antybiotykami beta-laktamowymi doprowadziło do zejścia śmiertelnego pomimo hospitalizacji pacjentów. Gronkowce koagulazo-ujemne dysponują takimi samymi mechanizmami oporności jak Staphylococcus aureus, wśród których wytwarzanie betalaktamaz i oporność na meticylinę (ang. methicillin-resistant coagulase, MRCNS) są bardzo szeroko rozpowszechnione. Ponadto, opisano szczepy Staphylococcus haemolyticus i Staphylococcus epidermidis oporne na wankomycynę (14).
Streptococcus pneumoniae
W ciągu ostatnich dziesięciu lat obserwuje się znaczny wzrost oporności pneumokoków na penicylinę, która była przez wiele lat lekiem z wyboru w zakażeniach wywołanych przez te drobnoustroje. W niektórych krajach poziom oporności jest bardzo wysoki, np. w Korei Płd. sięga ponad 80% (26), natomiast w Polsce utrzymuje się na poziomie około 15%, co odpowiada średniej europejskiej (29). Dodatkowym niebezpieczeństwem nabycia przez Streptococcus pneumoniae oporności na penicylinę jest towarzysząca jej często oporność na antybiotyki innych grup takie jak tetracykliny, makrolidy, chloramfenikol, kotrimoksazol i inne antybiotyki betalaktamowe. Oporność na penicylinę, po-dobnie jak u MRSA, jest związana ze zmianami w białkach wiążących penicylinę (ang. penicillin binding proteins, PBP). W efekcie zmian w ich strukturze, dochodzi do zmniejszenia powinowactwa PBP do antybiotyków betalaktamowych. W zależności od tego, które białka ulegają zmianom ujawniają się różne wzory oporności na betalaktamy. W przypadku zmian w trzech białkach (PBP1a, PBP2b, PBP 2x), mamy do czynienia z wysoką opornością na penicylinę i wszystkie cefalosporyny (I-III generacji), natomiast zmiany w PBP1a, PBP2x powodują oporność na wszystkie cefalosporyny przy zachowanej pełnej lub średniej wrażliwości na penicylinę. Możliwy jest też fenotyp, w którym przy średniej wrażliwości na penicylinę zachowana jest wrażliwość na wszystkie pozostałe antybiotyki betalaktamowe stosowane w leczeniu zakażeń wywołanych przez pneumokoki.
Zakażenie pneumokokami o średniej wrażliwości na penicylinę może być leczone wysokimi dawkami tego antybiotyku lub amoksycyliną, gdy dotyczy ono układu oddechowego. W przypadku zakażeń inwazyjnych, a zwłaszcza zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych antybiotyki te nie są skuteczne. W tej sytuacji podaje się cefalosporyny III generacji (cefotaksym, ceftriakson). Natomiast wysokiej oporności na penicylinę towarzyszy prawie zawsze oporność na cefalosporyny III generacji. W przypadku terapii empirycznej zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych w środowiskach, gdzie izoluje się szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę wskazane jest kojarzenie cefalosporyny III generacji z wankomycyną. Po uzyskaniu informacji z
laboratorium mikrobiologicznego, że szczep jest wrażliwy na cefalosporyny III generacji można odstawić wankomycynę. Natomiast w przypadku oporności na antybiotyki betalaktamowe kontynuuje się leczenie wankomycyną najlepiej w skojarzeniu z rifampicyną (pod warunkiem wrażliwości szczepu). Opisano także w takiej sytuacji klinicznej skuteczność wysokich dawek cefalosporyn III generacji skojarzonych z wankomycyną.
Ostatnie informacje uzyskane z doświadczeń na zwierzętach laboratoryjnych, o możliwości pojawienia się szczepów pneumokoków o zmniejszonej wrażliwości na wankomycynę stanowią ogromne niebezpieczeństwo dla przyszłości skutecznej terapii zakażeń wywoływanych przez te drobnoustroje (22).
Enterococcus spp.
W ostatniej dekadzie zanotowano gwałtowny wzrost zakażeń enterokokowych. Wynika to z jednej strony z rosnącej populacji chorych z wysokim ryzykiem zakażenia, z drugiej, pojawieniem się i szerzeniem oporności na glikopeptydy. Częstość zakażeń o etiologii enterokokowej, także o charakterze epidemicznym, spowodowała, że znalazły się one w grupie czterech najczęściej występujących czynników zakażeń szpitalnych i uznane za wiodące patogeny końca XX wieku (20). Enterococcus spp. są drobnoustrojami charakteryzującymi się naturalną opornością na wiele dostępnych antybiotyków, wśród których są cefalosporyny, linkosamidy, kotrimoksazol i aminoglikozydy (niski stopień oporności). Obok naturalnych mechanizmów enterokoki nabyły szereg genów warunkujących oporność na penicyliny tetracykliny, chloramfenikol, erytromycynę, fluorochinolony, wysokie stężenia aminoglikozydów i glikopeptydy (20).
