Bogusław Maciejewski
Postępy radioterapii 2001 – perspektywy i pułapki
Progress in radiotherapy 2001 – perspectives and traps
z Zakładu Radioterapii Centrum Onkologii-Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Bogusław Maciejewski
Streszczenie
The paper presents progress in radiotherapy for cancer and perspectives for the next century. Technological developments are discussed in relation to new techniques of irradiation, the improvement of treatment precision and dose dosimetry. Contribution of experimental and clinical radiobiology is considered as the main basis for unconventional dose fractionation schedules. Better knowledge of radiobiological mechanisms, mainly tumor repopulation reflecting the importance of time factor has led to the concept of tactics of combined treatment instead of individually applied therapeutic modalities. Continued dialog between science and practice allows for recognizing traps and for improving quality and efficacy of radiation therapy. Molecular biology and higher precision in dose delivery give interesting perspectives for radiotherapy as a part of combined treatment modalities for cancer.
Niełatwy jest wybór spośród inicjatyw i badań naukowych, tych które w minionym wieku zadecydowały o postępie w radioterapii nowotworów i na progu nowego tysiąclecia wytyczają nowe perspektywy, ale również i pułapki. Jack Fowler, jeden z czołowych autorytetów w dziedzinie radiobiologii doświadczalnej i klinicznej, porównał mechanizmy tego postępu do gry w zamkniętym kręgu (la ronde), w którym fascynujące partnerstwo nauki z medycyną niezmiennie od lat prowadzi do znaczących odkryć, ale również i rozczarowań (5). Te ostatnie powodują powrót do punktu wyjścia, zaniechanie niektórych kierunków badań, aby po latach wznowić je, dysponując szerszą wiedzą o mechanizmach i efektach klinicznych odpowiedzi guza nowotworowego i zdrowych tkanek na napromienianie. W ostatnich 20 latach dokonał się ogromny przełom technologiczny, w zakresie fizyki promieniowania oraz kontroli jakości radioterapii oraz w dziedzinie radiobiologii doświadczalnej i klinicznej. Z pozoru inicjatywy i działania podejmowane na każdym z tych trzech kierunków były niezależne, jednak w rzeczywistości postęp w tej ostatniej był motorem dla dwóch pozostałych. Etapy postępu w radioterapii przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Schemat etapów postępu w radioterapii.
| Lata | Ł 1950 | | 1950-1970 | | 1970-1990 | | 1990 |
| Technologia: | aparat ortowoltowy | ? | Bomba kobaltowa | ? | Przyspieszacz liniowy | ? | Linia terapeutyczna |
Fizyka
Jednostki: | 1 Roentgen | ? | 1 Rad | ? | 1 Gray | ? | 1 Blue? |
| Dawki: | dawka przeciwnowotworowa (stała wartość) | ? | TCD (dyktowane przez szansę wyleczenia) | ? | NTCD (dyktowane przez szansę wyleczenia i kinetykę wzrostu guza) |
| Radiobiologia: | krzywe przeżycia komórkowego | zmienna promieniowrażliwość | kinetyka wzrostu guza | genetyczne mierniki biologii nowotworu |
| Sposoby frakcjonowania: | konwencjonalny 5 x w tyg. | przyspieszony i/lub hiperfrakcjonowany 5 x w tyg. | indywidualnie modulowana intensywność dawki 5-7 x w tyg. |
| Pionierzy postępu: | Peterson | Fletcher, Breur | Fowler |
Postęp technologiczny
Okres, w którym posługiwano się wyłącznie ortowoltowymi aparatami rentgenowskimi wydaje się bardzo odległy. Przypada on na lata, w których dominowała koncepcja („Patersonowska szkoła”) stałej dawki przeciwnowotworowej (cancerocidal dose). Próby zwiększenia intensywności dawki promieniowania najczęściej były okupione znacznym wzrostem odsetka poważnych powikłań. Radiobiologia dopiero zaczynała rozpoznawać różnice w mechanizmach odpowiedzi nowotworu i zdrowych tkanek na promieniowanie. Osiągnięcia tego okresu stworzyły jednak solidne podstawy praktyczne dla tele- i brachyterapii i niektóre z nich nadal są wykorzystywane przez radioterapeutów.