Pojawienie się enterokoków opornych na glikopeptydy związane jest z nadużywaniem wankomycyny i teikoplaniny w medycynie ludzkiej, a także stosowanie awoparcyny – glikopeptydu o budowie podobnej do wankomycyny, jako dodatku do pasz (15, 20). Nabycie oporności na wankomycynę stanowi bardzo poważny problem, gdyż szczepy VRE (ang. vancomycin resistant enterococci) są zazwyczaj oporne na wszystkie dostępne w leczeniu tych zakażeń antybiotyki (16).
Oporność Enterococcus spp. na wankomycynę kodowana jest przez różne geny. Dotychczas opisano pięć fenotypów oporności na glikopeptydy: VanA, VanB, VanC, VanD i VanE, z których każdy związany jest z obecnością w genomie bakteryjnym skomplikowanego zespołu genów kodujących białka enzymatyczne syntezy prekursorów peptydoglikanu i wpływających na ich ekspresję genów regulatorowych (4). Najlepiej poznane są trzy pierwsze. VanA najczęściej obserwowany u gatunku Enterococcus faecium, ale także sporadycznie u Enterococcus faecalis, charakteryzuje się wysokim poziomem oporności na wankomycynę i teikoplaninę. Fenotyp VanB – oznacza zazwyczaj wrażliwość na teikoplaninę i zróżnicowaną oporność na wankomycynę. Enterococcus gallinarum i Enterococcus casseliflavus charakteryzują się niską opornością na wankomycynę i wrażliwością na teikoplaninę (fenotyp VanC). Fenotyp VanD charakterystyczny dla Enterococcus faecium odpowiada za średni poziom oporności na wankomycynę i teikoplaninę. W 1998 roku wyizolowano szczep Enterococcus faecium fenotyp VanE o średnim poziomie oporności na wankomycynę.
W związku z pojawieniem się w Polsce szczepów E. faecium o wysokiej oporności na wankomycynę i teikoplaninę oraz posiadania przez nie skutecznego mechanizmu przekazywania materiału na drodze koniugacji takim rodzajom jak np. gronkowce sytuacja może stać się bardzo niebezpieczna (19).
W ostatnich latach wzrosła znacznie liczba szczepów Enterococcus spp. opornych na antybiotyki aminoglikozydowe. Jest ona najczęściej związana z wytwarzaniem enzymów modyfikujących aminoglikozydy, warunkowanych przez geny znajdujące się na plazmidach koniugacyjnych i transpozonach, przenoszonych wśród izolatów szpitalnych. Dotychczas wyróżniono trzy fenotypy oporności na aminoglikozydy. Pierwszy charakteryzuje się opornością na gentamycynę i wszystkie antybiotyki aminoglikozydowe z wyjątkiem streptomycyny. Drugi dotyczy amikacyny, a trzeci tylko streptomycyny. Wysoka oporność enterokoków na antybiotyki aminoglikozydowe wyklucza stosowanie tej grupy leków w terapii skojarzonej z penicylinami, ureidopenicylinami i glikopeptydami (20).
Perspektywy terapii zakażeń wywołanych przez wielooporne szczepy ziarenkowców Gram-dodatnich
Poniżej przedstawiono dane na temat nowych leków, z których tylko niektóre są już zarejestrowane, inne znajdują się w ostatniej fazie rejestracji (oksazolidinony, streptograminy).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Aarestrup F.M.: Association between decreased susceptibility to a new antibiotics for treatment of human diseases, everninomicin (SCH 27899), and resistance to an antibiotic used for growth promotion in animals, avilamycin. Microb. Drug Resist., 1999, 4:137-141. 2. Aeschlimann J.R. et al.: Treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium with RP 59500 (quinupristin-dalfopristin) administered by intermittent or continuous infusion, alone or in combination with doxycyline, in an in vitro pharmacodynamic infection model with simulated endocardial vegetation. Antimicrob. Agents Chemother.,1998, 42:2710-2717. 3. Alovero F. et al.: Mode of action of sulfanilyl fluoroquinolones. Antimicrob. Agents Chemother., 1998, 42:1495-1498. 4. Arthur M., Courvalin P.: Genetics and mechanisms of glycopeptide resistance in enterococci. Antimicrob. Agents Chemother., 1993, 37:1563-1571. 5. Barry A.L. et al.: Antipneumococcal activities of ketolide (HMR 3647), a streptogramin (qiunupristin-dafopristin), a macrolide (erythromycin), and lincosamide (clindamycin). Antimicrob. Agents Chemother., 1998, 42:945-956. 