W latach 50. i 60. doszło do rozkwitu badań radiobiologicznych, a wynikające z nich informacje natychmiast znajdowały wykorzystanie w praktyce. Prawdziwego przełomu dokonał Gilbert Fletcher, proponując podstawy radiobiologiczne dla radioterapii. Wykładnią stało się założenie, że prawdopodobieństwo miejscowego wyjałowienia nowotworu jest wykładniczo zależne od odsetka przeżywających komórek nowotworowych, który z kolei ściśle zależy od wartości dawki promieniowania i sposobu jej frakcjonowania. Tak powstała definicja „dawki leczącej” (ang. tumour cure dose – TCD). Zwrócono równocześnie uwagę na potrzebę wykorzystania promieniowania o szerokim zakresie energii, w tym również promieniowania cząsteczkowego. Odpowiedzią było szybkie zastępowanie aparatów ortowoltowych bombami kobaltowymi a następnie przyspieszaczami liniowymi. Lata 70. i 80. zaowocowały próbą wykorzystania w terapii wiązek promieniowania protonowego, pi-mezonów, cząstek ciężkich. Pomimo niektórych zalet, jedynie promieniowanie elektronowe jest obecnie szeroko stosowane. O braku popularności pozostałych metod zadecydowały nie tylko wyjątkowo wysokie koszty urządzeń i pomieszczeń, ale również późniejszy ogromny postęp w kształtowaniu wiązki promieniowania fotonowego. Nadal jednak radioterapia była postrzegana jako samodzielna metoda leczenia radykalnego, pomimo, że stosowano ją również jako leczenie przed- i pooperacyjne. Dużym osiągnięciem było wprowadzenie elektywnej radioterapii mikroprzerzutów w klinicznie niepowiększonych węzłach chłonnych w regionie głowy i szyi, pozwalającej zmniejszyć średnie ryzyko wystąpienia przerzutów z 15% do 1,5% (14).
Dalszy postęp technologiczny w ostatnich 15-20 latach toczył się pod dyktando wymogów coraz bardziej precyzyjnej radioterapii i wiedzy radiobiologicznej. Poznanie istotnych różnic we wrażliwości guza nowotworowego i zdrowych tkanek związanych z poszczególnymi fizycznymi parametrami napromieniania (dawka frakcyjna, przedziały czasu pomiędzy frakcjami, liczba dziennych frakcji, całkowity czas leczenia) doprowadziło do sytuacji, w której uznano, że generowanie wysokoenergetycznej wiązki promieniowania przez przyspieszacze liniowe nie wystarcza. Na ogół jest to bowiem geometrycznie stacjonarna kombinacja kilku wiązek, która w nieznacznym tylko stopniu pozwala poprawić stosunek dawki pochłoniętej w guzie nowotworowym (możliwie najwyższej) i w tkankach zdrowych (możliwie najniższej). W odpowiedzi rozwija się technologia kolimatorów wielolistkowych, wizualizacji wiązki promieniowania (ang. beam-eye-view) i obrazu napromieniania (ang. portal imaging). Okazało się, że uzyskanie zmiennej mocy dawki promieniowania jest większą i powszechniejszą potrzebą niż poszukiwanie i jednostkowe wdrażanie aparatury generującej promieniowanie cząstkowe. Udoskonalone zostały systemy dwu- i trójwymiarowego planowania leczenia, symulacji planów leczenia, dozymetrii promieniowania. Kolejnym etapem było wdrożenie rygorystycznych procedur kontroli jakości radioterapii. Konieczny stał się szybki przepływ informacji obrazowej i parametrycznej oraz system, który zarządzałby takim przepływem danych. W krótkim czasie linia terapeutyczna, spinająca te elementy w jeden spójny zamknięty obieg danych, wyborów i decyzji, połączona z elementami brachyterapii stała się symbolem nowoczesnej radioterapii.
Może wydawać się, że postęp technologiczny osiągnął swój szczyt, ale XXI wiek już teraz stwarza nowe zadania. Modelowanie wiązki promieniowania ze zróżnicowaną mocą dawki w obrębie nowotworu i zdrowych tkanek jest jednym z podstawowych warunków zwiększenia skuteczności radioterapii przy równoczesnej konieczności obniżenia ryzyka powikłań i zapewnienia wysokiej jakości życia wyleczonych chorych.
Jednak ten obraz imponującego postępu technologicznego kryje w sobie nieraz groźne pułapki. Najważniejszą z nich jest instrumentalne podejście do tych wyrafinowanych urządzeń i programów, z nieuzasadnioną wiarą, że dzięki dużej precyzji mogą one zastąpić doświadczenie i wiedzę lekarza. Tymczasem urządzenia te mają jedynie ułatwiać jego pracę, a nie ją zastępować. Drugą, nie mniej ważną pułapką jest fakt, że nawet najbardziej precyzyjny fizyczny rozkład dawek promieniowania uzyskany w wyniku planowania leczenia bardzo rzadko pokrywa się z rozkładem dawek biologicznych (tzw. double-trouble). Zlekceważenie tego faktu może prowadzić do bardzo poważnych konsekwencji, pod postacią ciężkich powikłań w wyniku podania zbyt wysokiej dawki na tkanki zdrowe i/lub niewyleczenia w wyniku podania zbyt niskiej dawki w obszarze nowotworu.
Postęp w radiobiologii klinicznej
Szybki rozwój badań radiobiologicznych w drugiej połowie lat 50. zwrócił uwagę na możliwość modyfikacji hipoksji oraz zwiększenia promieniowrażliwości guza nowotworowego. Wyniki tych badań zostały entuzjastycznie przyjęte przez klinicystów, czego dowodem było szereg kontrolowanych badań klinicznych z użyciem nadciśnienia tlenowego lub chemicznych radiouczulaczy. W ciągu 10 lat badaniami objęto ponad 10000 pacjentów, ale uzyskany zysk terapeutyczny okazał się niezauważalny klinicznie (ryzyko względne >= 0,95) i ten kierunek zarzucono na długie lata. Niepowodzeniem zakończyły się również badania nad wykorzystaniem hipertermii i niektórych cytostatyków jako radiosynchronizatorów. W ostatnich latach widoczny jest wprawdzie powrót do tego kierunku, ale wyniki ostatnio zakończonego badania ARCON, w którym wykorzystano zmodyfikowany efekt zwiększenia ciśnienia tlenu i udziału czynnika radiouczulającego, dalekie są od oczekiwań. Obecnie duże nadzieje wiąże się z paklitakselem jako czynnikiem uczulającym w wyniku indukcji apoptozy i/lub blokowania proliferacji komórek nowotworowych.
Pomimo że wykorzystanie informacji wynikających z badań radiobiologicznych często kończyło się rozczarowaniem, zainicjowany pod koniec lat 50. dialog pomiędzy radioterapią i radiobiologią trwa nieprzerwanie i wiedza o biologii nowotworów jest coraz większa. Klaas Breur był pionierem integracji nauki z praktyką i inicjatorem badań nad kinetyką wzrostu nowotworów. Jako jeden z pierwszych wskazał on, że kliniczny wzrost guza nowotworowego niekoniecznie musi być odzwierciedleniem procesów, które toczą się w jego wnętrzu. Z kolei Jack Fowler, uznawany za ojca radiobiologicznych podstaw frakcjonowania, wskazał na różnice w odpowiedzi guza i tkanek zdrowych powstające przy stosowaniu różnych wartości dawki frakcyjnej (5). Trzeba było kolejnych 10 lat aby okazało się, że z klinicznego punktu widzenia początkowy odcinek krzywej przeżycia komórkowego i jego nachylenie w stosunku do osi dawki promieniowania mają większe znaczenie, niż zstępujący odcinek prostolinijny, przez długie lata wykorzystywany dla interpretacji takich krzywych dla potrzeb klinicznych. Model liniowo-kwadratowy stał się uznanym narzędziem dla oznaczania dawek biologicznych. Stąd był już tylko krok do dwóch najistotniejszych informacji radiobiologicznych, które zadecydowały o szybkim postępie w radioterapii, w ostatnich latach:
1. Wartość dawki frakcyjnej (dx) i częstość jej powtarzania decyduje o różnicy w odpowiedzi guza nowotworowego i zdrowych tkanek na promieniowanie. Tkanki późno reagujące są znacznie bardziej wrażliwe nawet na niewielkie zmiany dx niż tkanki wcześnie reagujące i większość guzów nowotworowych. Zmniejszenie dx i jej powtarzanie częściej niż raz dziennie odpowiada za efekt ochronny w późno reagujących tkankach zdrowych, zwiększa ich tolerancję i obniża ryzyko późnych powikłań. Dla większości guzów nowotworowych (głównie raków) i tkanek reagujących wczesnym odczynem popromiennym taka zmiana nie odgrywa większej roli. Ponadto więcej niż jedna dawka frakcyjna dziennie może w sposób istotny zwiększyć efekt redystrybucji komórek nowotworowych tak, aby w większym odsetku wkraczały one w promieniowrażliwe fazy cyklu komórkowego. Te obserwacje stały się podstawą dla wprowadzenia hiperfrakcjonowanej radioterapii (ang. hyperfractionation – HF), której autorami byli Rodney Withers i Lester Peters (15, 18).