6. Batch A.L. et al.: Comparison of inhibitory and bacterial activities and postantibiotic effects of LY333328 and ampicyllin used singly and in combination against vancomycin-resistant Enterococcus faecium. Antimicrob. Agents Chemother., 1998, 42:2564-2568. 7. Bonnefoy A. et al.: Ketolides lack inducibility properties of MLSB resistance phenotype. J. Antimicrob. Chemother., 1997, 40:85-90. 8. Bricner S.J. et al.: Synthesis and antibacterial activity of U-100592 and U-100766, two oxazolidine antibacterial agents for the potential treatment of multidrug-resistant Gram-positive bacterial infections. J. Med. Chemother., 1996, 39:673-679. 9. Cormican M.G., Jones R.N. et al.: Emerging resistance to antimicrobial agents in Gram-positive bacteria. Enterococci, staphylococci and nonpneumococcal streptococci., 1996, 51 Suppl. 1:6-12. 10. Couto I. et al.: Ubiquitous presence of mecA homologue in natural isolates of Staphylococcus sciuri. Microb. Drug Resist., 1996, 2:377-391. 11. Dever L.L., Torigian C.V., Barbour A.G. 1999. In vitro activities of the everninomicin SCH 27899 and other newer antimicrobial agents against Borrelia burgdorferi. Antimicrob. Agents Chemother. 43: 1773-1775. 12. Douglas C.J. et al.: In vitro evaluation of a novel ketolide antimicrobial agent, RU-64004. Antimicrob. Agents Chemother., 1997, 41:454-459. 13. Ednie L.M. et al.: Comparative antianaerobic activities of the ketolides HMR 3647 (RU 66647) and HMR 3004 (RU 64004). Antimicrob. Agents Chemother., 1997, 41:2019-2022. 14. Goldstein F.W. et al.: Percentages and disribution of teicoplanin – and vancomycin-resistant strains among coagulase-negative staphylococi. Antimicrob. Agents Chemother., 1990, 34:899-900. 15. Hryniewicz W.: „Antybiotykooporność”. Medycyna po Dyplomie., 1998, 7:29-38. 16. Hryniewicz W.: Współczesna antybiotykoterapia: spojrzenie mikrobiologa. Mikrobiologia Medycyna., 1998, 2:23-30. 17. Hryniewicz W. i wsp.: Rekomendacje ´99. Etiologia, rozpoznawanie i leczenie zakażeń układu moczowego. Warszawa 1999 (w druku). 18. Hryniewicz W. i wsp.: Rekomendacje ´97. Etiologia, rozpoznawanie i leczenie zakażeń układu oddechowego. Warszawa, 1997. 19. Hryniewicz W. et al.: First raport of vancomycin – resistant Enterococcus faecium isolated in Poland. Clin. Microb. Inf., 1999, 5:503-505. 20. Kawalec M., Hryniewicz W.: Oporność enterokoków na aminiglikozydy i glikopeptydy – podstawy biologiczne i znaczenie kliniczne. Nowa Klinika, 1999, 6:520-524. 21. Leclerq R. et al.: Plasmid-mediated resistance to vancomycin and teicoplanin resistance in Enterococcus faecium. N. Engl. J. Med., 1988, 319:157-161. 22. Novak R. et al.: Emergance of vancomycin tolerance in Streptococcus pneumoniae. Nature, 1999, 399:590-593. 23. Piper K.E. et al.: In vitro activity of linezolid with or without aminoglycosides against vancomycin-resistant enterococci., 1999, 9th ECMID, Berlin. 24. Pollack M.P.: Staphylococcus aureus, MRSA, community acquired-USA. MMWR 20.08.1999. 25. Rosato A. et al.: A new ketolide, HMR 3004, active against streptococci inducible resistant to erythromycin., 1998, 42:1392-1396. 26. Su-Nam K. et al.: High Indcidence of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in South Korea. Microb. Drug Resist., 1996, 2:401-406. 27. Swaney S.M. et al.: The oxazolinone linezolid inhibits initiation of protein synthesis in bacteria. Antimicrob. Agents Chemother., 1998, 42:3251-3255. 28. Tenover F.C. et al.: Characterization of staphylococci with reduced susceptibilities to vancomycin and other glycopeptides. J. Clin. Microbiol., 1998, 36:1020-1027. 29. Trzciński K. i wsp.: Wrażliwość na chemioterapeutyki szczepów bakteryjnych izolowanych z typowych zakażeń dolnych dróg oddechowych w Polsce w 1996 roku – Projekt Alexander. Medical Science Monitor, 1997, 3:2-11. 30. Varon E. et al.: ParC and GyrA may be interchangeable initial targets of some fluoroquinolones in Streptococcus pneumoniae., 1999, 43:302-306.