2. Kinetyka proliferacji w guzie nowotworowym w trakcie radioterapii nie jest taka sama jak w guzie nieleczonym. Eliminacja kolejnych frakcji komórek nowotworowych powoduje, że te z nich, które przeżyły i zachowały zdolność do rozplemu (komórki klonogenne) repopulują w tempie przyspieszonym. W udokumentowaniu tego procesu znaczny wkład miała polska grupa badawcza (10, 11). Z badań tych wynikało, że wydłużenie całkowitego czasu leczenia promieniami (ang. overall treatment time – OTT) jest związane z przyspieszoną repopulacją, która niweczy efekt znaczącej części podanej dawki promieniowania i w ten sposób obniża jej skuteczność. Aby zwiększyć skuteczność leczenia należy dążyć do skrócenia OTT. Ten wniosek stał się podstawą dla wprowadzenia przyspieszonej radioterapii (ang. accelerated radiotherapy – AF). Szybko jednak okazało się, że wyłączne skrócenie RT prowadzi do poważnych uszkodzeń popromiennych. W efekcie szereg hybrydowych schematów HF-AF, w których modyfikowano wszystkie fizyczne parametry napromieniania (15).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Ang K.K. et al.: Concomitant boost radiotherapy schedules in the treatment of carcinoma of the oropharynx and nasopharynx. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990, 19:1339. 2. Byhardt R.W. et al.: Local control of squamous carcinoma of oral cavity and oropharynx with 3 vs. 5 treatment fractions per week. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1974, 2:415. 3. Cummings B.J.: Benefit of accelerated hyperfractionation for head and neck cancer. Acta Oncol. 1999, 38:131. 4. Dische S. et al.: A randomized multicentre trial of CHART versus conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiother. Oncol. 1997, 44:123. 5. Fowler J.: La Ronde – radiation sciences and medical radiology. Radiother. Oncol. 1983, 1:22. 6. Horiot J.C. et al.: Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma. Final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group in radiotherapy. Radiother. Oncol. 1992, 25:231. 7. Horiot J.C. et al.: Status of the experience of the EORTC Cooperative Group of Radiotherapy with hyperfractionated and accelerated radiotherapy regimes. Semin. Radiat. Oncol. 1992, 2:34. 8. Jassem J. et al.: Combined chemotherapy and radiotherapy [W:] Oxford textbook of oncology. Peckham M. et al. (red.) Oxford University Press, Oxford, 1995, 811. 9. Kaanders J.H.A.M. et al.: Altered fractionation: limited by mucosal reactions. Radiother. Oncol. 1998, 50:247. 10. Maciejewski B. et al.: The influence of numbers of fractions and of overall time for local control and late complications in squamous cell carcinoma of the larynx. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1983, 9:321. 11. Maciejewski B. et al.: Dose fractionation and regeneration in radiotherapy for cancer of the oral cavity and oropharynx. Tumour dose-response and repopulation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989, 16:831. 12. Overgaard J. et al.: Comparison of conventional and split-course radiotherapy as primary treatment in carcinoma of the laryn. Acta Oncol. 1988, 27:147. 13. Overgaard J. et al.: Importance of overall treatment time for the outcome of radiotherapy in head and neck carcinoma. Experience from the Danish Head and Neck Cancer Study. Progress in Radio-Oncology VI. Ed. H.D. Kogelnik and E. Sedlmayer, Moundozzi Ed. 1998, 743. 14. Peters L.J. et al.: Evaluation of the dose for postoperative radiation therapy of head and neck cancer: first report of a prospective randomized trial. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993, 26:3. 15. Peters L.J. et al.: The role of altered fractionation in head and neck cancers. Semin Radiat. Oncol. 1992, 1:180. 16. Składowski K. et al.: Randomized clinical trial on 7-day-contimous accelerated irradiation (CAIR) of head and neck cancer – report on 3-year tumour control and normal tissue toxicity. Radiother. Oncol. 2000, 55:101. 17. Suwiński R. et al.: The effect of heterogeneity in tumour cell kinetics on radiation dose-response. An exploratory investigation of a plateau effect. Radiother. Oncol. 1999, 50:57. 18. Withers H.R. et al.: The hazard of accelerated tumour clonogen repopulation during radiotherapy. Acta Oncol. 1988, 27:131.
